ნეიროენდოკრინული სიმსივნის სიმპტომები, სტადიები და მკურნალობა
ამ სტატიაში
რა არის ნეიროენდოკრინული სიმსივნე?
ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები (NET) არის კიბოს იშვიათი ჯგუფი, რომელიც წარმოიშობა მთელ ორგანიზმში არსებული ნეიროენდოკრინული უჯრედებისგან — უჯრედებისგან, რომლებიც აერთიანებს როგორც ნერვული, ისე ჰორმონების წარმომქმნელი (ენდოკრინული) უჯრედების თვისებებს. ბოლო ოცი წლის განმავლობაში მათი სიხშირე მნიშვნელოვნად გაიზარდა. ყველაზე ხშირად ისინი ვითარდება კუჭ-ნაწლავის სისტემაში, პანკრეასსა და ფილტვებში. ეს სიმსივნეები ერთი დაავადება კი არა, დაავადებების ჰეტეროგენული ოჯახია: მათი მიმდინარეობა ნელიდან უკიდურესად აგრესიულამდე მერყეობს, ხოლო სტადირება და მკურნალობა წარმოშობის ორგანოს მიხედვით განსხვავდება. ბოლო ათი წლის განმავლობაში სწრაფი განვითარება მოხდა დიაგნოსტიკაში (Ga-68 DOTATATE PET/BT, სისხლის ახალი ტესტები, როგორიცაა NETest), სტადირებასა და განსაკუთრებით მკურნალობაში (პეპტიდური რეცეპტორების რადიონუკლიდური თერაპია, ახალი მიზნობრივი პრეპარატები) — ამის ყველაზე თვალსაჩინო მაგალითია FDA-ს მიერ 2025 და 2026 წლებში ერთმანეთის მიყოლებით გაცემული ახალი დამტკიცებები. ეს გზამკვლევი სრულყოფილად განიხილავს მთელ პროცესს, ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების განმარტებიდან მკურნალობის თანამედროვე ვარიანტებამდე.
ეს გზამკვლევი ფოკუსირებულია გასტროენტეროპანკრეასულ (GEP, ანუ კუჭ-ნაწლავისა და პანკრეასის წარმოშობის) და ფილტვის (ბრონქოპულმონურ) ნეიროენდოკრინულ სიმსივნეებზე — ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების დიდი უმრავლესობა ამ ჯგუფს მიეკუთვნება. მერკელის უჯრედული კარცინომა (კანის იშვიათი კიბო, რომელიც დაკავშირებულია მერკელის უჯრედების პოლიომავირუსთან და UV დაზიანებასთან და სრულიად განსხვავებული ბიოლოგია და მკურნალობა აქვს — განსაკუთრებით ისეთი იმუნოთერაპიები, როგორიცაა აველუმაბი/პემბროლიზუმაბი) და ფარისებრი ჯირკვლის მედულარული კიბო (ცალკე დაავადება, რომელიც წარმოიშობა კალციტონინის გამომყოფი C უჯრედებისგან და საკუთარი სტადირებისა და მკურნალობის ჩარჩო აქვს) ტექნიკურად ასევე ნეიროენდოკრინული წარმოშობის სიმსივნეებია, თუმცა მათი ბიოლოგია და მკურნალობა ძირეულად განსხვავდება ამ გზამკვლევში განხილული GEP/ფილტვის NET-ებისგან. ამიტომ ისინი აქ დეტალურად არ განიხილება; დაინტერესებული მკითხველებისთვის ქვემოთ ცალკე წყაროებია მოცემული.
ტერმინოლოგია: განსხვავება NET-ს, NEC-ს, კარცინოიდსა და კარცინოიდულ სინდრომს შორის
ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების სფეროში რამდენიმე ტერმინს ხშირად ერთმანეთში ურევენ; ამ გზამკვლევის დანარჩენი ნაწილის სწორად წასაკითხად ჯერ ეს განსხვავებები უნდა განვმარტოთ:
| ტერმინი | მნიშვნელობა |
|---|---|
| ნეიროენდოკრინული ნეოპლაზია (NEN) | ყველაზე ზოგადი საერთო ტერმინი, რომელიც ყველა ნეიროენდოკრინულ სიმსივნეს მოიცავს |
| ნეიროენდოკრინული სიმსივნე (NET) | კარგად დიფერენცირებული (well-differentiated) ნეიროენდოკრინული ნეოპლაზიები; შეიძლება იყოს ხარისხი 1-დან ხარისხი 3-მდე (იხ. ქვემოთ ხარისხის განსაზღვრის განყოფილება) |
| ნეიროენდოკრინული კარცინომა (NEC) | ცუდად დიფერენცირებული (poorly-differentiated) ნეიროენდოკრინული ნეოპლაზიები, რომლებიც ყოველთვის მაღალი ხარისხისაა და აგრესიულად მიმდინარეობს; მათ ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბოს მსგავსად მკურნალობენ |
| კარცინოიდი (სიმსივნე) | ისტორიული ტერმინი; ჩვეულებრივ გამოიყენება კუჭ-ნაწლავის სისტემის ან ფილტვის წარმოშობის, კარგად დიფერენცირებული NET-ებისთვის — დღეს უპირატესობა ენიჭება ტერმინს „NET“, თუმცა „კარცინოიდი“ კვლავ ფართოდ გამოიყენება |
| კარცინოიდული სინდრომი | სიმსივნის სახეობა კი არა, ზოგიერთი NET-ის (განსაკუთრებით შუა ნაწლავის წარმოშობისა და ღვიძლში მეტასტაზირებული სიმსივნეების) მიერ გამოყოფილი სეროტონინისა და სხვა ვაზოაქტიური ნივთიერებების შედეგად განვითარებული კლინიკური სიმპტომების ერთობლიობაა (წამოწითლება, დიარეა, ბრონქოსპაზმი, გულის სარქვლების დაავადება) — ქვემოთ ცალკე განყოფილებაში განიხილება |
| MiNEN | WHO-ს თანამედროვე ტერმინი შერეული სიმსივნეებისთვის, რომლებშიც როგორც ნეიროენდოკრინული, ისე არანეიროენდოკრინული (მაგალითად, ადენოკარცინომა) კომპონენტი, თითოეული, მასის სულ მცირე 30%-ს შეადგენს (ძველი სახელწოდება „MANEC“) |
ემბრიოლოგიური წარმოშობა: Foregut, Midgut, Hindgut კლასიფიკაცია
გასტროინტესტინური NET-ები ემბრიონული ნაწლავის იმ სეგმენტის მიხედვით, საიდანაც წარმოიშობა, სამ ჯგუფად იყოფა — ეს კლასიფიკაცია მხოლოდ აკადემიური დეტალი არ არის, რადგან თითოეული ჯგუფი განსხვავებულ ჰორმონებს გამოყოფს, სომატოსტატინის რეცეპტორების განსხვავებული სიმკვრივე აქვს და სხვადასხვა კლინიკურ სინდრომთან არის დაკავშირებული.
| ჯგუფი | ანატომიური უბნები | კლინიკური მახასიათებლები |
|---|---|---|
| Foregut (წინა ნაწლავი) | საყლაპავი, კუჭი, თორმეტგოჯა ნაწლავი, პანკრეასი (ფართო გაგებით ამ ჯგუფში ბრონქოპულმონური NET-ებიც შედის) | ცვალებადი/ატიპური ჰორმონული სეკრეცია (მაგალითად, გასტრინი); სეროტონინის დაბალი შემცველობა; უშუალოდ კლასიკური კარცინოიდული სინდრომის გამოწვევა იშვიათია |
| Midgut (შუა ნაწლავი) | მლივი ნაწლავი, თეძოს ნაწლავი, ბრმა ნაწლავი, აპენდიქსი, აღმავალი კოლონი | წარმოიშობა ენტეროქრომაფინული უჯრედებისგან, მთავარი გამოყოფილი პროდუქტია სეროტონინი — კარცინოიდულ სინდრომთან ყველაზე ძლიერი კავშირი ამ ჯგუფში გვხვდება; თითქმის უნივერსალური მაღალი SSTR2 (სომატოსტატინის რეცეპტორი) ექსპრესია |
| Hindgut (უკანა ნაწლავი) | კოლონის დისტალური ნაწილი, სწორი ნაწლავი | სეროტონინის სეკრეცია და კარცინოიდული სინდრომი იშვიათია; ჩვეულებრივ კლინიკურად ჩუმად მიმდინარეობს და შემთხვევით გამოვლინდება |
თუ შუა ნაწლავის წარმოშობის NET-ს ღვიძლში მეტასტაზები ჯერ არ გაუჩენია, სიმსივნის მიერ გამოყოფილი სეროტონინი პორტალური სისხლის მიმოქცევით ღვიძლში აღწევს, სადაც დიდწილად იშლება და სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში მოხვედრამდე უვნებელდება. ამიტომ კარცინოიდული სინდრომის გამოსავლენად გამოყოფილმა ნივთიერებებმა უნდა გვერდი აუაროს ღვიძლის ამ „პირველი გავლის“ გამწმენდ ეფექტს და უშუალოდ სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში მოხვდეს — პრაქტიკაში ეს თითქმის ყოველთვის ღვიძლში მეტასტაზების არსებობას მოითხოვს (სიმპტომური შემთხვევების 90%-ზე მეტში ღვიძლის მეტასტაზები გამოვლინდება).
