Нейроэндокринная опухоль: симптомы, стадии и лечение
В этой статье
Что такое нейроэндокринная опухоль?
Нейроэндокринные опухоли (NET) — редкая группа раков, частота которых заметно выросла за последние двадцать лет, происходящих из нейроэндокринных клеток, расположенных по всему организму и сочетающих свойства нервных и вырабатывающих гормоны (эндокринных) клеток. Чаще всего они возникают в желудочно-кишечной системе, поджелудочной железе и лёгких. Эти опухоли — не одно заболевание, а неоднородное семейство болезней с поведением от медленного течения до крайней агрессивности, по-разному стадируемых и лечимых в зависимости от органа происхождения. За последние десять лет произошли быстрые изменения в диагностике (Ga-68 DOTATATE ПЭТ/КТ, новые анализы крови, такие как NETest), определении стадии и особенно лечении (пептид-рецепторная радионуклидная терапия, новые таргетные препараты); последовательные новые одобрения FDA в 2025 и 2026 годах — наиболее конкретный показатель этого. Это руководство подробно рассматривает весь процесс от определения нейроэндокринных опухолей до актуальных вариантов лечения.
Это руководство сосредоточено на гастроэнтеропанкреатических (GEP, то есть происходящих из желудка, кишечника и поджелудочной железы) и лёгочных (бронхопульмональных) нейроэндокринных опухолях — подавляющее большинство нейроэндокринных опухолей относится к этой группе. Карцинома из клеток Меркеля (редкий рак кожи, связанный с полиомавирусом клеток Меркеля и повреждением UV, с совершенно другой биологией и лечением — особенно иммунотерапией, такой как авелумаб/пембролизумаб) и медуллярный рак щитовидной железы (отдельное заболевание, происходящее из C-клеток, секретирующих кальцитонин, со своей системой стадирования и лечения) технически также являются опухолями нейроэндокринного происхождения, однако их биология и лечение коренным образом отличаются от рассматриваемых в этом руководстве GEP/лёгочных NET, поэтому здесь они подробно не разобраны; отдельные источники для заинтересованных читателей приведены ниже.
Терминология: различия NET, NEC, карциноида и карциноидного синдрома
В области нейроэндокринных опухолей есть несколько терминов, которые часто путают; чтобы правильно читать оставшуюся часть руководства, сначала следует прояснить это различие:
| Термин | Значение |
|---|---|
| Нейроэндокринная неоплазия (NEN) | Наиболее общий обобщающий термин, охватывающий все нейроэндокринные опухоли |
| Нейроэндокринная опухоль (NET) | Высокодифференцированные (well-differentiated) нейроэндокринные неоплазии; могут быть от степени 1 до степени 3 (см. раздел оценки степени ниже) |
| Нейроэндокринная карцинома (NEC) | Низкодифференцированные (poorly-differentiated), всегда высокозлокачественные и агрессивные нейроэндокринные неоплазии; лечатся аналогично мелкоклеточному раку лёгкого |
| Карциноид (опухоль) | Исторический термин; обычно применяется для высокодифференцированных NET желудочно-кишечного или лёгочного происхождения — сегодня предпочтителен термин «NET», но «карциноид» всё ещё широко используется |
| Карциноидный синдром | Не вид опухоли, а вызванная серотонином и другими вазоактивными веществами, секретируемыми некоторыми NET (особенно происходящими из средней кишки и метастазировавшими в печень), совокупность клинических симптомов (приливы, диарея, бронхоспазм, болезнь клапанов сердца) — рассматривается в отдельном разделе ниже |
| MiNEN | Актуальный термин WHO для смешанных опухолей, в которых и нейроэндокринный, и не нейроэндокринный (например, аденокарцинома) компоненты составляют каждый не менее %30 образования (прежнее название «MANEC») |
Эмбриологическое происхождение: классификация Foregut, Midgut, Hindgut
Желудочно-кишечные NET делятся на три группы по эмбриональному сегменту кишечника, из которого происходят, — это не академическая деталь, поскольку каждая группа секретирует разные гормоны, имеет разную плотность соматостатиновых рецепторов и связана с разными клиническими синдромами.
| Группа | Анатомические области | Клинические особенности |
|---|---|---|
| Foregut (передняя кишка) | Пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, поджелудочная железа (бронхопульмональные NET в широком смысле также включаются в эту группу) | Вариабельная/атипичная секреция гормонов (например, гастрина); низкое содержание серотонина; прямое возникновение классического карциноидного синдрома редко |
| Midgut (средняя кишка) | Тощая кишка, подвздошная кишка, слепая кишка, аппендикс, восходящая ободочная кишка | Происхождение из энтерохромаффинных клеток, основной продукт секреции — серотонин — ; самая сильная связь с карциноидным синдромом наблюдается в этой группе; почти повсеместная высокая экспрессия SSTR2 (соматостатинового рецептора) |
| Hindgut (задняя кишка) | Дистальная ободочная кишка, прямая кишка | Секреция серотонина и карциноидный синдром редки; обычно клинически бессимптомны, выявляются случайно |
Если NET из средней кишки ещё не метастазировала в печень, секретируемый опухолью серотонин достигает печени через портальное кровообращение и в значительной степени расщепляется там, инактивируясь до попадания в системный кровоток. Поэтому для возникновения карциноидного синдрома секретируемые вещества должны попасть напрямую в системный кровоток, минуя этот очищающий эффект «первого прохождения» печени, — на практике это почти всегда требует наличия метастазов в печени (метастазы в печени выявляются более чем в %90 симптоматических случаев).
