İrəliləmiş neyroendokrin şişlərin müalicəsində kabozantinib effektiv hesab edildi

Neyroendokrin şişlər (NET), adətən mədə-bağırsaq sistemində, ağciyərlərdə və mədəaltı vəzidə rast gəlinən nadir, lakin mürəkkəb şişlərdir. İrəliləmiş NET-lərdə müalicə şişin yerləşdiyi yerə, hormon ifraz etmək qabiliyyətinə, xəstəliyin yayılmasına və şişin patoloji təsnifatına görə planlaşdırılır. Mövcud müalicə seçimlərinə somatostatin analoqları, Peptid Reseptor Radionuklid Müalicəsi (PRRT), hədəfə yönəlmiş müalicələr (everolimus, sunitinib kimi) və kimyaterapiya daxildir. Lakin irəliləmiş mərhələdə olan və əvvəllər çoxsaylı müalicə almış bir çox pasiyentdə bu müalicələr uzunmüddətli effektivlik göstərmir və xəstəliyin irəliləməsi qaçılmaz hala gəlir.

Kabozantinib bir neçə tirozin kinaz reseptorunu (VEGF, MET, AXL və RET) inhibə edən molekuldur. Neyroendokrin şişlərdə angiogenez (yeni qan damarlarının yaranması) şişlərin böyüməsində və yayılmasında mühüm rol oynayır. Kabozantinib VEGF siqnal yollarını hədəfləyərək bu proseslərin qarşısını almağı məqsəd qoyur.

16 sentyabr 2024-cü ildə NEJM-də dərc edilmiş bu faza 3 klinik tədqiqatda irəliləmiş neyroendokrin şişləri olan pasiyentlərdə kabozantinibin xəstəliyin irəliləməsini yavaşlatmaq baxımından effektivliyi qiymətləndirilib.

CABINET tədqiqatı

CANINET tədqiqatında əvvəllər peptid reseptor radionuklid müalicəsi (PRRT) və ya hədəfə yönəlmiş müalicə (everolimus, sunitinib) almış və xəstəliyi irəliləmiş iki müstəqil pasiyent qrupu yaradılıb:

• Mədəaltı vəzidənkənar neyroendokrin şişlər qrupu
• Mədəaltı vəzinin neyroendokrin şişləri qrupu

Pasiyentlər kabozantinib (gündəlik 60 mg) və ya plasebo qəbul etmək üçün təsadüfi qaydada 2:1 nisbətində müalicə qruplarına bölünüb. Kabozantinibin effektivliyi xəstəliyin irəliləməsinə qədər keçən vaxtı qiymətləndirən proqressiyasız sağqalım müddəti ilə ölçülüb. Həmçinin obyektiv cavab faizi, ümumi sağqalım və təhlükəsizlik profili kimi ikincili sonlanma nöqtələri də araşdırılıb.

Tədqiqat məlumatları və nəticələr

Mədəaltı vəzidənkənar neyroendokrin şişlər qrupu:

203 pasiyentin daxil olduğu bu qrupda kabozantinib plasebo ilə müqayisədə xəstəliyin irəliləməsini əhəmiyyətli dərəcədə yavaşladıb.

• Proqressiyasız sağqalım:

  • Kabozantinib qrupu: 8,4 ay
  • Plasebo qrupu: 3,9 ay
  • Riskin azalması: 62% (HR: 0,38, 95% CI: 0,25-0,59, P<0,001)

• Obyektiv cavab faizi (şişin ölçüsündə kiçilmə müşahidə edilən pasiyentlər):

  • Kabozantinib qrupu: 5% (95% CI: 2-10)
  • Plasebo qrupu: 0% (95% CI: 0-5)

Mədəaltı vəzinin neyroendokrin şişləri qrupu:

95 pasiyentin olduğu bu qrupda cabozantinib mədəaltı vəzinin neyroendokrin şişlərinin irəliləməsini plasebo ilə müqayisədə daha çox yavaşladıb.