რამდენად ხშირად გვხვდება? (თანამედროვე სტატისტიკა)
SEER-ის მონაცემთა ბაზაზე დაფუძნებული თანამედროვე კვლევის თანახმად (Yu Q და სხვ., „Dethroning of Neuroendocrine Tumor as an Orphan Disease,“ Cancers, გამოქვეყნდა 2025 წლის 15 ოქტომბერს, DOI: 10.3390/cancers17203323; n=231.659 პაციენტი, 2000-2021 წლების მონაცემები), აშშ-ში NET-ის სიხშირე 2000 წელს 100.000 ადამიანზე 4,6 იყო, ხოლო 2021 წელს 100.000 ადამიანზე 8,2-მდე გაიზარდა (საშუალო წლიური ზრდა +2,90/100.000; p<0,05) — ავტორთა სიტყვებით, „აშშ-ში დაავადების სიხშირისა და გავრცელების თანამედროვე ტენდენციების მიხედვით NET-ები იშვიათ/ორფანულ დაავადებად ვეღარ ჩაითვლება.“ 2021 წლის მონაცემებით, პრევალენტობამ აშშ-ის მოსახლეობის 0,064%-ს მიაღწია. ხუთწლიანი საერთო გადარჩენა სტადიის მიხედვით: ლოკალიზებული 82,3%, რეგიონული 66,9%, შორეული მეტასტაზები 26,1%; ხარისხის მიხედვით: G1 80,0%, G2 66,5%, G3-G4 16,6%; პირველადი ლოკალიზაციის მიხედვით: აპენდიქსი 75,9%, წვრილი ნაწლავი 74,4%, კოლორექტალური 72,1%, ფილტვი 49,1%, ღვიძლი 28,2%.
ყურადღება: რადგან GLOBOCAN კიბოს კლასიფიცირებს ორგანოს და არა ჰისტოლოგიის მიხედვით (კუჭი, პანკრეასი, ფილტვი და სხვ.), ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების სიხშირის ცალკე, ერთიანი გლობალური მაჩვენებელი არ არსებობს — NET-ის შემთხვევები შესაბამისი ორგანოების სტატისტიკაში ჩართული სახით აღირიცხება. ანალოგიურად, თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს კიბოს ეროვნული სტატისტიკა ნეიროენდოკრინულ სიმსივნეებს ცალკე ჰისტოლოგიურ კატეგორიად არ აღრიცხავს; ამ კვლევის ფარგლებში თურქეთისთვის სპეციფიკური სანდო NET-ის ინციდენტობის/პრევალენტობის მაჩვენებელი ვერ მოიძებნა. ამიტომ ამ გზამკვლევში წარმოდგენილია მხოლოდ აშშ/SEER-ზე დაფუძნებული მონაცემები და თურქეთისთვის სპეციფიკური რიცხვები არ იქმნება — ეს გაცილებით უფრო სწორი მიდგომაა, ვიდრე მცდარი/გამოგონილი სტატისტიკის წარმოდგენა.
SEER-ის კიდევ ერთი ანალიზის თანახმად, რომელსაც ისტორიულად ხშირად ციტირებენ (Dasari A და სხვ., JAMA Oncology, ონლაინ გამოქვეყნდა 2017 წლის 27 აპრილს, DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589), 1973-2012 წლებში ასაკის მიხედვით სტანდარტიზებული ინციდენტობა 100.000 ადამიანზე 1,09-დან 6,98-მდე გაიზარდა (დაახლოებით 6,4-ჯერ); ამ ზრდის დიდი ნაწილი ვიზუალიზაციისა და ენდოსკოპიის გამოყენების ზრდით განპირობებული ადრეული/შემთხვევითი დიაგნოზების მატებას უკავშირდება. იმავე კვლევაში შორეული მეტასტაზური დაავადების დროს საერთო მედიანური გადარჩენა პირველადი ლოკალიზაციის მიხედვით მკვეთრად განსხვავდებოდა: წვრილი ნაწლავის წარმოშობის NET-ებში ის 5,83 წელი იყო, ხოლო ფილტვის წარმოშობის NET-ებში მხოლოდ 6 თვე, კოლონის წარმოშობის შემთხვევაში კი 4 თვე — ეს სხვაობა აჩვენებს, რამდენად განსხვავებულად შეიძლება მიმდინარეობდეს „NET“-ის სახელით გაერთიანებული დაავადებები.
მემკვიდრეობითი სინდრომები და რისკფაქტორები
NET-ების დიდი უმრავლესობა სპორადულად (არამემკვიდრეობითად) ვითარდება; თუმცა პაციენტების მცირე ნაწილში არსებული მემკვიდრეობითი სინდრომი სიმსივნის განვითარების რისკს მნიშვნელოვნად ზრდის. ასეთი პაციენტების გამოვლენას კრიტიკული მნიშვნელობა აქვს როგორც პაციენტის, ისე მისი ოჯახის მეთვალყურეობის/სკრინინგის გეგმისთვის.
| სინდრომი | გენი | ასოცირებული NET-ები | რისკი/პენეტრანტობა |
|---|---|---|---|
| MEN1 (მრავლობითი ენდოკრინული ნეოპლაზია, ტიპი 1) | MEN1 (მენინი) | პანკრეასის/თორმეტგოჯა ნაწლავის NET (უმეტესად გასტრინომა და არაფუნქციური სიმსივნეები), პარათირეოიდული, ჰიპოფიზის ადენომა | დუოდენოპანკრეასული NET-ის რისკი სიცოცხლის განმავლობაში >80%; ჰიპერპარათირეოზი >95%; ჰიპოფიზის ადენომა 49-58% |
| MEN2A/2B | RET (პროტოონკოგენი) | ფარისებრი ჯირკვლის მედულარული კიბო, ფეოქრომოციტომა | ფარისებრი ჯირკვლის მედულარული კიბოს რისკი ~100% (ამიტომ MEN2-ის დიაგნოზის მქონე ბავშვებში განიხილება ადრეული პროფილაქტიკური თირეოიდექტომია); ფეოქრომოციტომის რისკი 50%-მდე |
| ფონ ჰიპელ-ლინდაუს (VHL) დაავადება | VHL | პანკრეასის NET, ფეოქრომოციტომა/პარაგანგლიომა, აგრეთვე თირკმლის უჯრედული კიბო და ცენტრალური ნერვული სისტემის ჰემანგიობლასტომა | პანკრეასის NET 5-17%; საერთო პენეტრანტობა 65 წლის ასაკამდე თითქმის სრულია |
| ნეიროფიბრომატოზი, ტიპი 1 (NF1) | NF1 | თორმეტგოჯა ნაწლავის/პერიამპულური სომატოსტატინომა, GI NET, ფეოქრომოციტომა | სომატოსტატინომა შედარებით იშვიათია, თუმცა NF1-ის მქონე პაციენტებში სპორადულ შემთხვევებთან შედარებით მნიშვნელოვნად მომატებულია; NF1-თან დაკავშირებულ თორმეტგოჯა ნაწლავის სომატოსტატინომებს სპორადულებთან შედარებით მეტასტაზირების ნაკლები მიდრეკილება აქვთ |
| ტუბეროზული სკლეროზის კომპლექსი | TSC1/TSC2 | პანკრეასის არაფუნქციური NET | მიუხედავად იმისა, რომ ზოგად პოპულაციასთან შედარებით მნიშვნელოვნად მომატებულია, აბსოლუტური რისკი დაბალია (~0,65%); ჩვეულებრივ მეთვალყურეობის MRG-ზე შემთხვევით გამოვლინდება |
ბოლო წლებში VHL-ის დაავადებასთან დაკავშირებული სიმსივნეების მკურნალობაში მნიშვნელოვანი განვითარება მოხდა: HIF-2α-ის ინჰიბიტორი ბელზუტიფანი (Welireg) FDA-მ 2021 წლის 13 აგვისტოს დაამტკიცა VHL-თან დაკავშირებული თირკმლის უჯრედული კიბოს, პანკრეასის NET-ისა და ცენტრალური ნერვული სისტემის ჰემანგიობლასტომისთვის; 2025 წლის 14 მაისს კი, VHL-ისგან დამოუკიდებლად, ასევე დამტკიცდა ადგილობრივად გავრცელებული/მეტასტაზური ფეოქრომოციტომის ან პარაგანგლიომის სამკურნალოდ და ამ სიმსივნეთა ჯგუფში პირველი დამტკიცებული პერორალური მკურნალობა გახდა (LITESPARK-015 კვლევა, ORR 26%, პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა 20,4 თვე). ეს საკითხი დეტალურად არის განხილული ჩვენს საიტზე გამოქვეყნებულ სტატიებში — ფეოქრომოციტომის/პარაგანგლიომის მკურნალობა და ბელზუტიფანის დამტკიცება — სადაც მას დაწვრილებით ვეხებით.