Как часто встречается? (Актуальная статистика)
Согласно актуальному исследованию на основе базы SEER (Yu Q, и соавт., «Dethroning of Neuroendocrine Tumor as an Orphan Disease», Cancers, опубликовано 15 октября 2025, DOI: 10.3390/cancers17203323; n=231.659 пациентов, данные 2000-2021), заболеваемость NET в США выросла с 4,6 на 100.000 человек в 2000 году до показателя на 100.000 человек в 2021 году — 8,2 (средний ежегодный прирост +2,90/100.000; p<0,05) — по словам авторов, «NET больше нельзя считать редким/орфанным заболеванием согласно современным тенденциям заболеваемости и распространённости в США». По данным 2021 года распространённость достигла %0,064 населения США. Пятилетняя общая выживаемость по стадиям: локализованная %82,3, регионарная %66,9, отдалённые метастазы %26,1; по степени: G1 %80,0, G2 %66,5, G3-G4 %16,6; по первичной области: аппендикс %75,9, тонкая кишка %74,4, колоректальная %72,1, лёгкое %49,1, печень %28,2.
Внимание: поскольку GLOBOCAN классифицирует раки по органу, а не гистологии (желудок, поджелудочная железа, лёгкое и др.), отдельного единого глобального показателя заболеваемости нейроэндокринными опухолями не существует — случаи NET сообщаются внутри статистики соответствующего органа. Аналогично национальная онкологическая статистика Министерства здравоохранения Турции не сообщает нейроэндокринные опухоли как отдельную гистологическую категорию; надёжный турецкий показатель заболеваемости/распространённости NET в рамках этого исследования не найден. Поэтому в руководстве приводятся только данные США/SEER, а турецкие числа не создаются — это гораздо более правильный подход, чем представлять ошибочную/выдуманную статистику.
Согласно другому анализу SEER, на который исторически часто ссылаются (Dasari A, и соавт., JAMA Oncology, онлайн 27 апреля 2017, DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0589), в 1973-2012 годах стандартизованная по возрасту заболеваемость выросла с 1,09 до 6,98 на 100.000 (примерно в 6,4 раза); большая часть роста связана с увеличением ранней/случайной диагностики благодаря более широкому применению визуализации и эндоскопии. В том же исследовании медиана общей выживаемости при отдалённых метастазах заметно различалась по первичной области: при NET тонкой кишки она составляла 5,83 года, при NET лёгкого — лишь 6 месяцев, ободочной кишки — 4 месяца. Это различие показывает, насколько по-разному могут вести себя заболевания, объединённые названием «NET».
Наследственные синдромы и факторы риска
Подавляющее большинство NET возникает спорадически (не наследственно); однако у небольшого числа пациентов исходный наследственный синдром заметно повышает риск возникновения опухоли. Выявление этих пациентов критически важно для плана наблюдения/скрининга как самого пациента, так и семьи.
| Синдром | Ген | Связанные NET | Риск/пенетрантность |
|---|---|---|---|
| MEN1 (множественная эндокринная неоплазия типа 1) | MEN1 (менин) | Панкреатическая/дуоденальная NET (преимущественно гастриномы и нефункциональные опухоли), паращитовидная железа, аденома гипофиза | Пожизненный риск дуоденопанкреатической NET >%80; гиперпаратиреоз >%95; аденома гипофиза %49-58 |
| MEN2A/2B | RET (протоонкоген) | Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома | Риск медуллярного рака щитовидной железы ~%100 (поэтому у детей с диагнозом MEN2 рассматривается ранняя профилактическая тиреоидэктомия); риск феохромоцитомы до %50 |
| Болезнь фон Гиппеля–Линдау (VHL) | VHL | Панкреатическая NET, феохромоцитома/параганглиома, а также почечно-клеточный рак и гемангиобластома ЦНС | Панкреатическая NET %5-17; общая пенетрантность почти полная к 65 годам |
| Нейрофиброматоз типа 1 (NF1) | NF1 | Дуоденальная/периампулярная соматостатинома, желудочно-кишечная NET, феохромоцитома | Соматостатинома относительно редка, но у пациентов NF1 значительно чаще, чем в спорадических случаях; дуоденальные соматостатиномы, связанные с NF1, склонны метастазировать меньше, чем спорадические |
| Комплекс туберозного склероза | TSC1/TSC2 | Нефункциональная панкреатическая NET | Хотя значительно повышен относительно общей популяции, абсолютный риск низок (~%0,65); обычно выявляется случайно на МРТ при наблюдении |
В последние годы для опухолей, связанных с болезнью VHL, произошло важное событие: ингибитор HIF-2α белзутифан (Welireg) получил одобрение FDA 13 августа 2021 года при VHL-связанных почечно-клеточном раке, панкреатической NET и гемангиобластоме ЦНС; 14 мая 2025 года также был одобрен независимо от VHL при местнораспространённой/метастатической феохромоцитоме или параганглиоме , став первой одобренной пероральной терапией в этой группе опухолей (исследование LITESPARK-015, ORR %26, медиана длительности ответа 20,4 месяца). Эта тема подробно рассмотрена в наших статьях на сайте «Лечение феохромоцитомы/параганглиомы» и «Одобрение белзутифана» .
