Böyrək xərçəngi: əlamətləri, mərhələləri və müalicəsi
Bu məqalədə
Böyrək xərçəngi nədir?
Böyrək xərçəngi böyrəyi təşkil edən hüceyrələrin nəzarətsiz çoxalması ilə yaranan bədxassəli (malign) xəstəlikdir. Yetkinlərdə müşahidə olunan böyrək xərçənglərinin böyük əksəriyyəti böyrəyin sidik yaradan süzmə vahidlərindən (nefronlardan) qaynaqlanan böyrək hüceyrəli karsinoma (RCC) tipindədir. Hazırda böyrək xərçənglərinin əhəmiyyətli hissəsi xəstədə heç bir əlamət olmadığı halda başqa səbəbdən aparılmış görüntüləmədə təsadüfən aşkarlanır — bu da erkən, müalicə edilə bilən mərhələdə diaqnoz qoyulma imkanını artırır. Bu bələdçidə böyrək xərçənginin (böyrək hüceyrəli karsinomanın) səbəblərini, əlamətlərini, diaqnostika və mərhələləndirmə üsullarını, müasir müalicə seçimlərini və Türkiyədə diaqnostika-müalicə prosesini əhatəli şəkildə və aktual ədəbiyyata əsaslanaraq nəzərdən keçiririk.
Böyrəklər bel nahiyəsində onurğanın hər iki tərəfində yerləşən, qandakı tullantıları süzərək sidik yaradan, maye-elektrolit tarazlığını və qan təzyiqini tənzimləyən cüt orqandır. Böyrək hüceyrəli karsinoma ən çox böyrəyin sidik yaradan tubul hüceyrələrindən qaynaqlanır. Erkən mərhələdə adətən böyrək kapsulu daxilində məhdudlaşdığı halda, irəlilədikcə qonşu strukturlara (böyrək venası, aşağı boş vena), regional limfa düyünlərinə və qan yolu ilə uzaq orqanlara (ağciyər, sümük, qaraciyər, beyin kimi) yayıla (metastaz verə) bilər.
Böyrək xərçəngi nə qədər tez-tez rast gəlinir? (Aktual statistika)
Beynəlxalq Xərçəng Araşdırmaları Agentliyinin (IARC) 8 iyul 2026-cı ildə CA: A Cancer Journal for Clinicians jurnalında dərc etdiyi və 2024-cü ilə dair təxminləri əhatə edən GLOBOCAN 2024 hesabatına görə dünyada hər il təxminən 442.570 yeni böyrək xərçəngi halı aşkarlanır (bütün xərçənglərin %2,1-i, ən çox rast gəlinən 15-ci xərçəng növü) və böyrək xərçənginə bağlı təxminən 144.871 nəfər həyatını itirir (xərçəngə bağlı ölümlərin %1,5-i, 16-cı yerdə). Böyrək xərçəngi kişilərdə qadınlardan təxminən 2 dəfə daha çox rast gəlinir (yaşa görə standartlaşdırılmış göstərici kişilərdə 100.000 nəfərə 5,8, qadınlarda 100.000 nəfərə 2,9).
Eyni GLOBOCAN 2024 nəşr dövrü çərçivəsində IARC-ın iyul 2026-cı ildə dərc etdiyi Türkiyə üzrə ölkə məlumat vərəqinə görə ölkəmizdə hər il təxminən 5.923 yeni böyrək xərçəngi halı bildirilir (bütün xərçənglərin %2,5-i, ən çox rast gəlinən 12-ci xərçəng növü) və böyrək xərçənginə bağlı təxminən 1.664 nəfər həyatını itirir (xərçəngə bağlı ölümlərin %1,5-i, 16-cı yerdə). Türkiyənin yaşa görə standartlaşdırılmış rastgəlmə göstəricisi (100.000 nəfərə 5,3) qlobal orta göstəricidən (100.000 nəfərə 4,3) nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksəkdir; 5 illik nöqtə prevalansı (hazırda xəstəliklə yaşayanların sayı) isə 18.962 olaraq bildirilir.
Amerika Xərçəng Cəmiyyətinin 13 yanvar 2026-cı ildə dərc etdiyi “Cancer Statistics, 2026” hesabatına görə ABŞ-də 2026-cı il üçün təxmin edilən yeni böyrək (və böyrək ləyəni) xərçəngi hallarının sayı 80.450 (kişilərdə 50.770, qadınlarda 29.680), təxmin edilən ölənlərin sayı isə 15.160 nəfərdir (kişilərdə 10.200, qadınlarda 4.960). SEER məlumat bazasına əsaslanan və 2015-2021-ci illərdə diaqnoz qoyulmuş xəstələrin kohortunu əhatə edən aktual 5 illik nisbi sağqalma göstəricisi ümumilikdə %79 təşkil edir; mərhələyə görə bu göstərici nəzərəçarpacaq dərəcədə fərqlənir: yerli xəstəlikdə %93, regional yayılmada %76, uzaq metastazda isə %19 təşkil edir. Diaqnoz zamanı xəstələrin təxminən %66-sı yerli, %16-sı regional, %15-i uzaq metastatik mərhələdədir — bu paylanma görüntüləmə üsullarının geniş yayılması ilə təsadüfi erkən diaqnostikanın artmasını əks etdirir.