სიმპტომები: ფუნქციური და არაფუნქციური NET-ები
NET-ების სიმპტომები შეიძლება ორი განსხვავებული მექანიზმით იყოს გამოწვეული: მასის ეფექტი (სიმსივნის ზომით/ლოკალიზაციით განპირობებული, მაგალითად, ნაწლავის გაუვალობა, ტკივილი, სიყვითლე) და ჰორმონების ჭარბი სეკრეცია (სპეციფიკურია სიმსივნის მიერ გამომუშავებული ჰორმონისთვის და „ფუნქციურ“ NET-ებში გვხვდება). NET-ების უმეტესობა სინამდვილეში არაფუნქციურია — ანუ გამოხატულ ჰორმონულ სინდრომს არ იწვევს და ჩვეულებრივ მხოლოდ მასის ეფექტით ან ვიზუალიზაციისას შემთხვევით გამოვლინდება; ეს კი ხშირად დიაგნოზის დაგვიანებას განაპირობებს.
| სინდრომი | გამოყოფილი ჰორმონი | ტიპური სიმპტომები |
|---|---|---|
| ინსულინომა | ინსულინი | უზმოზე ჰიპოგლიკემია: ოფლიანობა, გულის ფრიალი, დაბნეულობა, გონების დაკარგვა (უიპლის ტრიადა: ჰიპოგლიკემიის სიმპტომი + დაბალი გლუკოზა + გაუმჯობესება გლუკოზის მიღებისას) |
| გასტრინომა (ზოლინგერ-ელისონის სინდრომი) | გასტრინი | განმეორებადი/მკურნალობისადმი რეზისტენტული პეპტიკური წყლულები, მძიმე რეფლუქსი, ქრონიკული დიარეა |
| გლუკაგონომა | გლუკაგონი | ნეკროლიზური მიგრირებადი ერითემა (დამახასიათებელი გამონაყარი კანზე), ჰიპერგლიკემია, წონის კლება, ვენური თრომბოზისადმი მიდრეკილება |
| VIPომა (ვერნერ-მორისონის სინდრომი) | ვაზოაქტიური ინტესტინური პეპტიდი (VIP) | მძიმე წყლიანი დიარეა, ჰიპოკალიემია, აქლორჰიდრია („WDHA სინდრომი“) |
| სომატოსტატინომა | სომატოსტატინი | დიაბეტი, ნაღვლის ბუშტის კენჭები, სტეატორეა (ცხიმიანი განავალი) — ჩვეულებრივ გვიან გამოვლინდება, ხშირად დაკავშირებულია NF1-თან (თორმეტგოჯა ნაწლავის ფორმის დროს) |
| კარცინოიდული სინდრომი | სეროტონინი და სხვა ვაზოაქტიური ნივთიერებები | უეცარი წამოწითლება (flushing), წყლიანი დიარეა, ბრონქოსპაზმი, გულის კარცინოიდული დაავადება — ქვემოთ დეტალურად განიხილება |
- მუცლის ტკივილი, შებერილობა ან ნაწლავის მოქმედების ცვლილება
- წონის აუხსნელი კლება
- ნაწლავის გაუვალობის სიმპტომები (შორს წასულ სტადიაში, მასის ეფექტით)
- ღვიძლის მეტასტაზებით გამოწვეული მარჯვენა ზედა კვადრანტის ტკივილი ან სიყვითლე
- ხველა, განმეორებადი პნევმონია (ფილტვის NET-ებში, სასუნთქი გზების დახშობით გამოწვეული)
- ვიზუალიზაციისას შემთხვევით გამოვლენილი ღვიძლის ან პანკრეასის მასა (არაფუნქციური NET-ების დროს მიმართვის ყველაზე ხშირი ფორმა)
კარცინოიდული სინდრომი
კარცინოიდული სინდრომი არის სიმპტომების ერთობლიობა, რომელიც ძირითადად გვხვდება ღვიძლის მეტასტაზების მქონე, შუა ნაწლავის წარმოშობის NET-ებში და ვითარდება სეროტონინისა და სხვა ვაზოაქტიური ნივთიერებების სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში მოხვედრით. ის NET-ის დიაგნოზის მქონე პაციენტების მხოლოდ ნაწილში გვხვდება (უმეტესად შუა ნაწლავის NET-ებში, ღვიძლის მეტასტაზებით).
- სახის/კისრის უეცარი წამოწითლება, ალების შეგრძნებით (flushing) — ყველაზე დამახასიათებელი სიმპტომი
- წყლიანი, ხშირი დიარეა
- მუცლის სპაზმები
- ბრონქოსპაზმი/ხიხინი სუნთქვისას
- გულის კარცინოიდული დაავადება (გულის მარჯვენა ნაწილის სარქვლების ფიბროზი — განსაკუთრებით სამკარიანი და ფილტვის სარქვლების)
ანესთეზიის ინდუქციამ, სიმსივნეზე მანიპულაციამ (ოპერაციის ან ბიოფსიის დროს) ან ზოგიერთმა პრეპარატმა კარცინოიდული სინდრომის მქონე პაციენტებში შეიძლება ჰორმონების უეცარი და ძლიერი გამოყოფა („კარცინოიდული კრიზი“) გამოიწვიოს, რაც მძიმე ჰიპოტენზიას, არითმიას ან ბრონქოსპაზმს განაპირობებს. ამიტომ ცნობილი ან სავარაუდო კარცინოიდული სინდრომის მქონე პაციენტებში ქირურგიულ/ინტერვენციულ პროცედურებამდე ოქტრეოტიდის პროფილაქტიკური გამოყენება სტანდარტული პრევენციული ღონისძიებაა.
როგორ ისმება დიაგნოზი?
ბიოქიმიური ტესტები და ბიომარკერები
| ტესტი | გამოყენების სფერო | შეზღუდვები |
|---|---|---|
| ქრომოგრანინი A (CgA) | NET-ის ყველაზე ხშირად გამოყენებული ზოგადი ბიომარკერი; დაკავშირებულია სიმსივნურ დატვირთვასთან | ცრუ დადებითი შედეგების სიხშირე მნიშვნელოვანია — ერთ კვლევაში მომატებული CgA-ს მქონე პაციენტების 23%-ში შედეგი ცრუ დადებითი აღმოჩნდა (Butler OL და სხვ., Frontiers in Endocrinology, 2020); პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორების (PPI) გამოყენებამ, თირკმლის/ღვიძლის უკმარისობამ, ქრონიკულმა ატროფიულმა გასტრიტმა და ნაწლავის ანთებითმა დაავადებამ შეიძლება ცრუ მატება გამოიწვიოს |
| 24-საათიანი შარდის 5-HIAA | განსაკუთრებით შუა ნაწლავის/კარცინოიდული სინდრომის მქონე NET-ებში; მგრძნობელობა 73%, სპეციფიკურობა 100% (შუა ნაწლავის კარცინოიდისთვის) | წინა და უკანა ნაწლავის NET-ებში სეროტონინის სეკრეცია იშვიათია, ამიტომ ამ ჯგუფში სარგებელი შეზღუდულია; ტესტამდე 48 საათის განმავლობაში უნდა მოვერიდოთ სეროტონინის მაღალი შემცველობის საკვებს (ბანანი, ანანასი, პომიდორი, ნიგოზი); აცეტამინოფენმა და რისპერიდონმა შეიძლება დონე ხელოვნურად შეამციროს |
| NETest (მრავალგენიანი ექსპრესიის ტესტი) | ახალი თაობის ბიომარკერი, რომელიც სისხლში განისაზღვრება და 51 გენის ტრანსკრიპტების პროფილს ეფუძნება; ENETS-ის ერთ-ერთ წამყვან ცენტრში ჩატარებულ შედარებაში (Malczewska A და სხვ., Endocrine Connections, 2021) მგრძნობელობა 99%, სპეციფიკურობა კი 65% აღმოჩნდა — იმავე კოჰორტაში CgA-ს მგრძნობელობა მხოლოდ 18-32% იყო | ამჟამად ძირითადად ENETS-ის წამყვან ცენტრებში გამოიყენება და NCCN/ENETS-ის თანამედროვე გაიდლაინებში სავალდებულო ტესტად ჯერ არ არის შეტანილი; თურქეთში მისი რუტინული კლინიკური გამოყენება შეზღუდულია |
ვიზუალიზაცია: Ga-68 DOTATATE PET/BT
სომატოსტატინის რეცეპტორის (SSTR) მქონე NET-ის უჯრედების გამოსახვისთვის შემუშავებული Ga-68 DOTATATE PET/BT დღეს NET-ის ვიზუალიზაციის ოქროს სტანდარტია. პროსპექტული შედარების თანახმად (Sadowski SM და სხვ., Journal of Clinical Oncology, 2016), პაციენტზე გათვლილი გამოვლენის მაჩვენებელი Ga-68 DOTATATE PET/BT-სთვის 95,1% იყო, ჩვეულებრივი BT/MRG-სთვის 45,3%, ხოლო ძველი თაობის İn-111-პენტეტრეოტიდის სცინტიგრაფიისთვის მხოლოდ 30,9% (p<0,001). ეს უპირატესობა Ga-68 DOTATATE PET/BT-ს შეუცვლელს ხდის როგორც დიაგნოსტიკა/სტადირებისთვის, ისე პეპტიდური რეცეპტორების რადიონუკლიდური თერაპიისთვის (PRRT) შესაბამისობის განსაზღვრისთვის.