Симптомы: функциональные и нефункциональные NET
Симптомы NET могут возникать по двум разным механизмам: объёмное воздействие (связано с размером/расположением опухоли, например кишечная непроходимость, боль, желтуха) и избыточная секреция гормонов (специфична для гормона, вырабатываемого опухолью, наблюдается при «функциональных» NET). Большинство NET на самом деле нефункциональны — то есть не вызывают выраженного гормонального синдрома и обычно выявляются только по объёмному воздействию или случайно при визуализации; это часто приводит к задержке диагноза.
| Синдром | Секретируемый гормон | Типичные симптомы |
|---|---|---|
| Инсулинома | Инсулин | Гипогликемия натощак: потливость, сердцебиение, спутанность сознания, потеря сознания (триада Уиппла: симптом гипогликемии + низкая глюкоза + улучшение после глюкозы) |
| Гастринома (синдром Золлингера–Эллисона) | Гастрин | Рецидивирующие/резистентные к лечению пептические язвы, сильный рефлюкс, хроническая диарея |
| Глюкагонома | Глюкагон | Некролитическая мигрирующая эритема (характерная кожная сыпь), гипергликемия, потеря веса, склонность к венозному тромбозу |
| VIPома (синдром Вернера–Моррисона) | Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) | Тяжёлая водянистая диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия («синдром WDHA») |
| Соматостатинома | Соматостатин | Диабет, камни желчного пузыря, стеаторея (жирный стул) — обычно замечают поздно, часто связана с NF1 (при дуоденальной форме) |
| Карциноидный синдром | Серотонин и другие вазоактивные вещества | Внезапные приливы (flushing), водянистая диарея, бронхоспазм, карциноидная болезнь сердца — подробно рассматривается ниже |
- Боль в животе, вздутие или изменение характера работы кишечника
- Необъяснимая потеря веса
- Симптомы кишечной непроходимости (поздняя стадия, вследствие объёмного воздействия)
- Боль в правом верхнем квадранте или желтуха вследствие метастазов в печени
- Кашель, повторная пневмония (при лёгочных NET, вследствие обструкции дыхательных путей)
- Случайно выявленное на изображении образование печени или поджелудочной железы (самая частая форма обращения при нефункциональных NET)
Карциноидный синдром
Карциноидный синдром — совокупность симптомов, возникающих при попадании серотонина и других вазоактивных веществ в системный кровоток, преимущественно при NET из средней кишки с метастазами в печени. Наблюдается лишь у части пациентов с диагнозом NET (преимущественно при NET средней кишки с метастазами в печени).
- Внезапное покраснение лица/шеи с ощущением жара (flushing) — самый характерный симптом
- Частая водянистая диарея
- Спазмы живота
- Бронхоспазм/свистящее дыхание
- Карциноидная болезнь сердца (фиброз клапанов правой стороны сердца — особенно трикуспидального и лёгочного клапанов)
Введение в анестезию, манипуляции с опухолью (во время операции или биопсии) либо некоторые препараты могут вызвать внезапный и сильный выброс гормонов («карциноидный криз») у пациентов с карциноидным синдромом, приводя к серьёзной гипотензии, аритмии или бронхоспазму. Поэтому у пациентов с известным или предполагаемым карциноидным синдромом профилактическое введение октреотида до хирургических/интервенционных процедур — стандартная мера.
Как устанавливают диагноз?
Биохимические тесты и биомаркеры
| Тест | Область применения | Ограничения |
|---|---|---|
| Хромогранин A (CgA) | Самый часто используемый общий биомаркер NET; связан с опухолевой нагрузкой | Значительная доля ложноположительных результатов — в одном исследовании у %23 пациентов с повышенным CgA результат оказался ложноположительным (Butler OL, и соавт., Frontiers in Endocrinology, 2020); применение ингибитора протонной помпы (PPI), почечная/печёночная недостаточность, хронический атрофический гастрит и воспалительное заболевание кишечника могут вызывать ложное повышение |
| 5-HIAA в суточной моче за 24 часа | Особенно при NET средней кишки/с карциноидным синдромом; чувствительность %73, специфичность %100 (для карциноида средней кишки) | При NET передней и задней кишки секреция серотонина редка, поэтому польза для этой группы ограничена; за 48 часов до теста следует избегать продуктов с высоким содержанием серотонина (банан, ананас, помидор, грецкий орех); ацетаминофен и рисперидон могут искусственно снижать уровень |
| NETest (тест экспрессии множества генов) | Биомаркер нового поколения, исследуемый в крови и основанный на транскриптной сигнатуре 51 гена; в сравнении центра передового опыта ENETS (Malczewska A, и соавт., Endocrine Connections, 2021) чувствительность составила %99, специфичность %65 — в той же когорте чувствительность CgA была лишь %18-32 | В настоящее время применяется преимущественно в центрах передового опыта ENETS и пока не включён как обязательный тест в актуальные рекомендации NCCN/ENETS; рутинное клиническое применение в Турции ограничено |
Визуализация: Ga-68 DOTATATE ПЭТ/КТ
Разработанная для визуализации клеток NET с соматостатиновым рецептором (SSTR) Ga-68 DOTATATE ПЭТ/КТ сегодня является золотым стандартом визуализации NET. По проспективному сравнению (Sadowski SM, и соавт., Journal of Clinical Oncology, 2016), частота выявления на уровне пациента составила %95,1 для Ga-68 DOTATATE ПЭТ/КТ, %45,3 для обычных КТ/МРТ и лишь %30,9 для сцинтиграфии старого поколения с In-111-пентетреотидом (p<0,001). Это превосходство делает Ga-68 DOTATATE ПЭТ/КТ незаменимой как для диагностики/стадирования, так и для определения пригодности к пептид-рецепторной радионуклидной терапии (PRRT).
