کابوزانتینیب در درمان تومورهای نورواندوکرین پیشرفته مؤثر شناخته شد

تومورهای نورواندوکرین (NET)، که معمولاً در دستگاه گوارش، ریه‌ها و لوزالمعده دیده می‌شوند، نادر اما پیچیده هستند. در NETهای پیشرفته، درمان بر اساس محل تومور، توانایی ترشح هورمون، وسعت بیماری و طبقه‌بندی پاتولوژیک تومور برنامه‌ریزی می‌شود. گزینه‌های درمانی موجود شامل آنالوگ‌های سوماتواستاتین، درمان رادیونوکلئیدی گیرنده پپتیدی (PRRT)، درمان‌های هدفمند مانند اورولیموس و سونیتینیب و شیمی‌درمانی هستند. بااین‌حال، در بیماران با بیماری پیشرفته و چندین درمان قبلی، این درمان‌ها در بسیاری از بیماران در بلندمدت مؤثر نیستند و پیشرفت بیماری اجتناب‌ناپذیر می‌شود.

کابوزانتینیب مولکولی است که چندین گیرنده تیروزین کیناز، شامل VEGF، MET، AXL و RET را مهار می‌کند. در تومورهای نورواندوکرین، رگ‌زایی یا تشکیل رگ‌های خونی جدید، در رشد و گسترش تومورها نقش مهمی دارد. کابوزانتینیب با هدف قرار دادن مسیرهای VEGF، مهار این فرایندها را هدف دارد.

در پژوهشی منتشرشده در 16 سپتامبر 2024 در NEJM، اثربخشی کابوزانتینیب در کند کردن پیشرفت بیماری در بیماران مبتلا به تومورهای نورواندوکرین پیشرفته، در قالب این کارآزمایی بالینی فاز 3 ارزیابی شد.

پژوهش CABINET

در پژوهش CANINET، دو گروه مستقل از بیمارانی تشکیل شد که پیش‌تر درمان رادیونوکلئیدی گیرنده پپتیدی (PRRT) یا درمان هدفمند با اورولیموس یا سونیتینیب دریافت کرده و دچار پیشرفت بیماری شده بودند:

• گروه تومورهای نورواندوکرین خارج از لوزالمعده
• گروه تومورهای نورواندوکرین لوزالمعده

بیماران به‌طور تصادفی با نسبت 2:1 به گروه‌های دریافت کابوزانتینیب با دوز روزانه 60 mg یا دارونما اختصاص یافتند. اثربخشی کابوزانتینیب با بقای بدون پیشرفت اندازه‌گیری شد که مدت زمان تا پیشرفت بیماری را ارزیابی می‌کند. همچنین، شاخص‌های ثانویه‌ای مانند میزان پاسخ عینی, بقای کلی و نمایه ایمنی نیز بررسی شدند.

داده‌ها و نتایج پژوهش

گروه تومورهای نورواندوکرین خارج از لوزالمعده:

در این گروه شامل 203 بیمار، کابوزانتینیب در مقایسه با دارونما، پیشرفت بیماری را به‌طور معناداری کند کرد.

• بقای بدون پیشرفت:

  • گروه کابوزانتینیب: 8.4 ماه
  • گروه دارونما: 3.9 ماه
  • کاهش خطر: 62% (HR: 0.38، 95% CI: 0.25-0.59، P<0.001)

• میزان پاسخ عینی، یعنی بیمارانی که کاهش اندازه تومور داشتند:

  • گروه کابوزانتینیب: 5% (95% CI: 2-10)
  • گروه دارونما: 0% (95% CI: 0-5)

گروه تومورهای نورواندوکرین لوزالمعده:

در این گروه شامل 95 بیمار، کابوزانتینیب پیشرفت تومورهای نورواندوکرین لوزالمعده را بیش از دارونما کند کرد.