დაბალი ხარისხის (G1/G2), კარგად დიფერენცირებულ NET-ებში სომატოსტატინის რეცეპტორის ექსპრესია მაღალია, ამიტომ ისინი საუკეთესოდ Ga-68 DOTATATE PET-ით გამოისახება. დედიფერენცირებულმა/მაღალი ხარისხის სიმსივნეებმა კი შეიძლება სომატოსტატინის რეცეპტორი დაკარგოს და სანაცვლოდ გლუკოზის გაძლიერებული მეტაბოლიზმის გამო FDG-PET-ზე უფრო გამოხატული დაგროვება აჩვენოს. ამიტომ განსაკუთრებით შერეული/აგრესიული მიმდინარეობის ან მკურნალობაზე გაურკვეველი პასუხის მქონე NET-ებში დაავადების მთელი ჰეტეროგენულობის შესაფასებლად ორივე ვიზუალიზაციის მეთოდი შეიძლება ერთად გამოიყენონ.
საბოლოო დიაგნოზი ვიზუალიზაციით ან ბიოქიმიური ტესტებით კი არა, საეჭვო ქსოვილიდან აღებული ბიოფსიით ისმება; პათოლოგიური გამოკვლევისას განისაზღვრება როგორც ჰისტოლოგიური ტიპი, ისე ქვემოთ აღწერილი ხარისხი (Ki-67/მიტოზების რაოდენობა).
ჰისტოლოგიური კლასიფიკაცია და ხარისხის განსაზღვრა (WHO)
ჯანმრთელობის მსოფლიო ორგანიზაციის (WHO) საჭმლის მომნელებელი სისტემის სიმსივნეების 2019 წლის კლასიფიკაციის (5. გამოცემა) და მისი ყველა ორგანოთა სისტემაზე გამავრცელებელი 2022 წლის განახლების თანახმად (Rindi G და სხვ., Endocrine Pathology, 2022, DOI: 10.1007/s12022-022-09708-2), გასტროენტეროპანკრეასული ნეიროენდოკრინული ნეოპლაზიები კლასიფიცირდება მორფოლოგიის (დიფერენცირების ხარისხი) და პროლიფერაციის სიჩქარის (Ki-67 ინდექსი/მიტოზების რაოდენობა) ერთობლივი შეფასებით:
| კატეგორია | დიფერენცირება | Ki-67 ინდექსი | მიტოზების რაოდენობა |
|---|---|---|---|
| NET G1 | კარგად დიფერენცირებული | <%3 | <2/2 mm² |
| NET G2 | კარგად დიფერენცირებული | %3-20 | 2-20/2 mm² |
| NET G3 | კარგად დიფერენცირებული | >%20 | >20/2 mm² |
| NEC (ნეიროენდოკრინული კარცინომა) | ცუდად დიფერენცირებული | >20% (უმეტესად >70%) | >20/2 mm² |
რადგან Ki-67 ინდექსი ორივე ჯგუფში შეიძლება 20%-ზე მაღალი იყოს, ამ ორ დაავადებას ხშირად ერთმანეთში ურევენ — თუმცა მათ შორის განმასხვავებელია მორფოლოგია და არა ხარისხი: თუ სიმსივნური უჯრედები კარგად დიფერენცირებულად გამოიყურება (ჯირკვლის მსგავსი, ორგანოიდული სტრუქტურის შენარჩუნებით), Ki-67-ის სიდიდის მიუხედავად, სიმსივნე კლასიფიცირდება როგორც NET G3 და სომატოსტატინის ანალოგებზე/მიზნობრივ თერაპიებზე შეიძლება შედარებით კარგად უპასუხოს; თუ უჯრედები ცუდად დიფერენცირებულად გამოიყურება (წვრილუჯრედოვანი ან მსხვილუჯრედოვანი კარცინომის მორფოლოგიით), სიმსივნე კლასიფიცირდება როგორც NEC და ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბოს მსგავსად, პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიით მკურნალობენ. ამ განსხვავების სწორად დადგენას პათოლოგიურ დასკვნაში დიდი მნიშვნელობა აქვს, რადგან ის მკურნალობის არჩევანს უშუალოდ ცვლის.
შერეულ სიმსივნეებს, რომლებსაც ადრე „MANEC“ (შერეული ადენონეიროენდოკრინული კარცინომა) ეწოდებოდა, WHO-ს 2019 წლის კლასიფიკაციით ეწოდა MiNEN (შერეული ნეიროენდოკრინული-არანეიროენდოკრინული ნეოპლაზია). ამ ცვლილების მიზეზი ძველი ტერმინის შეცდომაში შემყვანი ხასიათი იყო: არანეიროენდოკრინული კომპონენტი ყოველთვის ადენოკარცინომა არ არის (შეიძლება ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომაც იყოს) და ორივე კომპონენტი ყოველთვის ავთვისებიანი (კარცინომა) არ უნდა იყოს. დიაგნოზისთვის თითოეული კომპონენტი მასის სულ მცირე 30%-ს უნდა შეადგენდეს (La Rosa S და სხვ., Endocrine Pathology, 2016).
სტადირება: ორგანოს მიხედვით განსხვავებული TNM სისტემები
კიბოს სახეობათა უმეტესობისგან განსხვავებით, ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები წარმოშობის ორგანოს მიხედვით განსხვავებული T/N/M კრიტერიუმებით სტადირდება — პანკრეასის NET-ს, წვრილი ნაწლავის NET-ს, კუჭის NET-სა და ფილტვის კარცინოიდს თითოეულს საკუთარი სტადირების ცხრილი აქვს. მოქმედი სისტემაა AJCC-ის 8. გამოცემა (2017), ხოლო 2024 წელს გამოქვეყნებულმა „9. ვერსიის“ განახლებამ (Chauhan A და სხვ., CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2024, DOI: 10.3322/caac.21840) T/N/M კატეგორიები არ შეცვალა და ამის ნაცვლად განიხილა მოლეკულური პროგნოზული ფაქტორები, როგორიცაა ALT (ტელომერების სიგრძის ალტერნატიული გახანგრძლივება) და ATRX/DAXX გენების დაკარგვა — ამიტომ ქვემოთ მოცემული ცხრილები კვლავ აქტუალურია.
პანკრეასის NET-ის (pNET) სტადირება
AJCC-ის 7. გამოცემაში პანკრეასის NET-ები ეგზოკრინული პანკრეასის ადენოკარცინომის იმავე სისტემით სტადირდებოდა (რომელიც დიდ სისხლძარღვებში ინვაზიას ეფუძნება), თუმცა დადგინდა, რომ ეს მიდგომა NET-ის ბიოლოგიას არ ასახავდა. AJCC-ის 8. გამოცემაში იგი შესაბამისობაში მოვიდა ევროპის ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების საზოგადოების (ENETS) სიმსივნის ზომაზე დაფუძნებულ სისტემასთან.