Низкозлокачественные (G1/G2), высокодифференцированные NET интенсивно экспрессируют соматостатиновый рецептор и лучше всего визуализируются с Ga-68 DOTATATE ПЭТ, тогда как дедифференцированные/высокозлокачественные опухоли могут утрачивать соматостатиновый рецептор и вместо этого демонстрировать более выраженное накопление на FDG-ПЭТ из-за повышенного метаболизма глюкозы. Поэтому особенно при NET со смешанным/агрессивным течением или неясным ответом на лечение оба метода визуализации могут использоваться вместе для оценки всей неоднородности заболевания.
Окончательный диагноз устанавливается не визуализацией или биохимическими тестами, а биопсией подозрительной ткани; при патологическом исследовании определяются и гистологический тип, и описанная ниже степень (Ki-67/число митозов).
Гистологическая классификация и оценка степени (WHO)
По классификации опухолей пищеварительной системы Всемирной организации здравоохранения (WHO) 2019 года (5. издание) и обновлению 2022 года, распространяющему её на все системы органов (Rindi G, и соавт., Endocrine Pathology, 2022, DOI: 10.1007/s12022-022-09708-2), гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные неоплазии классифицируются при совместной оценке морфологии (степени дифференцировки) и скорости пролиферации (индекс Ki-67/число митозов):
| Категория | Дифференцировка | Индекс Ki-67 | Число митозов |
|---|---|---|---|
| NET G1 | Высокодифференцированная | <%3 | <2/2 mm² |
| NET G2 | Высокодифференцированная | %3-20 | 2-20/2 mm² |
| NET G3 | Высокодифференцированная | >%20 | >20/2 mm² |
| NEC (нейроэндокринная карцинома) | Низкодифференцированная | >%20 (чаще >%70) | >20/2 mm² |
Поскольку индекс Ki-67 в обеих группах может превышать %20, эти две нозологии часто путают — однако различие между ними заключается в морфологии, а не степени: если опухолевые клетки выглядят высокодифференцированными (с железоподобной, сохранённой органоидной структурой), независимо от высоты Ki-67 их классифицируют как NET G3 , и они могут относительно хорошо отвечать на аналоги соматостатина/таргетную терапию; если клетки выглядят низкодифференцированными (с морфологией мелкоклеточной или крупноклеточной карциномы), их классифицируют как NEC и лечат химиотерапией на основе платины аналогично мелкоклеточному раку лёгкого. Правильное разграничение имеет большое значение в патологическом заключении, поскольку напрямую меняет выбор лечения.
Смешанные опухоли, ранее называвшиеся «MANEC» (смешанная аденонейроэндокринная карцинома), с классификацией WHO 2019 года получили название MiNEN (смешанная нейроэндокринная и не нейроэндокринная неоплазия). Причина изменения — вводящий в заблуждение прежний термин: не нейроэндокринный компонент не всегда является аденокарциномой (может быть и плоскоклеточная карцинома), и оба компонента не всегда должны быть злокачественными (карциномой). Для диагноза каждый из двух компонентов должен составлять не менее %30 образования (La Rosa S, и соавт., Endocrine Pathology, 2016).
Стадирование: системы TNM, различающиеся по органам
В отличие от большинства видов рака, нейроэндокринные опухоли стадируют по разным критериям T/N/M в зависимости от органа происхождения — панкреатическая NET, NET тонкой кишки, желудка и карциноид лёгкого имеют собственные таблицы стадирования. Актуальная система — AJCC 8. издание (2017), а обновление «9. версия», опубликованное в 2024 году (Chauhan A, и соавт., CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2024, DOI: 10.3322/caac.21840), не изменило категории T/N/M, вместо этого рассмотрев молекулярные прогностические факторы, такие как ALT (альтернативное удлинение теломер) и утрата генов ATRX/DAXX; поэтому приведённые ниже таблицы остаются актуальными.
Стадирование панкреатической NET (pNET)
В AJCC 7. издании панкреатические NET стадировались по той же системе, что экзокринная аденокарцинома поджелудочной железы (основанной на инвазии крупных сосудов), однако было установлено, что этот подход не отражает биологию NET, и в AJCC 8. издании она приведена в соответствие с системой Европейского общества нейроэндокринных опухолей (ENETS), основанной на размере опухоли .