Risk amilləri
Böyrək xərçənginin yaranmasında rol oynadığı göstərilmiş əsas risk amilləri bunlardır:
- Siqaret çəkmək: Siqaret çəkənlərdə çəkməyənlərlə müqayisədə risk təxminən %38 yüksəkdir (24 tədqiqatı əhatə edən meta-analiz); risk çəkilən miqdarla düz mütənasib artır (gündə 40-dan çox siqaret çəkənlərdə risk təxminən 2 dəfə yüksəlir).
- Piylənmə: Bədən kütlə indeksinin (BKİ) hər vahid artımı riski təxminən %5-7 artırır; BKİ ≥35 olanlarda risk normal çəkili şəxslərdən təxminən %71 daha yüksəkdir.
- Hipertoniya (yüksək qan təzyiqi): Sistolik qan təzyiqi yüksəldikcə risk tədricən artır (130-149 mmHg aralığında ~1,7 dəfə, ≥170 mmHg aralığında ~2 dəfə); bu əlaqə piylənmədən asılı olmayaraq da göstərilmişdir.
- Xroniki böyrək çatışmazlığı və dializ (qazanılmış kistik böyrək xəstəliyi): Uzunmüddətli dializ müalicəsi alan xəstələrdə böyrəklərdə yaranan qazanılmış kistik xəstəlik fonunda böyrək xərçəngi riskinin ümumi əhali ilə müqayisədə nəzərəçarpacaq dərəcədə (ədəbiyyatda onlarla dəfə səviyyəsində) artdığı bildirilir.
- Peşə ilə bağlı məruzqalma — trixloretilen: Sənaye həlledicisi kimi istifadə edilən trixloretilenə peşə ilə bağlı məruzqalma riski təxminən %26-35 artırır; IARC bu maddəni insanda qəti sübut edilmiş kanserogen (Qrup 1) kimi təsnif etmişdir.
- İrsi sindromlar: Von Hippel-Lindau (VHL) xəstəliyi olan şəxslərin təxminən %70-ində 60 yaşa qədər böyrək xərçəngi inkişaf edir; irsi leyomiomatoz və böyrək hüceyrəli xərçəng (HLRCC) sindromunda 85 yaşa qədər kumulyativ risk təxminən %21-dir və adətən daha gənc yaşda (median yaş 30-lu yaşlar) aqressiv gedişlə yaranır; tuberoz skleroz kompleksində ömürboyu risk təxminən %2-3-dür; Birt-Hogg-Dubé sindromunda da risk artımı göstərilmişdir, lakin ədəbiyyatda dəqiq ömürboyu risk göstəricisi aydın deyil.
- Ailə tarixçəsi: Birinci dərəcəli qohumlarda böyrək xərçəngi tarixçəsi riski təxminən 2 dəfə artırır.
Bu risk amillərinin olması mütləq böyrək xərçəngi yaranacağı demək deyil; bir çox xəstədə aydın risk amili aşkarlanmaya bilər. Ailəsində gənc yaşda (40-45 yaşdan aşağı) və ya çoxsaylı və ya ikitərəfli böyrək xərçəngi tarixçəsi olan şəxslərin irsi sindrom baxımından genetik məsləhət üçün qiymətləndirilməsi tövsiyə olunur.
Böyrək xərçənginin növləri (histoloji təsnifat)
Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının (WHO) 2022-ci ildə yenilənmiş 5. nəşr təsnifatına görə böyrək hüceyrəli karsinoma tək xəstəlik deyil, fərqli genetik və molekulyar xüsusiyyətləri və müalicəyə cavabları olan xəstəliklər qrupudur:
Ən çox rast gəlinən alt tipdir. Əsasən VHL genindəki dəyişikliklərlə əlaqəlidir. Bu günə qədər inkişaf etdirilmiş hədəfə yönəlmiş müalicələrin və immunoterapiya kombinasiyalarının böyük hissəsi bu alt tip üzərində öyrənilmiş və təsdiqlənmişdir.
İkinci ən çox rast gəlinən alt tipdir. WHO-nun 2022 yenilənməsi ilə əvvəllər istifadə edilən “tip 1 / tip 2” ayrımı artıq tövsiyə edilmir; əvvəllər “tip 2” kimi təsnif edilmiş halların əhəmiyyətli hissəsinin əslində aşağıda sadalanan, molekulyar olaraq ayrıca müəyyən edilmiş şiş qruplarına aid olduğu anlaşılmışdır.
Adətən daha yavaş gedişli və daha yaxşı proqnozlu alt tipdir. Mühüm patoloji xüsusiyyəti aşağıda təsvir edilən WHO/ISUP dərəcələndirmə sisteminin bu alt tipə tətbiq edilməməsidir.
WHO-nun 2022 təsnifatı qalan kiçik faiz hissəsini daha dəqiq müəyyən etmək üçün yeni molekulyar kateqoriyalar əlavə etmişdir: TFE3 füzyonlu RCC, TFEB dəyişiklikli RCC, ELOC (TCEB1) mutasiyalı RCC, fumarat hidrataza (FH) çatışmazlığına bağlı RCC, suksinat dehidrogenaza (SDH) çatışmazlığına bağlı RCC, ALK yenidən düzülməsi olan RCC və oraqvari hüceyrə daşıyıcılığı və ya xəstəliyi ilə əlaqəli, SMARCB1 (INI1) itkisinə bağlı böyrək medullyar karsinoması. Həmçinin çox nadir rast gəlinən toplayıcı kanal karsinoması və təsnif edilə bilməyən RCC də bu qrupa daxildir. Bu alt tiplərin hər biri bütün RCC hallarının kiçik hissəsini təşkil edir, lakin müalicə seçiminə birbaşa təsir edə bildiyindən patoloji hesabatda düzgün müəyyən edilməsi vacibdir.