| კატეგორია | განმარტება |
|---|---|
| T1 | შემოიფარგლება პანკრეასით, <2 cm |
| T2 | შემოიფარგლება პანკრეასით, 2-4 cm |
| T3 | შემოიფარგლება პანკრეასით, >4 cm, ან შეიჭრება თორმეტგოჯა ნაწლავში/ნაღვლის სადინარში |
| T4 | შეიჭრება მეზობელ ორგანოებში (კუჭი, ელენთა, კოლონი, თირკმელზედა ჯირკვალი) ან დიდი სისხლძარღვის კედელში (ცელიაკური ღერო ან ზედა მეზენტერიული არტერია) |
| N0 / N1 | რეგიონული ლიმფური კვანძების ჩართულობა არ არის / არის |
| N2 (ახალია 8. გამოცემაში) | ≥4 რეგიონული ლიმფური კვანძის ჩართულობა |
| M0 / M1 | შორეული მეტასტაზები არ არის / არის |
წვრილი ნაწლავის (Midgut) NET-ის სტადირება
| კატეგორია | განმარტება |
|---|---|
| T1 | შეიჭრება საკუთარ ფირფიტაში/ლორწქვეშა შრეში, ≤1 cm |
| T2 | შეიჭრება საკუთარ კუნთოვან შრეში, ან >1 cm |
| T3 | საკუთარი კუნთოვანი შრის გავლით სუბსეროზულ ქსოვილში ვრცელდება, სეროზაში არ გადადის |
| T4 | შეიჭრება ვისცერულ პერიტონეუმში (სეროზა) ან სხვა ორგანოებში/მეზობელ სტრუქტურებში |
| N0 | რეგიონული კვანძების ჩართულობა არ არის |
| N1 | რეგიონული მეტასტაზები <12 კვანძში |
| N2 | დიდი მეზენტერიული მასები (>2 cm) ან ფართო კვანძოვანი ჩართულობა (≥12 კვანძი) |
| M1a/b/c | მხოლოდ ღვიძლი / მხოლოდ ღვიძლის გარეთ / ორივე |
კუჭის NET: ტიპი I/II/III კლასიფიკაცია
კუჭის NET-ების (კუჭის კარცინოიდების) მიმდინარეობა წარმოქმნის მექანიზმის მიხედვით მნიშვნელოვნად განსხვავდება, ამიტომ ჯერ ტიპი I/II/III-ის მიხედვით კლასიფიცირდება, შემდეგ კი სტანდარტული TNM-ით სტადირდება:
| მახასიათებელი | ტიპი I | ტიპი II | ტიპი III |
|---|---|---|---|
| ასოცირებული მდგომარეობა | ქრონიკული ატროფიული გასტრიტი (აუტოიმუნური) → აქლორჰიდრია/ჰიპერგასტრინემია | ზოლინგერ-ელისონის სინდრომი + MEN1 (გასტრინომით გამოწვეული) | სპორადული, გასტრინისგან დამოუკიდებელი |
| სიხშირე | %70-80 | %5-6 | %15-25 |
| ზომა/რაოდენობა | მრავალი, მცირე (<1 cm) | მსგავსი, კუჭის ნაოჭები გასქელებულია | ერთეული, დიდი (>2 cm), ხშირად დაწყლულებული, მაღალი Ki-67 |
| ავთვისებიანობის პოტენციალი | დაბალი — მეტასტაზები <5% | ცვალებადი — მეტასტაზები 10-30% | მაღალი — 5-წლიანი გადარჩენა მხოლოდ 30-50% |
ფილტვის (ბრონქოპულმონური) კარცინოიდი: ტიპური და ატიპური
ფილტვის კარცინოიდები სხვა NET-ებში გამოყენებული G1/G2/G3 ხარისხის სისტემით კი არა, მათთვის სპეციფიკური ჰისტოლოგიური განსხვავებით კლასიფიცირდება და სტადირდება AJCC-ის 8. გამოცემის ფილტვის კიბოს (KHDAK) სტანდარტული TNM სისტემით — NET-ისთვის სპეციფიკური ცალკე სტადირების სისტემა არ არსებობს:
| ტიპი | ჰისტოლოგიური კრიტერიუმი | 5-წლიანი გადარჩენა |
|---|---|---|
| ტიპური კარცინოიდი | <2 მიტოზი/2 mm², ნეკროზი არ არის | ~%94 |
| ატიპური კარცინოიდი | 2-10 მიტოზი/2 mm² და/ან ნეკროზის არსებობა | ~%67 |
ფილტვის კარცინოიდებში Ki-67 ინდექსის როლი ტიპური/ატიპური ფორმის ერთმანეთისგან გარჩევაში სადავოა და ამ მიზნით რუტინულად რეკომენდებული არ არის.
მკურნალობის მიდგომა: ზოგადი მიმოხილვა
NET-ის მკურნალობა ერთი სტანდარტული ალგორითმის ნაცვლად ეფუძნება ინდივიდუალურ გეგმას, რომელშიც ქვემოთ მოცემული ხუთი ფაქტორი ერთობლივად ფასდება:
- სიმსივნის წარმოშობის ორგანო (პანკრეასი, წვრილი ნაწლავი, კუჭი, ფილტვი და სხვ.)
- დიფერენცირების ხარისხი (G1/G2/G3 ან NEC)
- სტადია და სიმსივნური დატვირთვა (ლოკალიზებულია/რეზექტაბელურია თუ მეტასტაზურია)
- ფუნქციურია თუ არა (არის თუ არა ჰორმონული სინდრომი)
- პაციენტის ზოგადი მდგომარეობა და თანმხლები დაავადებები
ამიტომ NET-ის მქონე პაციენტების მკურნალობა უნდა დაიგეგმოს მრავალი სპეციალისტის — მედიკამენტური ონკოლოგის, ბირთვული მედიცინის სპეციალისტის, ენდოკრინოლოგის, გასტროენტეროლოგის, ქირურგისა და რადიოლოგის — ერთობლივი მუშაობით, მულტიდისციპლინური კონსილიუმის ფარგლებში.
ქირურგია და ადგილობრივი/რეგიონული მკურნალობა
ადრეული სტადიისა და შერჩეულ მეტასტაზურ პაციენტებში ქირურგია კვლავ ყველაზე საბოლოო მკურნალობის ვარიანტია:
- ენდოსკოპიური რეზექცია: კუჭ-ნაწლავის შიდა ზედაპირის მცირე სიმსივნეებისთვის, ენდოსკოპით კუჭში/თორმეტგოჯა ნაწლავში შეღწევით ტარდება
- ადგილობრივი ამოკვეთა/რეზექცია: სიმსივნისა და მის გარშემო ორგანოს ქსოვილის ამოღება (საჭიროების შემთხვევაში რეგიონულ ლიმფურ კვანძებთან ერთად)
- ღვიძლის მეტასტაზექტომია: შეიძლება ჩატარდეს შერჩეულ პაციენტებში ღვიძლის მეტასტაზების შეზღუდული რაოდენობით
- ღვიძლის არტერიის ემბოლიზაცია/ქემოემბოლიზაცია: ღვიძლში გავრცელებულ, ქირურგიულად ამოსაკვეთად შეუსაბამო სიმსივნეებში სიმსივნისკენ სისხლის ნაკადის შერჩევითი შეწყვეტა ღვიძლის ორმაგი სისხლმომარაგების თავისებურების გამოყენებით (პორტალური ვენა + ღვიძლის არტერია)
- რადიოსიხშირული აბლაცია (RFA): მინიმალურად ინვაზიური მეთოდი, რომელიც ღვიძლის მცირე მეტასტაზების სითბოთი გასანადგურებლად გამოიყენება
- ღვიძლის გადანერგვა: იშვიათად განიხილება ახალგაზრდა პაციენტებში, რომლებსაც ფართოდ გავრცელებული, ღვიძლის დომინანტური დაავადება აქვთ და ძალიან მკაცრ შერჩევის კრიტერიუმებს აკმაყოფილებენ
სომატოსტატინის ანალოგები (SSA)
სომატოსტატინის ანალოგები — ოქტრეოტიდი LAR (Sandostatin LAR) და ლანრეოტიდი (Somatuline Autogel/Depot) — სომატოსტატინის რეცეპტორ-დადებით, კარგად დიფერენცირებულ NET-ებში პირველი ხაზის სისტემურ მკურნალობად გამოიყენება როგორც ჰორმონული სიმპტომების გასაკონტროლებლად, ისე სიმსივნის ზრდის შესანელებლად.
პლაცებოკონტროლირებულ ფაზა 3 კვლევაში (Rinke A და სხვ., Journal of Clinical Oncology, 2009), მეტასტაზური შუა ნაწლავის NET-ის დროს ოქტრეოტიდი LAR-ით სიმსივნის პროგრესიამდე მედიანური დრო 14,3 თვე იყო, პლაცებოს ჯგუფში კი 6 თვე (HR 0,34 — რისკის დაახლოებით 66%-ით შემცირება); არაფუნქციური სიმსივნეების ქვეჯგუფში HR 0,25, ფუნქციური სიმსივნეების ქვეჯგუფში კი HR 0,23 იყო.
Caplin ME-ისა და სხვების კვლევის თანახმად (New England Journal of Medicine, გამოქვეყნდა 2014 წლის 17 ივლისს), ლანრეოტიდის ჯგუფში პროგრესირების გარეშე მედიანური გადარჩენა მიღწეული არ იყო, პლაცებოს ჯგუფში კი 18 თვე აღმოჩნდა (HR 0,47 — რისკის დაახლოებით 53%-ით შემცირება). ამ კვლევამ განაპირობა ლანრეოტიდის FDA-ს მიერ დამტკიცება არა მხოლოდ სიმპტომების კონტროლისთვის, არამედ უშუალოდ პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ჩვენებით (2014 წლის 16 დეკემბერი).
FDA-ს მიერ დამტკიცებული მიმდინარე დოზირება: ოქტრეოტიდი LAR ყოველ 4 კვირაში 20-30 mg IM ინექციის სახით (დოზა კლინიკური პასუხის მიხედვით ტიტრირდება); ლანრეოტიდი 120 mg ყოველ 4 კვირაში ღრმა კანქვეშა ინექციის სახით გამოიყენება.