| Категория | Определение |
|---|---|
| T1 | Ограничена поджелудочной железой, <2 cm |
| T2 | Ограничена поджелудочной железой, 2-4 cm |
| T3 | Ограничена поджелудочной железой, >4 cm либо инвазирует двенадцатиперстную кишку/желчный проток |
| T4 | Инвазирует соседние органы (желудок, селезёнку, ободочную кишку, надпочечник) или стенку крупного сосуда (чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию) |
| N0 / N1 | Нет / есть поражение регионарных лимфоузлов |
| N2 (новое в 8. издании) | Поражение ≥4 регионарных лимфоузлов |
| M0 / M1 | Нет / есть отдалённые метастазы |
Стадирование NET тонкой кишки (Midgut)
| Категория | Определение |
|---|---|
| T1 | Инвазирует собственную пластинку/подслизистый слой, ≤1 cm |
| T2 | Инвазирует собственную мышечную оболочку либо >1 cm |
| T3 | Проходит через собственную мышечную оболочку в субсерозную ткань, не входит в серозную оболочку |
| T4 | Инвазирует висцеральную брюшину (серозную оболочку) либо другие органы/соседние структуры |
| N0 | Нет поражения регионарных узлов |
| N1 | Регионарные метастазы в <12 узлах |
| N2 | Большие брыжеечные образования (>2 cm) либо распространённое поражение узлов (≥12 узлов) |
| M1a/b/c | Только печень / только вне печени / и то и другое |
NET желудка: классификация типа I/II/III
Поведение NET желудка (желудочных карциноидов) значительно различается в зависимости от механизма возникновения, поэтому сначала они классифицируются как тип I/II/III, затем стадируются по стандартной TNM:
| Признак | Тип I | Тип II | Тип III |
|---|---|---|---|
| Связанное состояние | Хронический атрофический гастрит (аутоиммунный) → ахлоргидрия/гипергастринемия | Синдром Золлингера–Эллисона + MEN1 (из гастриномы) | Спорадическая, независимая от гастрина |
| Частота | %70-80 | %5-6 | %15-25 |
| Размер/число | Многочисленные, маленькие (<1 cm) | Сходные, утолщённые складки желудка | Единственная, большая (>2 cm), часто изъязвлённая, высокий Ki-67 |
| Потенциал злокачественности | Низкий — метастазы <%5 | Вариабельный — метастазы %10-30 | Высокий — 5-летняя выживаемость лишь %30-50 |
Лёгочный (бронхопульмональный) карциноид: типичный и атипичный
Карциноиды лёгкого классифицируются по собственному гистологическому разграничению, а не системе оценки G1/G2/G3 других NET, и стадируются по стандартной системе TNM рака лёгкого (НМРЛ) AJCC 8. издания — отдельной системы стадирования, специфичной для NET, нет:
| Тип | Гистологический критерий | 5-летняя выживаемость |
|---|---|---|
| Типичный карциноид | <2 митозов/2 mm², нет некроза | ~%94 |
| Атипичный карциноид | 2-10 митозов/2 mm² и/или наличие некроза | ~%67 |
Роль индекса Ki-67 в разграничении типичного/атипичного карциноида лёгкого спорна, и рутинно для этого разграничения он не рекомендуется.
Подход к лечению: общий обзор
Лечение NET основано скорее на индивидуальном плане с совместной оценкой следующих пяти факторов, чем на едином стандартном алгоритме:
- Орган происхождения опухоли (поджелудочная железа, тонкая кишка, желудок, лёгкое и др.)
- Степень дифференцировки (G1/G2/G3 или NEC)
- Стадия и опухолевая нагрузка (локализована/резектабельна ли, метастатическая ли)
- Функциональность (есть ли гормональный синдром)
- Общее состояние пациента и сопутствующие заболевания
Поэтому лечение пациентов с NET должно планироваться там, где совместно работают многие специалисты, такие как медицинский онколог, специалист по ядерной медицине, эндокринолог, гастроэнтеролог, хирург и радиолог, — в рамках мультидисциплинарного консилиума .
Хирургия и местные/регионарные методы лечения
На ранней стадии и у отдельных отобранных пациентов с метастазами хирургия остаётся самым окончательным вариантом лечения:
- Эндоскопическая резекция: для маленьких опухолей внутренней поверхности желудочно-кишечного тракта проводится с доступом эндоскопом к желудку/двенадцатиперстной кишке
- Местное иссечение/резекция: удаление опухоли и окружающей ткани органа (при необходимости вместе с регионарными лимфоузлами)
- Метастазэктомия печени: может проводиться у отобранных пациентов с ограниченным числом метастазов в печени
- Эмболизация/химиоэмболизация печёночной артерии: при распространившихся в печень опухолях, которые нельзя удалить хирургически, избирательное прекращение кровотока к опухоли с использованием двойного кровоснабжения печени (воротная вена + печёночная артерия)
- Радиочастотная абляция (RFA): малоинвазивный метод, используемый для разрушения небольших метастазов в печени теплом
- Трансплантация печени: редко рассматривается у молодых пациентов с распространённым заболеванием с преобладанием поражения печени, соответствующих очень строгим критериям отбора
Аналоги соматостатина (SSA)
Аналоги соматостатина — октреотид LAR (Sandostatin LAR) и ланреотид (Somatuline Autogel/Depot) — применяются в первой линии системной терапии при высокодифференцированных NET с положительными соматостатиновыми рецепторами для контроля гормональных симптомов и замедления роста опухоли.
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 (Rinke A, и соавт., Journal of Clinical Oncology, 2009) при метастатической NET средней кишки медиана времени до прогрессирования опухоли с октреотидом LAR составила 14,3 месяца против 6 месяцев в группе плацебо (HR 0,34 — уменьшение риска примерно на %66); в подгруппе нефункциональных опухолей HR был 0,25, функциональных — 0,23.
Согласно исследованию Caplin ME и соавт. (New England Journal of Medicine, опубликовано 17 июля 2014), медиана выживаемости без прогрессирования с ланреотидом не была достигнута, а в группе плацебо составила 18 месяцев (HR 0,47 — уменьшение риска примерно на %53). Это исследование позволило ланреотиду получить одобрение FDA непосредственно по показанию выживаемости без прогрессирования, а не только контроля симптомов (16 декабря 2014).
Актуальное дозирование, одобренное FDA: Октреотид LAR вводится инъекцией IM по 20-30 mg раз в 4 недели (титруется по клиническому ответу); ланреотид 120 mg вводится глубокой подкожной инъекцией раз в 4 недели.
Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (PRRT)
PRRT — «тераностический» (пригодный одновременно для визуализации и лечения) подход, направленно облучающий опухолевые клетки изнутри посредством добавления радиоактивного изотопа (лютеций-177) к молекуле-носителю (DOTATATE), связывающей соматостатиновый рецептор.