Əlamətləri nələrdir?
Böyrək xərçənginin klinik mənzərəsi son illərdə nəzərəçarpacaq dərəcədə dəyişmişdir. Avropa Urologiya Assosiasiyasının (EAU) təlimatında göstərilən aktual məlumatlara görə halların təxminən %60-ı bu gün xəstənin heç bir şikayəti olmadığı halda qarın və ya bel nahiyəsində başqa səbəbdən aparılmış görüntüləmədə təsadüfən (insidental) aşkarlanır. Bu göstərici kiçik (T1a, ≤4 cm) şişlərdə təxminən %87-yə yüksəldiyi halda, irəliləmiş (III-IV) xəstəlikdə %39-a düşür — yəni simptomlarla müraciət hələ də daha irəliləmiş xəstəliklə əlaqəlidir.
Keçmişdə böyrək xərçənginin “klassik əlaməti” kimi öyrədilən bel və ya yan ağrısının, gözlə görünən qanlı sidiyin (hematuriyanın) və əllə hiss edilən qarın kütləsinin hər üçünün eyni vaxtda olması EAU-nun aktual məlumatlarına görə artıq halların yalnız təxminən %0,6-ində müşahidə edilir — görüntüləmə üsullarının geniş yayılmasından əvvəl bu göstərici %10-15 səviyyəsində bildirilirdi.
Bununla belə, aşağıdakı əlamətlərdən və tapıntılardan biri və ya bir neçəsi yarandıqda qiymətləndirmə aparılmalıdır:
- Gözlə görünən və ya analizlə aşkarlanan qanlı sidik (hematuriya)
- Bel və ya yan (qabırğa-onurğa bucağı) nahiyəsində davamlı ağrı
- Qarında əllə hiss edilən kütlə
- Səbəbi izah edilə bilməyən çəki itkisi
- Davamlı yorğunluq və halsızlıq
- İştahasızlıq
- İzah edilə bilməyən, təkrarlayan qızdırma
- Gecə tərləmələri
- Anemiya (qanazlığı) və ya əksinə eritrositoz (qırmızı qan hüceyrələrinin çoxluğu)
- Ayaqlarda şişkinlik (irəliləmiş hallarda böyük venanın tutulmasına bağlı ola bilər)
Bu əlamətlər böyrək xərçənginə xas deyil və bir çox xoşxassəli vəziyyətdə də görülə bilər. Lakin xüsusilə 50 yaşdan yuxarı şəxslərdə izah edilə bilməyən hematuriya və ya bel ağrısı olduqda vaxt itirmədən müayinə olunmaq vacibdir. Əlamətsiz şəxslərdə isə böyrək xərçənginin ən çox aşkarlanma yolu başqa məqsədlə aparılan qarın ultrasəs müayinəsi və ya tomoqrafiyasıdır.
Diaqnoz necə qoyulur?
Böyrəkdə kütlə şübhəsi olduqda diaqnostika prosesi adətən bu addımlarla irəliləyir:
- Görüntüləmə: Qarın ultrasəs müayinəsi ilə başlana bilər; dəqiq xarakterizə etmək üçün kontrastlı kompüter tomoqrafiyası (KT) və ya maqnit rezonans tomoqrafiyası (MRT) istifadə olunur. Bu görüntüləmələr kütlənin ölçüsünü, bərk və ya kistik quruluşunu, kontrast tutma xüsusiyyətini və qonşu strukturlara (böyrək venası, boş vena, limfa düyünləri) yayılmasını qiymətləndirir.
- Biopsiya: Hər xəstədə məcburi deyil; lakin diaqnoz qeyri-müəyyən olduqda, aktiv izləmə planlaşdırılan kiçik kütlələrdə və ya sistemik müalicədən əvvəl histoloji təsdiq lazım olduqda perkutan (iynə) biopsiya aparıla bilər.
- Mərhələləndirmə görüntüləməsi: Ağciyər rentgenoqrafiyası və ya döş qəfəsinin KT-si ilə uzaq metastaz (ən çox ağciyərdə) araşdırılır; simptom və ya laborator tapıntı olduqda sümük sintiqrafiyası və ya beyin görüntüləməsi əlavə edilir.
- Laborator testlər: Ümumi qan analizi (anemiya və ya eritrositoz), böyrək funksiyası testləri, korreksiya olunmuş kalsium və qaraciyər funksiyası testləri həm ümumi qiymətləndirmə, həm də aşağıda təsvir edilən IMDC risk təsnifatı üçün lazımdır.
Mərhələləndirmə: TNM sistemi (AJCC-nin 8. nəşri)
Böyrək xərçənginin mərhələləndirilməsi beynəlxalq səviyyədə qəbul edilən TNM sistemi ilə aparılır. Ağciyər xərçəngi kimi bəzi xərçəng növlərində yaxın zamanda yeni mərhələləndirmə nəşrinə keçilsə də, böyrək xərçəngində vəziyyət fərqlidir:
Amerika Xərçəng üzrə Birgə Komitəsinin (AJCC) 2025-2026-cı illərdə qüvvəyə mindirdiyi 9. nəşr mərhələləndirmə yenilənmələri tüpürcək vəzi, orofarenks, ağciyər, timus, mezotelioma, nazofarenks, neyroendokrin şişlər, vulva, appendiks, anus və beyin və ya onurğa beyni şişləri kimi müəyyən xərçəng növlərini əhatə edir. Böyrək xərçəngi bu yenilənmə dalğasına daxil edilməmişdir; AJCC-nin öz açıqlamasına görə yenilənməyən bölmələr növbəti yenilənməyə qədər qüvvədə qalır. Buna görə avqust 2026-cı ildə böyrək xərçəngində hələ də 2018-ci ildən qüvvədə olan 8. nəşr TNM sistemi istifadə edilir.