პეპტიდური რეცეპტორების რადიონუკლიდური თერაპია (PRRT)
PRRT არის „თერანოსტიკური“ (რომელიც ერთდროულად შეიძლება გამოიყენებოდეს როგორც ვიზუალიზაციისთვის, ისე მკურნალობისთვის) მკურნალობის მიდგომა: სომატოსტატინის რეცეპტორთან დამაკავშირებელ გადამტან მოლეკულას (DOTATATE) ემატება რადიოაქტიური იზოტოპი (ლუტეციუმი-177), რაც სიმსივნურ უჯრედებს მიზნობრივად შიგნიდან ასხივებს.
NETTER-1 კვლევის თანახმად (Strosberg J და სხვ., New England Journal of Medicine, გამოქვეყნდა 2017 წლის 12 იანვარს), სომატოსტატინის რეცეპტორ-დადებით, შორს წასულ შუა ნაწლავის NET-ებში Lu-177-DOTATATE-მა პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მხრივ რისკის დაახლოებით 79%-ით შემცირება უზრუნველყო (HR 0,21; 20-თვიანი PFS მაჩვენებელი 65,2%, 10,8%-თან შედარებით). ამ შედეგების საფუძველზე Lu-177-DOTATATE (Lutathera) 2018 წლის 26 იანვარს გახდა პირველი რადიოაქტიური პრეპარატი, რომელიც FDA-მ GEP-NET-ებისთვის დაამტკიცა; მიმდინარე ინსტრუქცია, წინასწარი მკურნალობის ხაზის მოთხოვნის გარეშე, მოიცავს სომატოსტატინის რეცეპტორ-დადებითი GEP-NET-ის მქონე ყველა ზრდასრულსა და (2024 წლის 23 აპრილიდან) 12 წლის და უფროსი ასაკის პედიატრიულ პაციენტს.
NETTER-2 კვლევამ (Strosberg J და სხვ., Lancet, 2024) შეისწავლა Lu-177-DOTATATE-ის გამოყენება უფრო მაღალი ხარისხის (G2/G3) GEP-NET-ებში, როგორც პირველი ხაზის მკურნალობა და პროგრესირების გარეშე მედიანური გადარჩენა 22,8 თვე აღმოჩნდა, 8,5 თვესთან შედარებით (HR 0,276; p<0,0001). თუმცა ამ კვლევის ჩატარების თარიღისთვის (2026 წლის აგვისტო) ამ კვლევას აშშ-ში FDA-ს ახალი დამტკიცება ან ინსტრუქციის ცვლილება არ მოჰყოლია — მწარმოებელმა კომპანიამ განაცხადა, რომ ცალკე განაცხადს არ წარადგენდა, რადგან არსებული 2018 წლის დამტკიცება წინასწარ მკურნალობას ისედაც არ მოითხოვდა და, შესაბამისად, პირველი ხაზის გამოყენებას უკვე მოიცავდა. ევროპაში კი პირველი ხაზისთვის ინსტრუქციის გაფართოების განაცხადი, საერთო გადარჩენის სარგებლის ჯერ დაუდასტურებლობისა და ჰემატოლოგიური/თირკმლის ტოქსიკურობის შესახებ შეშფოთების გამო, EMA-ს უარყოფითი სიგნალის შემდეგ 2025 წლის 9 მაისს უკან გაიწვიეს. ამიტომ NETTER-2-ის მონაცემები კლინიკურ პრაქტიკაში დამხმარე/საგანმანათლებლო მტკიცებულებად გამოიყენება, თუმცა ოფიციალურ „პირველი ხაზის დამტკიცებად“ არ უნდა წარმოვადგინოთ.
ვერ მოიძებნა ჩანაწერი, რომელიც დაადასტურებდა, რომ ბრენდული Lutathera თურქეთში TİTCK-ის მიერ რეგისტრირებული/SGK-ის მიერ შეფუთული პრეპარატის სახით ანაზღაურდება. თუმცა თურქეთს რადიოფარმაცევტული პრეპარატების ძლიერი ადგილობრივი წარმოების ინფრასტრუქტურა აქვს (მათ შორის Eczacıbaşı-Monrol/Curium-ის მიერ წარმოებული Lu-177) და ცნობილია, რომ მრავალი ბირთვული მედიცინის ცენტრი ქვეყნის შიგნით წარმოებული Lu-177-ით საკუთარ დაწესებულებაში DOTATATE-ს მონიშნავს და PRRT-ს ატარებს. ამ პრაქტიკის ზუსტი სამართლებრივი/ანაზღაურების ჩარჩო (საავადმყოფოს აფთიაქში რადიოფარმაცევტული პრეპარატების მომზადების გამონაკლისია თუ ცალკე რეგულაცია, პაციენტისთვის რა ნაწილს ფარავს SGK) ამ კვლევის ფარგლებში მკაფიოდ ვერ დადასტურდა — ამიტომ ხარჯებისა და ანაზღაურების დეტალებისთვის რეკომენდებულია უშუალოდ იმ ბირთვული მედიცინის ცენტრთან დაკავშირება, რომელიც პროცედურას ჩაატარებს.
mTOR ინჰიბიტორი, თიროზინკინაზის ინჰიბიტორები და სხვა მიზნობრივი თერაპიები
RADIANT-3 კვლევაში (Yao JC და სხვ., NEJM, 2011) პანკრეასის NET-ის დროს პროგრესირების გარეშე მედიანური გადარჩენა 11,0 თვე იყო, 4,6 თვესთან შედარებით (რისკის დაახლოებით 65%-ით შემცირება), ხოლო ევეროლიმუსმა 2011 წლის 5 მაისს FDA-ს დამტკიცება მიიღო პანკრეასის NET-ისთვის. RADIANT-4 კვლევაში (არაფუნქციური GI/ფილტვის NET) მედიანური PFS 11,0 თვე იყო, 3,9 თვესთან შედარებით (HR 0,48), ხოლო ეს ჩვენება 2016 წლის 26 თებერვალს დამტკიცდა. (კარცინოიდული სინდრომის მქონე პაციენტებში ჩატარებულმა RADIANT-2 კვლევამ დამოუკიდებელ შეფასებაში სტატისტიკურ მნიშვნელოვნებას ვერ მიაღწია და ამ ჩვენებით დამტკიცება ვერ მიიღო.)
SUN 1111 ფაზა 3 კვლევაში (Raymond E და სხვ., NEJM, 2011) შორს წასული პანკრეასის NET-ის დროს მედიანური PFS 10,2 თვე იყო, 5,4 თვესთან შედარებით, ხოლო სუნიტინიბმა 2011 წლის 20 მაისს (ევეროლიმუსიდან მხოლოდ ორი კვირის შემდეგ) FDA-ს დამტკიცება მიიღო.
CABINET კვლევის საფუძველზე (Alliance A021602), კაბოზანტინიბმა 2025 წლის 26 მარტს FDA-ს დამტკიცება მიიღო წინასწარ ნამკურნალები, შორს წასული პანკრეასის NET-ისა და GI/ფილტვის წარმოშობის (არაპანკრეასული) NET-ებისთვის. პანკრეასის NET-ის ჯგუფში (n=99) მედიანური PFS 13,8 თვე იყო, 3,3 თვესთან შედარებით (HR 0,22; p<0,0001); არაპანკრეასული NET-ის ჯგუფში (n=199) მედიანური PFS 8,5 თვე იყო, 4,2 თვესთან შედარებით (HR 0,40; p<0,0001). ამ დამტკიცებით NET-ის მკურნალობის არსენალს უახლესი მიზნობრივი პრეპარატი შეემატა.
ეს კომბინაცია FDA-ს მიერ NET-ისთვის ცალკე კომბინაციად დამტკიცებული არ არის — ორივე პრეპარატი ცალ-ცალკე სხვა სახის კიბოებისთვის არის დამტკიცებული, ხოლო NET-ში მათი გამოყენება NCCN-ის გაიდლაინებში შეტანილი (კატეგორია 2A), რეტროსპექტულ და ფაზა 2 მონაცემებზე დაფუძნებული, მტკიცებულებითი/ჩვენების ფარგლებს გარეთ მიდგომაა. განსაკუთრებით ხშირად არჩევენ მაღალი ხარისხის (G2/G3) პანკრეასის NET-ებში.
სურუფატინიბი ჩინეთში (NMPA) არაპანკრეასული NET-ისთვის 2020 წლის 30 დეკემბერს, პანკრეასის NET-ისთვის კი 2021 წლის 18 ივნისს დამტკიცდა (სავაჭრო სახელწოდება Sulanda). აშშ-ში FDA-მ 2022 წლის 2 მაისს გამოცხადებული სრული პასუხის წერილით (Complete Response Letter) განაცხადი უარყო, უსაფრთხოების შესახებ შეშფოთების გამო კი არა, არამედ აშშ-ის პოპულაციის უკეთ წარმომდგენი მრავალრეგიონული კვლევის მოთხოვნით; 2026 წლის აგვისტოს მდგომარეობით ეს ვითარება უცვლელია და პრეპარატი თურქეთშიც რეგისტრირებული არ არის.