• بقای بدون پیشرفت:

  • گروه کابوزانتینیب: 13.8 ماه
  • گروه دارونما: 4.4 ماه
  • کاهش خطر: 77% (HR: 0.23، 95% CI: 0.12-0.42، P<0.001)

• میزان پاسخ عینی:

  • گروه کابوزانتینیب: 19% (95% CI: 10-30)
  • گروه دارونما: 0% (95% CI: 0-11)

عوارض جانبی و نمایه ایمنی

در هر دو گروه بیمار، نمایه ایمنی کابوزانتینیب مطابق انتظار بود و در مقایسه با دارونما، عوارض جانبی بیشتری ایجاد کرد. در گروه تومورهای نورواندوکرین خارج از لوزالمعده، عوارض جانبی جدی، درجه 3 یا بالاتر، در 62% از بیماران دریافت‌کننده کابوزانتینیب مشاهده شد؛ این میزان در گروه دارونما 27% بود. در گروه تومورهای نورواندوکرین لوزالمعده نیز عوارض جانبی جدی در 65% از بیماران دریافت‌کننده کابوزانتینیب گزارش شد، درحالی‌که این میزان در گروه دارونما 23% بود.

شایع‌ترین عوارض جانبی جدی عبارت بودند از:

• پرفشاری خون: 21-22%
• خستگی: 11-13%
• اسهال: 11% در گروه خارج از لوزالمعده
• رخدادهای ترومبوآمبولیک: 11% در گروه لوزالمعده

عوارض جانبی معمولاً با کاهش دوز کابوزانتینیب قابل‌کنترل بودند. دوز دارو در 66% از بیماران دریافت‌کننده کابوزانتینیب کاهش داده شد.

بحث: آینده کابوزانتینیب

این پژوهش نشان داد که کابوزانتینیب پیشرفت بیماری را هم در تومورهای نورواندوکرین خارج از لوزالمعده و هم در تومورهای لوزالمعده، به‌طور چشمگیری کند می‌کند. این دارو ممکن است گزینه درمانی مهمی برای بیمارانی باشد که به درمان‌های قبلی پاسخ نداده‌اند یا پس از درمان دچار پیشرفت بیماری شده‌اند. در هر دو گروه، کابوزانتینیب زمان تا پیشرفت بیماری را به‌طور معناداری طولانی کرد و در مقایسه با دارونما پاسخ توموری بیشتری ایجاد کرد. بااین‌حال، داده‌های بقای کلی هنوز بالغ نبودند و به دلیل پایان زودهنگام پژوهش، این نتایج روشن نشده‌اند.

مزایای کابوزانتینیب:

1. کند کردن پیشرفت بیماری در تومورهای نورواندوکرین خارج از لوزالمعده به میزان 62%.
2. کند کردن پیشرفت بیماری در تومورهای نورواندوکرین لوزالمعده به میزان 77%.
3. میزان بالای پاسخ عینی: 5% در NETهای خارج از لوزالمعده و 19% در NETهای لوزالمعده.
4. عوارض جانبی قابل‌مدیریت بودند و کاهش دوز برای بیشتر بیماران راه‌حلی مؤثر بود.

عوارض جانبی و چالش‌ها:

1. میزان بالاتر عوارض جانبی جدی، درجه 3 یا بیشتر، به‌ویژه پرفشاری خون، خستگی و اسهال.
2. در بخش قابل‌توجهی از بیماران، کاهش دوز لازم شد.

نتیجه‌گیری: جایگاه کابوزانتینیب در توالی درمان

نتایج پژوهش نشان می‌دهند که کابوزانتینیب می‌تواند در درمان تومورهای نورواندوکرین جایگاه مهمی پیدا کند. در کارآزمایی‌های بالینی آینده، ترکیب کابوزانتینیب با گزینه‌های درمانی موجود و جایگاه آن در توالی درمان باید جامع‌تر بررسی شوند. به‌ویژه اثربخشی و ایمنی کابوزانتینیب پس از PRRT و درمان‌های هدفمند می‌تواند در عملکرد بالینی، جایگزین مهمی باشد.