| T (şiş) | Tərif |
|---|---|
| T1a | Şiş ≤4 cm, böyrəklə məhdudlaşır |
| T1b | Şiş >4 cm, lakin ≤7 cm, böyrəklə məhdudlaşır |
| T2a | Şiş >7 cm, lakin ≤10 cm, böyrəklə məhdudlaşır |
| T2b | Şiş >10 cm, böyrəklə məhdudlaşır |
| T3a | Şiş böyrək venasına və ya onun seqmental şaxələrinə, toplayıcı sistemə və ya perirenal və ya böyrək sinusu piy toxumasına yayılıb, lakin Gerota fassiyasını keçməyib |
| T3b | Şiş diafraqmadan aşağıdakı boş venaya (vena cava inferior) yayılıb |
| T3c | Şiş diafraqmadan yuxarıdakı boş venaya yayılıb və ya vena divarını invaziya edib |
| T4 | Şiş Gerota fassiyasından kənara yayılıb (eyni tərəfdəki böyrəküstü vəz tutulması daxil olmaqla) |
| N / M | Tərif |
|---|---|
| N0 | Regional limfa düyünü tutulması yoxdur |
| N1 | Regional limfa düyünü tutulması var (sayından asılı olmayaraq) |
| M0 | Uzaq metastaz yoxdur |
| M1 | Uzaq metastaz var |
| Mərhələ | T / N / M kombinasiyası |
|---|---|
| I mərhələ | T1, N0, M0 |
| II mərhələ | T2, N0, M0 |
| III mərhələ | T3, N0 və ya N1, M0 — və ya — T1-T2, N1, M0 |
| IV mərhələ | T4, istənilən N, M0 — və ya — istənilən T, istənilən N, M1 |
Dərəcələndirmə: WHO/ISUP sistemi
Mərhələləndirmədən əlavə şiş hüceyrələrinin mikroskop altında görünüşü də proqnoz baxımından dəyərlidir. 2012-ci il Vancouver ISUP konsensusu ilə müəyyən edilən və köhnə Fuhrman sistemini əvəz edən WHO/ISUP dərəcələndirməsi, nüvə xüsusiyyətlərinə görə 1-dən 4-ə qədər dərəcə verir (4-cü dərəcə ən aqressivdir; nəzərəçarpacaq nüvə pleomorfizmi, nəhəng hüceyrələr və/və ya rabdoid və ya sarkomatoid differensiasiya daxildir). Bu sistem şəffaf hüceyrəli və papilyar RCC üçün keçərlidir; xromofob RCC bu sistemlə dərəcələndirilmir, çünki bu alt tipdə təbii olaraq mövcud olan nüvə atipiyası digər alt tiplərdəki kimi proqnozla əlaqəli deyil.
Proqnostik amillər: IMDC risk təsnifatı
Metastatik (irəliləmiş) böyrək xərçəngində müalicə seçimi əsasən IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) risk təsnifatına əsaslanır. Bu sistem aşağıdakı 6 amildən neçəsinin xəstədə olmasına görə xəstələri üç risk qrupuna ayırır:
- Diaqnozdan sistemik müalicənin başlanmasına qədər keçən müddətin 1 ildən az olması
- Karnofsky funksional vəziyyətinin %80-dən aşağı olması
- Hemoqlobin səviyyəsinin normanın aşağı həddindən az olması (anemiya)
- Korreksiya olunmuş kalsium səviyyəsinin normanın yuxarı həddindən çox olması (hiperkalsemiya)
- Neytrofil sayının normanın yuxarı həddindən çox olması (neytrofiliya)
- Trombosit sayının normanın yuxarı həddindən çox olması (trombositoz)
Bu amillərdən heç biri yoxdursa yaxşı risk (favorable), 1-2-si varsa orta risk (intermediate), 3 və ya daha çoxu varsa pis risk (poor) qrupuna aid edilir. Damarları hədəfləyən müalicələrlə (VEGF-TKI) aparılmış tədqiqatlarda risk qruplarına görə ümumi sağqalmada nəzərəçarpacaq fərqlər göstərilmişdir: yaxşı risk qrupunda median sağqalma təxminən bir neçə il olduğu halda pis risk qrupunda bu müddət xeyli qısadır. IMDC təsnifatı 1990-cı illərdə hazırlanmış və sitokin (interferon) müalicəsi dövründən qalan köhnə MSKCC/Motzer meyarlarını əvəz etmiş, müasir hədəfə yönəlmiş müalicə dövrünə uyğunlaşdırılmış aktual standartdır.
Yerli (erkən mərhələ) xəstəlikdə müalicə
Cərrahi yanaşma
Yerli böyrək xərçəngində əsas müalicə cərrahiyyədir. Texniki baxımdan uyğun olduqda, xüsusilə T1 şişlərdə (≤7 cm), böyrək toxumasını qoruyan parsial nefrektomiyaya (böyrəyin qismən çıxarılmasına), böyrək funksiyasını daha yaxşı qoruduğu üçün radikal nefrektomiyadan (böyrəyin tam çıxarılmasından) daha çox üstünlük verilir. Hazırda bu əməliyyatlar çox vaxt robotik və ya laparoskopik (qapalı) üsullarla aparılır; 4.919 xəstəni əhatə edən meta-analiz robotik parsial nefrektomiyanın laparoskopik üsuldan daha qısa isti işemiya müddəti, daha aşağı ümumi ağırlaşma tezliyi və daha az müsbət cərrahi sərhəd təmin etdiyini göstərmişdir.