კარცინოიდული სინდრომის მკურნალობა
კარცინოიდული სინდრომის პირველი ხაზის მკურნალობა სომატოსტატინის ანალოგებია (ოქტრეოტიდი/ლანრეოტიდი). პაციენტებში, რომლებსაც ამ მკურნალობის მიუხედავად დიარეა უგრძელდებათ, დამატებითი მკურნალობის ვარიანტები გამოიყენება:
TELESTAR კვლევის საფუძველზე ტრიპტოფანის ჰიდროქსილაზის ინჰიბიტორმა ტელოტრისტატ ეთილმა 2017 წლის 28 თებერვალს FDA-ს დამტკიცება მიიღო — მისი ჩვენებაა კარცინოიდული სინდრომის დიარეისას, რომელიც სომატოსტატინის ანალოგებით საკმარისად არ კონტროლდება, SSA თერაპიასთან დამატებით გამოყენება (მონოთერაპიის ნაცვლად). ეს სიმსივნესთან მებრძოლი პრეპარატი კი არა, სიმპტომების მართვის საშუალებაა.
კარცინოიდული სინდრომის მქონე პაციენტებს ურჩევენ, მოერიდონ საკვებს, რომელმაც შეიძლება წამოწითლება/ქოშინი გამოიწვიოს, მაგალითად, ალკოჰოლს, მაგარ ყველს, ცხარე წიწაკას (კაპსაიცინი), აგრეთვე სტრესულ სიტუაციებს. ზოგიერთ პაციენტს, რომელსაც გულის კარცინოიდული დაავადება უვითარდება, შეიძლება გულის სარქვლის შეცვლა დასჭირდეს.
მაღალი ხარისხის ნეიროენდოკრინული კარცინომის (NEC) მკურნალობა
კარგად დიფერენცირებული NET-ებისგან განსხვავებით, ცუდად დიფერენცირებული ნეიროენდოკრინული კარცინომა (NEC) ფილტვის წვრილუჯრედოვანი კიბოს მსგავს ბიოლოგიურ აგრესიულობას ავლენს და ამის შესაბამისად მკურნალობენ:
ცისპლატინის (ან კარბოპლატინის) და ეტოპოზიდის კომბინაცია NEC-ში პირველი ხაზის სტანდარტულ მკურნალობად ითვლება; ისეთ კვლევებში, როგორიცაა TOPIC-NEC, ეტოპოზიდი-ცისპლატინი შეადარეს ირინოტეკანი-ცისპლატინს, თუმცა მკაფიო უპირატესობა ვერ აჩვენეს — ორივე რეჟიმი მოქმედ ვარიანტად დარჩა. ამ კვლევის ჩატარების თარიღისთვის (2026 წლის აგვისტო) NEC-ისთვის სპეციფიკურად დამტკიცებული იმუნოთერაპია არ არსებობს — ისეთი კომბინაციები, როგორიცაა ატეზოლიზუმაბი+პლატინა/ეტოპოზიდი, ექსტრაპულმონურ NEC-ში კვლევის ეტაპზეა; ხოლო სიმსივნისგან დამოუკიდებელ ბიომარკერებზე, მაგალითად, მაღალი MSI/მაღალი TMB-ზე დაფუძნებული იმუნოთერაპიის გამოყენება NEC-ისთვის სპეციფიკური კი არა, ზოგადი ონკოლოგიური მიდგომაა.
გვერდითი მოვლენები
- სომატოსტატინის ანალოგები: ინექციის ადგილის რეაქცია, ნაღვლის ბუშტის კენჭების რისკი, მსუბუქი ჰიპერგლიკემია/სტეატორეა (ცხიმის მალაბსორბცია)
- PRRT (Lu-177-DOTATATE): გულისრევა/ღებინება (ამინომჟავების ინფუზიით გამოწვეული), ძვლის ტვინის დროებითი დათრგუნვა, იშვიათად თირკმლის ტოქსიკურობა ან წლების შემდეგ მეორეული მიელოდისპლაზიური სინდრომის/ლეიკემიის რისკი
- ევეროლიმუსი: სტომატიტი (პირის ღრუს წყლულები), პნევმონიტი (ფილტვის ანთება), ჰიპერგლიკემია, ინფექციის რისკის ზრდა
- სუნიტინიბი/კაბოზანტინიბი: ჰიპერტენზია, ხელ-ფეხის სინდრომი, დაღლილობა, ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის დარღვევა
- ქიმიოთერაპია (CAPTEM, პლატინა-ეტოპოზიდი): ძვლის ტვინის დათრგუნვა, გულისრევა, სისუსტე, თმის ცვენა (რეჟიმის მიხედვით განსხვავდება)
გლობალური დამტკიცებებისა და მტკიცებულებების ისტორია
ქვემოთ მოცემულია ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების მკურნალობაში გარდამტეხი FDA-ს დამტკიცებებისა და მტკიცებულებების ქრონოლოგიური სია:
FDA-ს დამტკიცება RADIANT-3 კვლევის საფუძველზე; pNET-ში დაახლოებით 30 წლის შემდეგ დამტკიცებული პირველი ახალი მკურნალობა.
FDA-ს დამტკიცება SUN 1111 კვლევის საფუძველზე, ევეროლიმუსიდან მხოლოდ ორი კვირის შემდეგ.
CLARINET კვლევის საფუძველზე; პირველი შემთხვევა, როდესაც სომატოსტატინის ანალოგი დამტკიცდა არა მხოლოდ სიმპტომების კონტროლისთვის, არამედ უშუალოდ პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ჩვენებით.
RADIANT-4 კვლევის საფუძველზე ევეროლიმუსის ჩვენება არაპანკრეასულ NET-ებზე გაფართოვდა.
TELESTAR კვლევის საფუძველზე დამტკიცდა SSA-სადმი რეზისტენტული კარცინოიდული სინდრომის დიარეისთვის.
NETTER-1 კვლევის საფუძველზე; GEP-NET-ებისთვის დამტკიცებული პირველი პეპტიდური რეცეპტორების რადიონუკლიდური თერაპია (PRRT), ახალი ეპოქის დასაწყისი NET-ის მკურნალობაში.
პირველი HIF-2α ინჰიბიტორი; დამტკიცდა VHL-ის დაავადებასთან დაკავშირებული თირკმლის უჯრედული კიბოს, პანკრეასის NET-ისა და ცენტრალური ნერვული სისტემის ჰემანგიობლასტომისთვის.
დამტკიცება გაფართოვდა სომატოსტატინის რეცეპტორ-დადებითი GEP-NET-ის მქონე 12 წლისა და უფროსი ასაკის პედიატრიულ პაციენტებზე.
CABINET კვლევის საფუძველზე; წინასწარ ნამკურნალებ, შორს წასულ NET-ებში დამტკიცებული უახლესი მიზნობრივი პრეპარატი.
LITESPARK-015 კვლევის საფუძველზე; PPGL-ისთვის დამტკიცებული პირველი პერორალური მკურნალობა, რომელიც VHL-ისგან დამოუკიდებელი დაავადების მქონე პაციენტებშიც შეიძლება გამოიყენებოდეს.
მდგომარეობა თურქეთში: TİTCK-ის რეგისტრაცია და SGK-ის ანაზღაურება
ოქტრეოტიდი LAR (Sandostatin LAR) და ლანრეოტიდი (Somatuline Autogel) თურქეთში რეგისტრირებულია და SGK-ის მიერ ანაზღაურდება (SUT-ის მუხლი 4.2.14.C-ის ფარგლებში, მედიკამენტური ონკოლოგიის სპეციალისტის მიერ შედგენილი სამედიცინო კომისიის დასკვნის პირობით). ევეროლიმუსი (Afinitor) პანკრეასის NET-ის ჩვენებისთვის რეგისტრირებული/ანაზღაურებადია; დადგინდა, რომ SUT ამ ჩვენებისთვის მოითხოვს Ki-67 ≤20%-ს, RECIST-ით დოკუმენტირებულ პროგრესიას 12 თვის განმავლობაში და სომატოსტატინის ანალოგის/ქიმიოთერაპიის წინასწარ გამოყენებას, აგრეთვე კრძალავს სუნიტინიბთან კომბინაციას (ყურადღება: იმავე აქტიურ ნივთიერებას აქვს სხვა ბრენდი — Certican — რომელიც გადანერგვის შემდეგ იმუნოსუპრესიისთვის გამოიყენება და ერთმანეთში არ უნდა აგვერიოს). სუნიტინიბი (Sutent) ასევე მსგავსი წესით რეგისტრირებული/ანაზღაურებადია პანკრეასის NET-ისთვის; აღმოჩნდა, რომ SUT-ში Ki-67 ≤5% მოთხოვნაა. კაპეციტაბინი და თემოზოლომიდი თურქეთში რეგისტრირებული და ანაზღაურებადი ზოგადი ონკოლოგიური პრეპარატებია.
