Кабозантиниб показал эффективность при распространённых нейроэндокринных опухолях

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) — обычно возникающие в желудочно-кишечном тракте, лёгких и поджелудочной железе редкие, но сложные опухоли. При распространённой болезни план лечения зависит от локализации, гормональной активности, распространённости и патоморфологической классификации. Доступны аналоги соматостатина, пептид-рецепторная радионуклидная терапия (PRRT), таргетные препараты, например эверолимус и сунитиниб, и химиотерапия. Но на поздних стадиях после нескольких линий лечения у многих пациентов эти методы теряют долгосрочную эффективность, и прогрессирование становится неизбежным.

Кабозантиниб ингибирует несколько тирозинкиназных рецепторов (VEGF, MET, AXL и RET). При нейроэндокринных опухолях ангиогенез — образование новых сосудов — играет ключевую роль в росте и распространении. Воздействуя на пути VEGF, кабозантиниб направлен на подавление этих процессов.

16 сентября 2024 года в NEJM опубликовано исследование фазы 3, оценивавшее эффективность кабозантиниба в замедлении прогрессирования распространённых нейроэндокринных опухолей.

Исследование CABINET

В CANINET сформировали две независимые группы пациентов с прогрессированием после пептид-рецепторной радионуклидной терапии (PRRT) или таргетных препаратов — эверолимуса, сунитиниба:

• Группа внепанкреатических нейроэндокринных опухолей
• Группа нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы

Пациентов случайным образом распределили в соотношении 2:1 на кабозантиниб (60 mg ежедневно) или плацебо. Эффективность оценивали по выживаемости без прогрессирования, характеризующей время до прогрессирования. Также изучали вторичные конечные точки: частоту объективного ответа, общую выживаемость и профиль безопасности.

Данные и результаты исследования

Внепанкреатические нейроэндокринные опухоли:

В этой группе из 203 пациентов кабозантиниб значительно замедлил прогрессирование по сравнению с плацебо.

• Выживаемость без прогрессирования:

  • Кабозантиниб: 8,4 месяца
  • Плацебо: 3,9 месяца
  • Снижение риска: 62% (HR: 0,38, 95% ДИ: 0,25-0,59, P<0,001)

• Частота объективного ответа (пациенты с уменьшением опухоли):

  • Кабозантиниб: 5% (95% ДИ: 2-10)
  • Плацебо: 0% (95% ДИ: 0-5)

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы:

В группе из 95 пациентов кабозантиниб замедлил прогрессирование панкреатических нейроэндокринных опухолей сильнее, чем плацебо.

• Выживаемость без прогрессирования:

  • Кабозантиниб: 13,8 месяца
  • Плацебо: 4,4 месяца
  • Снижение риска: 77% (HR: 0,23, 95% ДИ: 0,12-0,42, P<0,001)

• Частота объективного ответа:

  • Кабозантиниб: 19% (95% ДИ: 10-30)
  • Плацебо: 0% (95% ДИ: 0-11)

Нежелательные явления и безопасность

В обеих группах профиль безопасности соответствовал ожидаемому, а нежелательные явления возникали чаще, чем на плацебо. При внепанкреатических нейроэндокринных опухолях серьёзные явления степени 3 и выше отмечены у 62% получавших кабозантиниб и у 27% получавших плацебо. При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы серьёзные явления зарегистрированы у 65% на кабозантинибе и у 23% на плацебо.

Наиболее частые серьёзные нежелательные явления:

• Гипертензия: 21-22%
• Утомляемость: 11-13%
• Диарея: 11% (внепанкреатическая группа)
• Тромбоэмболические события: 11% (панкреатическая группа)

Нежелательные явления обычно удавалось контролировать снижением дозы. Дозу уменьшили у 66% получавших кабозантиниб.

Обсуждение: будущее кабозантиниба

Исследование показало значительное замедление прогрессирования и внепанкреатических, и панкреатических нейроэндокринных опухолей. Кабозантиниб может стать важным вариантом для не ответивших на прежнее лечение или с прогрессированием после него. В обеих группах он значимо увеличил время до прогрессирования и обеспечил более высокую частоту ответа, чем плацебо. Однако данные общей выживаемости незрелые и остаются неясными из-за досрочного завершения исследования.

Преимущества кабозантиниба:

1. Замедление прогрессирования внепанкреатических нейроэндокринных опухолей на 62%.
2. Замедление прогрессирования нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы на 77%.
3. Высокая частота объективного ответа: 5% при внепанкреатических НЭО и 19% при панкреатических.
4. Нежелательные явления поддаются контролю; снижение дозы стало эффективным решением для большинства.

Нежелательные явления и трудности:

1. Более высокая частота серьёзных явлений степени 3 и выше, прежде всего гипертензии, утомляемости и диареи.
2. Снижение дозы потребовалось значительной доле пациентов.

Заключение: место кабозантиниба в последовательности лечения

Результаты показывают, что кабозантиниб может занять важное место в лечении нейроэндокринных опухолей. Будущие исследования должны подробнее оценить сочетания с существующими методами и порядок назначения. Эффективность и безопасность после PRRT и таргетной терапии могут сделать его важной альтернативой в практике.