Parsial və radikal nefrektomiyanı birbaşa müqayisə edən yeganə randomizə edilmiş tədqiqat olan EORTC 30904-də (541 xəstə) 10 illik ümumi sağqalma təəccüblü şəkildə radikal nefrektomiyanın xeyrinə olmuşdur (%75,7 ilə müqayisədə %81,1; HR 1,50). Lakin bu tədqiqat az xəstə qeydiyyatı səbəbindən erkən bağlanmış, parsial nefrektomiya qolunda xərçəngdən kənar səbəblərlə ölümlərin çoxluğu nəticələrə qarışdırıcı təsir göstərmişdir (confounded) və patoloji olaraq uyğun alt qrupda fərq statistik əhəmiyyətini itirmişdir (HR 1,34, p=0,17). Buna görə bu tək tədqiqatın nəticəsi sonrakı böyük müşahidə tədqiqatlarının göstərdiyi böyrək funksiyasını qoruma üstünlüyünə görə aktual təlimatların parsial nefrektomiyaya üstünlük vermək tövsiyəsini dəyişdirməmişdir.
Klinik olaraq limfa düyünü tutulması şübhəsi olmayan (cN0) xəstələrdə adi qaydada limfa düyünü disseksiyası artıq tövsiyə edilmir; EORTC 30881 tədqiqatı bu xəstə qrupunda gizli limfa düyünü tutulmasının yalnız %3,3 olduğunu və adi qaydada disseksiyanın sağqalma üstünlüyü vermədiyini göstərmişdir. Limfa düyünü disseksiyası yalnız görüntüləmədə şübhəli limfa düyünü aşkarlanan xəstələrdə mərhələləndirmə və ya proqnostik məqsədlə aparılır.
Aktiv izləmə və ablasiya
Kiçik (adətən <3-4 cm), aşağı mürəkkəblikli böyrək kütlələrində, xüsusilə irəliləmiş yaşlı, əlavə xəstəliyi olan və ya cərrahi riski yüksək xəstələrdə aktiv izləmə və ya termal ablasiya (krioablasiya və ya radiofrekans ablasiyası) seçimləri qiymətləndirilə bilər. DISSRM qeydiyyat tədqiqatı yaxşı seçilmiş xəstələrdə aktiv izləmənin orta və uzunmüddətli dövrdə cərrahiyyəyə bənzər ümumi və xərçəngə xas sağqalma verdiyini göstərmişdir. Ablasiya üsullarını müqayisə edən meta-analiz (1.375 zədələnmə) krioablasiyanın radiofrekans ablasiyasına nisbətən daha aşağı yerli proqressiya (%12,9 ilə müqayisədə %5,2) və daha az təkrar müalicə ehtiyacı (%8,5 ilə müqayisədə %1,3) verdiyini bildirmişdir; lakin cərrahiyyə (parsial nefrektomiya) hələ də 5 və 10 illik xərçəngə xas sağqalmada (müvafiq olaraq ~%92 və ~%80) qızıl standart olaraq qalır.
Əməliyyatdan sonrakı (adjuvant) sistemik müalicə
Nefrektomiyadan sonra residiv riski yüksək (orta-yüksək risk, yüksək risk və ya tam rezeksiya edilmiş oliqometastatik xəstəlik) olan 994 şəffaf hüceyrəli RCC xəstəsinin randomizə edildiyi KEYNOTE-564 tədqiqatında 1 il verilən adjuvant pembrolizumab ilk analizdə (NEJM, 2021) xəstəliksiz sağqalmanı plasebo ilə müqayisədə nəzərəçarpacaq uzatmışdır (HR 0,68). 2024-cü ildə dərc olunmuş və ümumi sağqalmanı qiymətləndirən analizdə (NEJM, 2024), 48 aylıq ümumi sağqalma göstəricisi pembrolizumab qolunda %91,2, plasebo qolunda %86,0 olmuşdur (HR 0,62; p=0,005) — bu, yerli böyrək xərçəngində adjuvant sistemik müalicə ilə ümumi sağqalma faydası göstərilmiş ilk və indiyə qədər yeganə tədqiqatdır. FDA pembrolizumabı bu göstərişlə 17 noyabr 2021-ci ildə təsdiqləmişdir.
Adjuvant müalicədə dörd il yarımdan sonra gələn ikinci təsdiq bu yazının hazırlanma tarixinə sahədəki ən aktual inkişafdır. 1.841 xəstənin randomizə edildiyi LITESPARK-022 tədqiqatında (ASCO GU 2026-da təqdim edilmişdir) nefrektomiyadan sonra orta-yüksək və ya yüksək residiv riski olan, şəffaf hüceyrəli komponenti olan RCC xəstələrində pembrolizumaba belzutifan əlavə edilməsi xəstəliksiz sağqalmanı nəzərəçarpacaq yaxşılaşdırmışdır (HR 0,72; %95 etibar intervalı 0,59-0,87; p=0,0003); 24 aylıq xəstəliksiz sağqalma göstəricisi %73,7 ilə müqayisədə %80,7 təşkil edir. FDA bu məlumatlara əsasən kombinasiyanı 12 iyun 2026-cı ildə adjuvant müalicə kimi təsdiqləmişdir.