კვლევაში ნაპოვნი SUT-ის ტექსტის მიხედვით, თემოზოლომიდის ანაზღაურების შეზღუდვა, როგორც ჩანს, გლიობლასტომის/ავთვისებიანი გლიომის ჩვენებას ეხება; NET-ის მკურნალობაში მისი კაპეციტაბინთან კომბინირებული გამოყენება (CAPTEM) NET-ის ცალკე ჩვენების მქონე SUT მუხლს კი არა, ზოგად ონკოლოგიურ დანიშვნის პრაქტიკას ეფუძნება. ამიტომ NET-ში CAPTEM-ის რეალური ანაზღაურების შეუფერხებლობის ხარისხი მოქმედი SUT-ის ტექსტიდან უშუალოდ ვერ დადასტურდა; დანიშვნამდე რეკომენდებულია მოქმედი SUT-ის შემოწმება.
როგორც ზემოთ აღინიშნა, ვერ მოიძებნა ჩანაწერი, რომელიც დაადასტურებდა, რომ ბრენდული Lutathera თურქეთში TİTCK-ის მიერ რეგისტრირებული/SGK-ის პაკეტში შეტანილი პრეპარატის სახით ანაზღაურდება; თუმცა ცნობილია, რომ მრავალ ბირთვული მედიცინის ცენტრში ადგილობრივად წარმოებული Lu-177-ის გამოყენებით PRRT ტარდება. უნდა გვახსოვდეს, რომ ღირებულება და ანაზღაურების მოცულობა შეიძლება პროცედურის ჩამტარებელი ცენტრის მიხედვით განსხვავდებოდეს.
ტელოტრისტატ ეთილისთვის (Xermelo) და ბელზუტიფანისთვის (Welireg) თურქეთში რეგისტრირებული პროდუქტის ჩანაწერი ვერ მოიძებნა (რეკომენდებულია TİTCK-ის რეგისტრირებული პროდუქტების მოქმედი სიით გადამოწმება). სურუფატინიბი აშშ-შიც დამტკიცებული არ არის და თურქეთშიც რეგისტრირებული არ არის. კაბოზანტინიბი (Cabometyx) თურქეთში შეიძლება რეგისტრირებული იყოს სხვა ჩვენებებისთვის, მაგალითად, თირკმლის/ღვიძლის კიბოსთვის; თუმცა უნდა აღინიშნოს, რომ ამ ძალიან ახალი (2025 წლის მარტი) NET-ის ჩვენებისთვის TİTCK-ის რეგისტრაციის მოცულობა და SGK-ის ანაზღაურების მდგომარეობა ამ კვლევის ფარგლებში ვერ დადასტურდა.
ხშირად დასმული კითხვები
- ნეიროენდოკრინული სიმსივნე კიბოა?
- დიახ, ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები კიბოა; თუმცა მათი მიმდინარეობა ძალიან ცვალებადია — ზოგი (განსაკუთრებით G1 ხარისხის) შეიძლება წლების განმავლობაში ნელა მიმდინარეობდეს, ზოგი კი (NEC) საკმაოდ აგრესიული იყოს.
- ნეიროენდოკრინული სიმსივნე და კარცინოიდული სიმსივნე ერთი და იგივეა?
- „კარცინოიდი“ ძველი/ტრადიციული ტერმინია, რომელიც ჩვეულებრივ კუჭ-ნაწლავის სისტემის ან ფილტვის წარმოშობის, კარგად დიფერენცირებული NET-ებისთვის გამოიყენება; თანამედროვე სამედიცინო ენაში უპირატესობა ენიჭება ტერმინს „NET“, თუმცა ორივე დიდწილად ერთმანეთს ემთხვევა.
- ყველა ნეიროენდოკრინული სიმსივნე იწვევს კარცინოიდულ სინდრომს?
- არა. კარცინოიდული სინდრომი ძირითადად გვხვდება ღვიძლის მეტასტაზების მქონე, შუა ნაწლავის (midgut) წარმოშობის NET-ებში; მრავალი NET, განსაკუთრებით პანკრეასის და არაფუნქციური სიმსივნეები, ამ სინდრომს არ იწვევს.
- რა განსხვავებაა Ga-68 DOTATATE PET/BT-სა და ჩვეულებრივ PET/BT-ს შორის?
- სტანდარტული FDG-PET უჯრედების მიერ გლუკოზის გამოყენებას ასახავს, ხოლო Ga-68 DOTATATE PET სპეციალურად სომატოსტატინის რეცეპტორის მქონე უჯრედებს უმიზნებს; ამიტომ კარგად დიფერენცირებული NET-ების გამოვლენაში FDG-PET-ზე მნიშვნელოვნად უფრო მგრძნობიარეა.
- შეიძლება PRRT (Lu-177-DOTATATE) NET-ის მქონე ყველა პაციენტს ჩაუტარდეს?
- არა, PRRT ეფექტურია მხოლოდ იმ სიმსივნეებში, რომლებშიც Ga-68 DOTATATE PET/BT სომატოსტატინის რეცეპტორის დადებითობას აჩვენებს; რეცეპტორ-უარყოფით სიმსივნეებში ეს მკურნალობა არ მუშაობს.
- Yu Q და სხვ. „Dethroning of Neuroendocrine Tumor as an Orphan Disease: US Incidence, Prevalence, and Survival in the 21st Century.“ Cancers. 2025;17(20):3323.
- Dasari A და სხვ. „Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States.“ JAMA Oncology. 2017;3(10):1335-1342.
- Hofland J, de Herder WW. „Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors and the Carcinoid Syndrome.“ Endotext. განახლება: 2023 წლის 25 აგვისტო.
- Rindi G და სხვ. „Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms.“ Endocrine Pathology. 2022;33(1):115-154.
- La Rosa S, Sessa F, Uccella S. „Mixed Neuroendocrine-Nonneuroendocrine Neoplasms (MiNENs).“ Endocrine Pathology. 2016;27(4):284-311.
- Butler OL და სხვ. „Frequency and Causes of False-Positive Elevated Plasma Concentrations of Fasting Gut Hormones.“ Frontiers in Endocrinology. 2020;11:606264.
- Malczewska A, Oberg K, Kos-Kudla B. „NETest is superior to chromogranin A in neuroendocrine neoplasia.“ Endocrine Connections. 2021;10(1):110-123.
- Sadowski SM და სხვ. „Prospective Study of 68Ga-DOTATATE PET/CT for Detecting GEP-NETs.“ Journal of Clinical Oncology. 2016;34(6):588-596.
- Valk GD და სხვ. „Multiple Endocrine Neoplasia Type I.“ Endotext. განახლება: 2026 წლის 28 მარტი.
- Lath D, Anastasopoulou C, Kasi A. „Multiple Endocrine Neoplasias Type 2.“ StatPearls. განახლება: 2026 წლის 12 აპრილი.
- Giles RH და სხვ. „Von Hippel-Lindau Syndrome.“ GeneReviews. განახლება: 2025 წლის 1 მაისი.
- Mowrey K და სხვ. „Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors in Tuberous Sclerosis Complex.“ Frontiers in Neurology. 2021;12:627672.
- Chauhan A და სხვ. „Critical Updates in Neuroendocrine Tumors: Version 9 AJCC Staging System.“ CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2024;74(4):359-367.
- Menon G, Cho MS, Gupta A, Kasi A. „Gastric Neuroendocrine Tumors.“ StatPearls. განახლება: 2025 წლის 6 ივლისი.
- Ramirez RA და სხვ. „A Multidisciplinary Approach to Pulmonary Carcinoid Tumors and DIPNECH.“ Translational Lung Cancer Research. 2022;11(12).
- Rinke A და სხვ. (PROMID Study Group). Journal of Clinical Oncology. 2009;27(28):4656-4663.
- Caplin ME და სხვ. „Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors.“ New England Journal of Medicine. 2014 წლის 17 ივლისი.
- Strosberg J და სხვ. (NETTER-1). New England Journal of Medicine. 2017;376(2):125-135.
- Strosberg J და სხვ. (NETTER-2). Lancet. 2024.
- Yao JC და სხვ. (RADIANT-3). New England Journal of Medicine. 2011.
- Raymond E და სხვ. (SUN 1111). New England Journal of Medicine. 2011.
- FDA. „FDA Approves Belzutifan for Cancers Associated with Von Hippel-Lindau Disease.“ 2021 წლის აგვისტო.
- FDA. „FDA Approves Belzutifan for Pheochromocytoma or Paraganglioma.“ 2025 წლის მაისი.
- Alliance for Clinical Trials in Oncology. CABINET (A021602) კვლევის შედეგები, ASCO Post-ის შეჯამება, 2025.
- HUTCHMED. „NMPA Approval of Surufatinib (Sulanda) in China for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors.“ 2021 წლის ივნისი.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