• Proqressiyasız sağqalım:

  • Kabozantinib qrupu: 13,8 ay
  • Plasebo qrupu: 4,4 ay
  • Riskin azalması: 77% (HR: 0,23, 95% CI: 0,12-0,42, P<0,001)

• Obyektiv cavab faizi:

  • Kabozantinib qrupu: 19% (95% CI: 10-30)
  • Plasebo qrupu: 0% (95% CI: 0-11)

Yan təsirlər və təhlükəsizlik profili

Hər iki pasiyent qrupunda kabozantinibin təhlükəsizlik profili gözlənildiyi kimi olub və plasebo ilə müqayisədə daha yüksək tezlikdə yan təsirlərə səbəb olub. Mədəaltı vəzidənkənar neyroendokrin şişlər qrupunda kabozantinib qəbul edən pasiyentlərin 62%-ində ciddi (dərəcə 3 və ya daha yüksək) yan təsirlər müşahidə edilib, plasebo qəbul edən qrupda bu göstərici 27%-dir. Mədəaltı vəzinin neyroendokrin şişləri qrupunda isə kabozantinib qəbul edən pasiyentlərin 65%-ində ciddi yan təsirlər bildirilib, plasebo qrupunda bu göstərici 23%-dür.

Ən çox rast gəlinən ciddi yan təsirlər bunlardır:

• Hipertoniya: 21-22%
• Yorğunluq: 11-13%
• İshal: 11% (mədəaltı vəzidənkənar)
• Tromboembolik hadisələr: 11% (mədəaltı vəzi)

Yan təsirlər adətən kabozantinibin dozasının azaldılması ilə nəzarət altına alına bilib. Kabozantinib qəbul edən pasiyentlərin 66%-ında doza azaldılıb.

Müzakirə: Kabozantinibin gələcəyi

Bu tədqiqat kabozantinibin həm mədəaltı vəzidənkənar, həm də mədəaltı vəzinin neyroendokrin şişlərində xəstəliyin irəliləməsini nəzərəçarpacaq dərəcədə yavaşlatdığını göstərib. Dərman əvvəlki müalicə seçimlərinə cavab verməyən və ya müalicədən sonra xəstəliyi irəliləmiş pasiyentlər üçün mühüm müalicə seçimi ola bilər. Hər iki pasiyent qrupunda kabozantinib xəstəliyin irəliləməsinə qədər keçən vaxtı əhəmiyyətli dərəcədə uzadıb və plasebo ilə müqayisədə daha yüksək şiş cavabı təmin edib. Bununla belə, ümumi sağqalım məlumatları yetişməyib və tədqiqatın erkən dayandırılması səbəbindən bu nəticələr aydınlaşmayıb.

Kabozantinibin üstünlükləri:

1. Mədəaltı vəzidənkənar neyroendokrin şişlərdə xəstəliyin irəliləməsini 62% nisbətində yavaşlatması.
2. Mədəaltı vəzinin neyroendokrin şişlərində xəstəliyin irəliləməsini 77% nisbətində yavaşlatması.
3. Yüksək obyektiv cavab faizləri: Mədəaltı vəzidənkənar NET-lərdə 5%, mədəaltı vəzinin NET-lərində 19%.
4. Yan təsirlər idarəolunan səviyyədə olub və əksər pasiyentlərdə dozanın azaldılması effektiv həll olub.

Yan təsirlər və çətinliklər:

1. Ciddi yan təsirlərin (dərəcə 3 və ya daha yüksək) daha yüksək tezliyi: Başda hipertoniya, yorğunluq və ishal olmaqla.
2. Pasiyentlərin əhəmiyyətli bir hissəsində dozanı azaltmaq lazım gəlib.

Nəticə: Müalicə ardıcıllığında kabozantinibin yeri

Tədqiqatın nəticələri kabozantinibin neyroendokrin şişlərin müalicəsində mühüm yer tuta biləcəyini göstərir. Gələcək klinik tədqiqatlarda kabozantinibin mövcud müalicə seçimləri ilə kombinasiyaları və müalicə ardıcıllığındakı yeri daha əhatəli araşdırılmalıdır. Xüsusilə PRRT və hədəfə yönəlmiş müalicələrdən sonra kabozantinibin effektivliyi və təhlükəsizliyi klinik praktikada mühüm alternativ ola bilər.