Lakin iki mühüm nüans mütləq bilinməlidir. Birincisi, bu, xəstəliksiz sağqalma üzrə təsdiqdir: aralıq analizdə ümumi sağqalma hələ statistik əhəmiyyətə çatmamışdır (HR 0,78; p=0,1220) və hadisə sayı yekun analiz üçün lazım olanın yalnız üçdə biri qədərdir — yəni “residivi gecikdirir” qətidir, “ömrü uzadır” isə hələ sübut edilməmişdir. İkincisi, əlavə toksiklik realdır: ciddi (dərəcə ≥3) yan təsir tezliyi belzutifan qolunda nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksəkdir və belzutifana xas anemiya xəstələrin böyük əksəriyyətində görülür. Buna görə qərar xəstənin residiv riski ilə əlavə yan təsir yükü ölçülərək fərdi verilməlidir.
KEYNOTE-564-dən əvvəl və sonra yoxlanılmış digər adjuvant müalicələr ardıcıl olaraq mənfi nəticələnmişdir: adjuvant sunitinib/sorafenib (ASSURE) xəstəliksiz sağqalmada fayda göstərməmişdir; adjuvant sunitinib (S-TRAC) xəstəliksiz sağqalmanı uzatmışdır (HR 0,76; median 5,6 illə müqayisədə 6,8 il), lakin ümumi sağqalma faydası göstərilməmişdir — maraqlı tənzimləyici təfərrüat kimi FDA bu məlumatlara əsasən adjuvant sunitinibi 16 noyabr 2017-ci ildə təsdiqləmişdir və bu təsdiq bu gün də rəsmi qüvvədədir; lakin ağır yan təsir profili və ümumi sağqalma faydasının göstərilməməsi səbəbindən klinik praktikada faktiki tərk edilmişdir və NCCN təlimatında üstünlük verilən seçim kimi yer almır (yəni “təsdiqlənmiş olmaq” və “istifadə olunmaq” həmişə eyni deyil); adjuvant pazopanib (PROTECT) və adjuvant sorafenib (SORCE) ilə adjuvant aksitinib (ATLAS) tədqiqatlarının heç biri xəstəliksiz sağqalmada əhəmiyyətli fayda göstərə bilməmişdir; adjuvant nivolumab+ipilimumab (CheckMate 914) və adjuvant atezolizumab (IMmotion010) da mənfi nəticələnmişdir. Əməliyyatdan əvvəl (neoadjuvant) və sonra nivolumabın tətbiqini yoxlayan PROSPER tədqiqatı da fayda göstərmədiyindən erkən dayandırılmışdır — buna görə aktual təlimatlarda əməliyyatdan əvvəl (neoadjuvant) immunoterapiya standart müalicə deyil və tədqiqat çərçivəsində qalır.
Nefrektomiyadan sonra izləmə residiv riskinə görə müəyyən edilmiş intervallarla döş qəfəsi və qarın görüntüləməsini (KT/MRT, aşağı riskdə daha seyrək, yüksək riskdə 5 il daha tez-tez) əhatə edir.
Metastatik xəstəlikdə cərrahiyyənin yeri: sitoreduktiv nefrektomiya
Metastatik böyrək xərçəngində xəstəlik yayılmış olsa da əsas şişin olduğu böyrəyin çıxarılması (sitoreduktiv nefrektomiya) onilliklər boyu standart tətbiq idi. Sitokin (interferon) dövründə aparılmış tədqiqatlar bu yanaşmanın sağqalmaya töhfə verdiyini göstərmişdi. Lakin hədəfə yönəlmiş müalicələr inkişaf etdikcə bu fərziyyə sorğulanmış və sahənin ən mübahisəli məsələlərindən birinə çevrilmişdir.
450 xəstənin randomizə edildiyi CARMENA tədqiqatı (Méjean A və həmkarları, NEJM, 2018) IMDC üzrə orta və ya pis riskli, diaqnozla eyni vaxtda metastazı olan xəstələrdə təkbaşına sunitinibin nefrektomiya + sunitinib kombinasiyasından geri qalmayan (ekvivalent) olduğunu göstərmişdir. Bundan əlavə nəticələr say baxımından cərrahiyyəsiz qolun xeyrinə idi: median ümumi sağqalma təkbaşına sunitinib qolunda 18,4 ay, nefrektomiya + sunitinib qolunda 13,9 ay (HR 0,89) olmuşdur. Bu nəticə orta və ya pis riskli, sistemik müalicəyə ehtiyacı olan xəstələrdə avtomatik olaraq əvvəlcə əməliyyat aparmaq vərdişini sona çatdırmışdır.
SURTIME tədqiqatı (Bex A və həmkarları, JAMA Oncology, 2019) nefrektomiyanın dərhal, yoxsa sistemik müalicədən sonra (təxirə salınaraq) aparılmalı olduğunu araşdırmışdır. Tədqiqat nəzərdə tutulan 458 əvəzinə yalnız 99 xəstə qəbul edə bildiyindən əsas sonlanım nöqtəsini dəyişməli olmuş və həmin nöqtədə fərq aşkarlanmamışdır. Lakin ikincili tapıntı olaraq ümumi sağqalma təxirə salınmış cərrahiyyənin xeyrinə olmuşdur (HR 0,57; p=0,03). Tədqiqatın kiçik olması və bunun ikincili sonlanım nöqtəsi olması səbəbindən bu nəticə qəti sübut hesab edilmir; lakin praktikada mühüm yanaşmanı əsaslandırmışdır: əvvəlcə sistemik müalicə ilə başlayıb yaxşı cavab verən və xəstəliyi nəzarət altına alınan xəstələrdə cərrahiyyəni sonraya saxlamaq. Bu strategiya həmçinin sürətlə irəliləyən və cərrahiyyədən fayda görməyəcək xəstələri lazımsız əməliyyatdan qoruyur.