Согласно исследованию NETTER-1 (Strosberg J, и соавт., New England Journal of Medicine, опубликовано 12 января 2017), при прогрессирующих NET средней кишки с положительными соматостатиновыми рецепторами Lu-177-DOTATATE обеспечил уменьшение риска по выживаемости без прогрессирования примерно на %79 (HR 0,21; показатель PFS за 20 месяцев %65,2 против %10,8). На основании этих результатов Lu-177-DOTATATE (Lutathera) 26 января 2018 года стал первым радиоактивным препаратом, одобренным FDA для GEP-NET; актуальная инструкция охватывает всех взрослых и (с 23 апреля 2024 года) детей с 12 лет с GEP-NET и положительными соматостатиновыми рецепторами, без требования предшествующей линии терапии.
Исследование NETTER-2 (Strosberg J, и соавт., Lancet, 2024) изучило применение Lu-177-DOTATATE при GEP-NET более высокой степени (G2/G3) в первой линии и установило медиану выживаемости без прогрессирования 22,8 месяца против 8,5 месяца (HR 0,276; p<0,0001). Однако по состоянию на дату этого исследования (август 2026) оно не привело к новому одобрению FDA или изменению инструкции в США — производитель заявил, что не будет подавать отдельную заявку, поскольку имеющееся одобрение 2018 года уже не требует предшествующей терапии и потому уже охватывает первую линию. В Европе заявка на расширение инструкции специально для первой линии после отрицательного сигнала EMA из-за пока не доказанной пользы по общей выживаемости и опасений гематологической/почечной токсичности была отозвана 9 мая 2025 года. Поэтому данные NETTER-2 используются в клинической практике как поддерживающие/образовательные доказательства, но не должны представляться как официальное «одобрение первой линии».
Не найдено записей о возмещении брендового продукта Lutathera в Турции как зарегистрированного TİTCK/упакованного препарата, покрываемого SGK. При этом Турция имеет сильную инфраструктуру собственного производства радиофармпрепаратов (включая Lu-177 производства Eczacıbaşı-Monrol/Curium), и сообщается, что многие центры ядерной медицины самостоятельно метят DOTATATE с использованием произведённого в стране Lu-177 и проводят PRRT. Полные юридические рамки/рамки возмещения этой практики (освобождение для приготовления радиофармпрепаратов больничной аптекой, отдельное регулирование, какая доля покрывается SGK для пациента) в рамках этого исследования не удалось однозначно подтвердить — поэтому по стоимости и возмещению рекомендуется напрямую поговорить с центром ядерной медицины, который будет проводить процедуру.
Ингибитор mTOR, ингибиторы тирозинкиназы и другие таргетные методы лечения
В исследовании RADIANT-3 (Yao JC, и соавт., NEJM, 2011) при панкреатической NET медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,0 месяца против 4,6 месяца (уменьшение риска примерно на %65), и эверолимус 5 мая 2011 года получил одобрение FDA для панкреатической NET. В исследовании RADIANT-4 (нефункциональная желудочно-кишечная/лёгочная NET) медиана PFS составила 11,0 месяца против 3,9 месяца (HR 0,48), и это показание 26 февраля 2016 года было одобрено. (Исследование RADIANT-2, проведённое у пациентов с карциноидным синдромом, не достигло статистической значимости при независимой оценке, и одобрение по этому показанию не получено.)
В исследовании фазы 3 SUN 1111 (Raymond E, и соавт., NEJM, 2011) при прогрессирующей панкреатической NET медиана PFS составила 10,2 месяца против 5,4 месяца, и сунитиниб 20 мая 2011 года (всего через две недели после эверолимуса) получил одобрение FDA.
На основании исследования CABINET (Alliance A021602) кабозантиниб 26 марта 2025 года получил одобрение FDA для ранее леченных прогрессирующих панкреатических NET и NET желудочно-кишечного/лёгочного происхождения (вне поджелудочной железы). В группе панкреатической NET (n=99) медиана PFS составила 13,8 месяца против 3,3 месяца (HR 0,22; p<0,0001); в группе внепанкреатической NET (n=199) — 8,5 месяца против 4,2 месяца (HR 0,40; p<0,0001). Это одобрение — самый актуальный таргетный препарат, добавленный в арсенал лечения NET.
Эта комбинация не одобрена FDA отдельно как комбинация для NET — оба препарата по отдельности одобрены для других видов рака, а применение при NET — доказательный подход вне показаний (off-label), включённый в рекомендации NCCN (категория 2A) и основанный на ретроспективных данных и данных фазы 2. Часто предпочитается особенно при панкреатических NET высокой степени (G2/G3).
Суруфатиниб одобрен в Китае (NMPA) для внепанкреатической NET 30 декабря 2020 года, для панкреатической NET — 18 июня 2021 года (торговое название Sulanda). В США FDA отклонило заявку письмом Complete Response Letter, объявленным 2 мая 2022 года, из-за запроса много регионального исследования, лучше представляющего популяцию США, а не опасений безопасности; по состоянию на август 2026 года это не изменилось, и в Турции он также не зарегистрирован.
Лечение карциноидного синдрома
Первая линия лечения карциноидного синдрома — аналоги соматостатина (октреотид/ланреотид). У пациентов с сохраняющейся, несмотря на это лечение, диареей подключаются дополнительные варианты:
На основании исследования TELESTAR ингибитор триптофангидроксилазы телотристат этил 28 февраля 2017 года получил одобрение FDA — показание: применение при диарее карциноидного синдрома, недостаточно контролируемой аналогами соматостатина, в дополнение к SSA (не монотерапия). Это препарат для ведения симптомов, а не средство борьбы с опухолью.
Пациентам с карциноидным синдромом рекомендуется избегать стрессовых ситуаций и продуктов, способных провоцировать приливы/одышку, таких как алкоголь, твёрдые сыры, острый перец (капсаицин). У некоторых пациентов с развившейся карциноидной болезнью сердца может потребоваться замена клапана.
Лечение нейроэндокринной карциномы высокой степени (NEC)
В отличие от высокодифференцированных NET, низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (NEC) демонстрирует биологическую агрессивность, сходную с мелкоклеточным раком лёгкого, и лечится соответственно:
Комбинация цисплатина (или карбоплатина) с этопозидом считается стандартом первой линии при NEC; в исследованиях, таких как TOPIC-NEC, этопозид-цисплатин сравнивался с иринотеканом-цисплатином, но явного превосходства не показано — оба режима остались допустимыми вариантами. По состоянию на дату проведения этого исследования (август 2026) одобренной иммунотерапии, специфичной для NEC, нет — комбинации, такие как атезолизумаб+платина/этопозид, при внелёгочной NEC находятся на стадии исследования; применение иммунотерапии по независимым от опухоли биомаркерам, таким как высокий MSI/высокий TMB, — общий онкологический подход, а не специфичный для NEC.
Побочные эффекты
- Аналоги соматостатина: реакция в месте инъекции, риск камней желчного пузыря, лёгкая гипергликемия/стеаторея (мальабсорбция жира)
- PRRT (Lu-177-DOTATATE): тошнота/рвота (связанные с инфузией аминокислот), временное угнетение костного мозга, редко почечная токсичность или риск вторичного миелодиспластического синдрома/лейкоза спустя годы
- Эверолимус: стоматит (язвы во рту), пневмонит (воспаление лёгких), гипергликемия, повышение риска инфекции
- Сунитиниб/кабозантиниб: гипертензия, ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, нарушение функции щитовидной железы
- Химиотерапия (CAPTEM, платина-этопозид): угнетение костного мозга, тошнота, слабость, выпадение волос (зависит от режима)
История глобальных одобрений и доказательств
Ниже приведён хронологический перечень одобрений FDA и доказательств, ставших вехами в лечении нейроэндокринных опухолей:
Одобрение FDA на основании исследования RADIANT-3; первая новая терапия, одобренная при pNET примерно за 30 лет.
Одобрение FDA на основании исследования SUN 1111 всего через две недели после эверолимуса.
На основании исследования CLARINET; первый случай одобрения аналога соматостатина непосредственно по показанию выживаемости без прогрессирования, а не только контроля симптомов.
На основании исследования RADIANT-4 показание эверолимуса расширено на внепанкреатические NET.
Одобрен на основании исследования TELESTAR для диареи карциноидного синдрома, резистентной к SSA.
На основании исследования NETTER-1; первая пептид-рецепторная радионуклидная терапия (PRRT), одобренная для GEP-NET, начало эпохи в лечении NET.
Первый ингибитор HIF-2α; одобрен для почечно-клеточного рака, панкреатической NET и гемангиобластомы ЦНС, связанных с болезнью VHL.
Одобрение расширено для GEP-NET с положительными соматостатиновыми рецепторами у детей с 12 лет.
На основании исследования CABINET; самый актуальный таргетный препарат, одобренный при ранее леченных прогрессирующих NET.
На основании исследования LITESPARK-015; первая пероральная терапия, одобренная для PPGL, может применяться и у пациентов независимо от VHL.
Ситуация в Турции: регистрация TİTCK и возмещение SGK
Октреотид LAR (Sandostatin LAR) и ланреотид (Somatuline Autogel) зарегистрированы в Турции и возмещаются SGK (в рамках пункта SUT 4.2.14.C при условии заключения врачебной комиссии, оформленного специалистом по медицинской онкологии). Эверолимус (Afinitor) зарегистрирован/возмещается по показанию панкреатической NET; установлено, что SUT требует специфичных для этого показания Ki-67 ≤%20, прогрессирования в течение 12 месяцев, подтверждённого RECIST, и предшествующего применения аналога соматостатина/химиотерапии, а комбинация с сунитинибом невозможна (внимание: имеется другая марка того же действующего вещества — Certican — для иммуносупрессии после трансплантации, их не следует путать). Сунитиниб (Sutent) также зарегистрирован/возмещается для панкреатической NET аналогично, при этом в SUT обнаружено условие Ki-67 ≤%5. Капецитабин и темозоломид — зарегистрированные и возмещаемые в Турции общие онкологические препараты.
По тексту SUT, найденному в исследовании, ограничение возмещения темозоломида выглядит специфичным для показания глиобластомы/злокачественной глиомы; применение с капецитабином (CAPTEM) при NET основано на общей практике онкологического выписывания, а не отдельном пункте SUT с показанием NET. Поэтому непосредственно из актуального текста SUT не удалось подтвердить, в какой степени CAPTEM при NET фактически возмещается без проблем; перед выписыванием рекомендуется проверить актуальный SUT.
Как отмечено выше, не найдено записей о возмещении брендового продукта Lutathera в Турции как зарегистрированного TİTCK/упакованного препарата SGK; однако сообщается о применении PRRT во многих центрах ядерной медицины с Lu-177 собственного производства. Следует помнить, что стоимость и объём возмещения могут различаться по центрам, проводящим процедуру.