Həm CARMENA, həm də SURTIME müqayisə dərmanı olaraq sunitinib istifadə etmişdir — yəni hazırda birinci xəttdə artıq standart olmayan müalicəni. İmmunoterapiya dövründə sitoreduktiv nefrektomiyanın rolunu qiymətləndirən tamamlanmış randomizə edilmiş tədqiqat hələ yoxdur. Bu sualı cavablandıracaq tədqiqatlar (PROBE/SWOG S1931, NORDIC-SUN, CYTO-KIK) hələ davam edir. Bu qeyri-müəyyənliyə görə müasir yanaşma seçicidir: ümumi vəziyyəti yaxşı, metastaz yükü aşağı, IMDC üzrə yaxşı və ya orta riskli, böyük və ya əlamət verən əsas şişi olan, yaxud immunoterapiyaya yaxşı cavab verərək əsasən yalnız böyrəkdə şişi qalan xəstələrdə sitoreduktiv nefrektomiya hələ mənalı seçimdir. Bunun əksinə olaraq pis riskli, geniş metastazlı və təcili sistemik müalicə tələb olunan xəstələrdə əməliyyat prioritet deyil.
Oliqometastatik xəstəlik: məhdud yayılmada regional müalicələr
Böyrək xərçənginin fərqləndirici xüsusiyyətlərindən biri bəzi xəstələrdə metastazın az sayda ocaqla məhdudlaşması və yavaş irəliləməsidir (oliqometastatik xəstəlik). Bu xəstələrdə sistemik müalicəyə əlavə olaraq və ya bəzən onun əvəzinə metastaz ocaqlarına yönəlmiş regional müalicələr uzunmüddətli xəstəlik nəzarəti — hətta bəzi xəstələrdə uzun müddət müalicəsiz qalma — təmin edə bilər.
Metastazektomiya (metastazların cərrahi çıxarılması)
Xüsusilə ağciyərdə məhdud sayda metastazı olan və nefrektomiyadan sonra uzun xəstəliksiz müddət keçmiş (metaxron) xəstələrdə metastazların hamısının cərrahi çıxarılması uzun sağqalma ilə əlaqələndirilmişdir. Lakin burada dürüst olmaq lazımdır: böyrək xərçəngində metastazektomiyanı yoxlayan heç bir randomizə edilmiş tədqiqat aparılmamışdır. Bütün məlumatlar retrospektiv və müşahidə xarakterlidir; buna görə müşahidə edilən sağqalma üstünlüyünün nə qədərinin əməliyyatın özündən, nə qədərinin isə əməliyyata uyğun hesab edilən xəstələrin əvvəlcədən daha yaxşı proqnozlu olmasından (seçim qərəzindən) qaynaqlandığını dəqiq ayırmaq mümkün deyil. Buna baxmayaraq təlimatlar tam rezeksiyanın mümkün olduğu seçilmiş xəstələrdə metastazektomiyanı tövsiyə edir.
Stereotaktik radioterapiya (SBRT)
Böyrək xərçəngi uzun illər “radiorezistent” (radioterapiyaya davamlı) hesab edilmişdir. Bu fikir klassik gündəlik aşağı dozalı radioterapiya üçün doğrudur; lakin az sayda seansda çox yüksək doza verən stereotaktik radioterapiya (SBRT) üçün keçərli deyil. Əməliyyata uyğun olmayan xəstələrdə əsas şişə tətbiq olunan SBRT-ni yoxlayan FASTRACK II faza 2 tədqiqatı 1 illik yerli nəzarət göstəricisini %100 olaraq bildirmişdir; beynəlxalq IROCK birləşdirilmiş analizində (n=190, median 5 illik izləmə) yerli uğursuzluq göstəricisi yalnız %5,5 olmuşdur. Oliqometastatik xəstəlikdə isə faza 2 məlumatlarında median proqressiyasız sağqalmanın 22,7 ay və xəstələrin %82-sinin 1 il sistemik müalicəyə başlamadan izlənə bildiyi göstərilmişdir. Sübut səviyyəsi hələ faza 2-dir (faza 3 SOAR tədqiqatı davam edir), lakin SBRT hazırda xüsusilə sümük və beyin metastazlarında və əməliyyata uyğun olmayan əsas şişlərdə qəbul edilmiş seçimdir.
Metastatik xəstəlikdə sitoreduktiv nefrektomiya əvəzinə əsas şişə SBRT tətbiqi fikri (sitoreduktiv SBRT) ümidverici görünsə də, hələ tədqiqat mərhələsindədir və klinik tədqiqat xaricində tövsiyə edilmir; bu sualı cavablandıracaq CYTOSHRINK və SAMURAI/NRG-GU012 tədqiqatlarının nəticələri gözlənilir.