Телотристат этил (Xermelo) и белзутифан (Welireg) — записей о зарегистрированном продукте в Турции не обнаружено (рекомендуется подтверждение по актуальному перечню зарегистрированных продуктов TİTCK). Суруфатиниб не зарегистрирован и в Турции, поскольку и в США не одобрен. Кабозантиниб (Cabometyx) может быть зарегистрирован в Турции по другим показаниям, например рака почки/печени; однако необходимо отметить, что для этого очень нового (март 2025) показания NET объём регистрации TİTCK и статус возмещения SGK не удалось подтвердить в рамках этого исследования.
Часто задаваемые вопросы
- Нейроэндокринная опухоль — это рак?
- Да, нейроэндокринные опухоли являются раком; однако их поведение очень различно — некоторые (особенно степени G1) могут годами протекать медленно, а другие (NEC) могут быть очень агрессивны.
- Нейроэндокринная опухоль и карциноидная опухоль — одно и то же?
- «Карциноид» — старый/традиционный термин, обычно применяемый для высокодифференцированных NET желудочно-кишечного или лёгочного происхождения; в современном медицинском языке предпочтителен термин «NET», но они в значительной степени совпадают.
- Каждая ли нейроэндокринная опухоль вызывает карциноидный синдром?
- Нет. Карциноидный синдром наблюдается преимущественно при NET из средней кишки (midgut) с метастазами в печени; многие NET, особенно панкреатические и нефункциональные, этот синдром не вызывают.
- Чем отличается Ga-68 DOTATATE ПЭТ/КТ от обычной ПЭТ/КТ?
- Стандартная FDG-ПЭТ визуализирует использование глюкозы клетками, а Ga-68 DOTATATE ПЭТ направлена специально на клетки с соматостатиновыми рецепторами; поэтому для выявления высокодифференцированных NET она значительно чувствительнее FDG-ПЭТ.
- Можно ли проводить PRRT (Lu-177-DOTATATE) всем пациентам с NET?
- Нет, PRRT эффективна только при опухолях с положительными соматостатиновыми рецепторами по Ga-68 DOTATATE ПЭТ/КТ; при рецептор-отрицательных опухолях это лечение не работает.
- Yu Q, и соавт. "Dethroning of Neuroendocrine Tumor as an Orphan Disease: US Incidence, Prevalence, and Survival in the 21st Century." Cancers. 2025;17(20):3323.
- Dasari A, и соавт. "Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States." JAMA Oncology. 2017;3(10):1335-1342.
- Hofland J, de Herder WW. "Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors and the Carcinoid Syndrome." Endotext. Обновление: 25 августа 2023.
- Rindi G, и соавт. "Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms." Endocrine Pathology. 2022;33(1):115-154.
- La Rosa S, Sessa F, Uccella S. "Mixed Neuroendocrine-Nonneuroendocrine Neoplasms (MiNENs)." Endocrine Pathology. 2016;27(4):284-311.
- Butler OL, и соавт. "Frequency and Causes of False-Positive Elevated Plasma Concentrations of Fasting Gut Hormones." Frontiers in Endocrinology. 2020;11:606264.
- Malczewska A, Oberg K, Kos-Kudla B. "NETest is superior to chromogranin A in neuroendocrine neoplasia." Endocrine Connections. 2021;10(1):110-123.
- Sadowski SM, и соавт. "Prospective Study of 68Ga-DOTATATE PET/CT for Detecting GEP-NETs." Journal of Clinical Oncology. 2016;34(6):588-596.
- Valk GD, и соавт. "Multiple Endocrine Neoplasia Type I." Endotext. Обновление: 28 марта 2026.
- Lath D, Anastasopoulou C, Kasi A. "Multiple Endocrine Neoplasias Type 2." StatPearls. Обновление: 12 апреля 2026.
- Giles RH, и соавт. "Von Hippel-Lindau Syndrome." GeneReviews. Обновление: 1 мая 2025.
- Mowrey K, и соавт. "Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors in Tuberous Sclerosis Complex." Frontiers in Neurology. 2021;12:627672.
- Chauhan A, и соавт. "Critical Updates in Neuroendocrine Tumors: Version 9 AJCC Staging System." CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2024;74(4):359-367.
- Menon G, Cho MS, Gupta A, Kasi A. "Gastric Neuroendocrine Tumors." StatPearls. Обновление: 6 июля 2025.
- Ramirez RA, и соавт. "A Multidisciplinary Approach to Pulmonary Carcinoid Tumors and DIPNECH." Translational Lung Cancer Research. 2022;11(12).
- Rinke A, и соавт. (PROMID Study Group). Journal of Clinical Oncology. 2009;27(28):4656-4663.
- Caplin ME, и соавт. "Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors." New England Journal of Medicine. 17 июля 2014.
- Strosberg J, и соавт. (NETTER-1). New England Journal of Medicine. 2017;376(2):125-135.
- Strosberg J, и соавт. (NETTER-2). Lancet. 2024.
- Yao JC, и соавт. (RADIANT-3). New England Journal of Medicine. 2011.
- Raymond E, и соавт. (SUN 1111). New England Journal of Medicine. 2011.
- FDA. "FDA Approves Belzutifan for Cancers Associated with Von Hippel-Lindau Disease." Август 2021.
- FDA. "FDA Approves Belzutifan for Pheochromocytoma or Paraganglioma." Май 2025.
- Alliance for Clinical Trials in Oncology. Результаты исследования CABINET (A021602), резюме ASCO Post, 2025.
- HUTCHMED. "NMPA Approval of Surufatinib (Sulanda) in China for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors." Июнь 2021.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