Sümük metastazlarının idarə edilməsi
Böyrək xərçəngi sümüyə metastaz verdikdə sınıq, onurğa beyni sıxılması və ağrı kimi “skeletlə əlaqəli hadisələr” həyat keyfiyyətini ciddi poza bilər. Bu hadisələri azaltmaq üçün denosumab və ya zoledron turşusu kimi sümükqoruyucu preparatlar istifadə olunur; mövcud meta-analizlər denosumabın zoledron turşusundan bir qədər üstün olduğunu göstərir. Burada da sübut boşluğuna diqqət çəkmək lazımdır: bu preparatları yalnız böyrək xərçəngi xəstələrində yoxlayan randomizə edilmiş tədqiqat yoxdur; məlumatlar qarışıq şiş növlərinin tədqiqatlarının alt qrup analizlərindən gəlir. Buna baxmayaraq aktual real həyat məlumatları bu preparatların metastatik böyrək xərçəngində nəzərəçarpacaq dərəcədə az istifadə olunduğunu göstərir — yəni bu, nəzərdən qaçan dəstəkləyici müalicə imkanıdır. İstifadə zamanı böyrək funksiyasının izlənməsi, çənə osteonekrozu riski baxımından diş sağlamlığının qiymətləndirilməsi və kalsium/D vitamini dəstəyi lazımdır. Sümük metastazı olan xəstələrdə sistemik müalicə seçərkən kabozantinib, bu nahiyədəki effektivliyinə görə tez-tez üstünlük verilən seçimdir.
Metastatik (irəliləmiş) xəstəlikdə sistemik müalicə
Uzaq metastaz aşkarlanan şəffaf hüceyrəli böyrək xərçəngində müalicə qərarı yuxarıda təsvir edilən IMDC risk qrupuna görə formalaşır. Son 10 ildə müalicə təkbaşına hədəfə yönəlmiş dərmanlardan immunoterapiyaya əsaslanan kombinasiyalara doğru köklü şəkildə dəyişmişdir.
Birinci xətt müalicəsi: FDA tərəfindən təsdiqlənmiş kombinasiyalar
Orta və ya pis risk qrupunda sunitiniblə müqayisədə yoxlanılmışdır. 9 ilə yaxın izləmədə bütün xəstə qrupunda (ITT) median ümumi sağqalma 38 ayla müqayisədə 53 ay (HR 0,71); orta və ya pis risk qrupunda 26 ayla müqayisədə 47 ay (HR 0,69) olmuşdur. Tam cavab tezliyi ITT qrupunda %3 ilə müqayisədə %12-dir. Uzunmüddətli izləmədə yaxşı risk qrupunda da sağqalma əyrilərinin əvvəlcə sunitinibin xeyrinə başlayıb zamanla nivolumab+ipilimumabın xeyrinə döndüyü göstərilmişdir; buna görə NCCN təlimatı artıq bu kombinasiyanı hər iki risk qrupunda üstünlük verilən (Kateqoriya 1) seçim kimi göstərir. FDA təsdiqi: 16 aprel 2018 (başlanğıcda orta və ya pis risk üçün).
Bütün risk qruplarını əhatə edən bu tədqiqatda 5 illik yekun izləmədə (median izləmə 67,2 ay) median ümumi sağqalma 40,8 ayla müqayisədə 47,2 ay (HR 0,84), median proqressiyasız sağqalma 11,1 ayla müqayisədə 15,7 ay (HR 0,69) olaraq bildirilmişdir; ümumi cavab tezliyi %39,6 ilə müqayisədə %60,6-dır. FDA təsdiqi: 19 aprel 2019, bütün risk qruplarında.
Yekun analizdə (median izləmə 67,6 ay) median ümumi sağqalma 35,5 ayla müqayisədə 46,5 ay (HR 0,79), median proqressiyasız sağqalma 8,3 ayla müqayisədə 16,4 ay (HR 0,58); ümumi cavab tezliyi %27,4 ilə müqayisədə %55,7-dir. FDA təsdiqi: 22 yanvar 2021, bütün risk qruplarında.
İlk analizdə (NEJM, 2021) median proqressiyasız sağqalma 9,2 ayla müqayisədə 23,9 ay (HR 0,39), ümumi cavab tezliyi %36 ilə müqayisədə %71 olaraq bildirilmişdir. Əvvəlcədən planlaşdırılmış yekun ümumi sağqalma analizində (JCO, 2024; median izləmə ~4 il) ümumi sağqalma HR-si 0,79 (36 aylıq sağqalma göstəricisi %60,2 ilə müqayisədə %66,4) olaraq təsdiqlənmişdir. FDA təsdiqi: 10 avqust 2021, bütün risk qruplarında. (Eyni tədqiqatdakı lenvatinib+everolimus qolu yalnız müqayisə məqsədi daşıyır; bu kombinasiya heç vaxt birinci xətt müalicəsi kimi təsdiqlənməyib — yalnız əvvəllər antiangiogen müalicə almış xəstələrdə ikinci xətt təsdiqi var.)
Bu kombinasiya da 2019-cu ildə FDA təsdiqi almışdır və təsdiq hələ geri çəkilməyib; lakin təxminən 6 illik izləmədə belə ümumi sağqalmada statistik olaraq əhəmiyyətli fayda göstərilməmişdir (ümumi populyasiyada HR 0,88, p=0,067) — güclü proqressiyasız sağqalma və cavab tezliyi üstünlüyünə (%32,0 ilə müqayisədə %59,7) baxmayaraq. Bu, onu ümumi sağqalma faydası sübut edilmiş digər dörd kombinasiyadan (yuxarıda təsvir olunan nivolumab+ipilimumab, pembrolizumab+aksitinib, nivolumab+kabozantinib, pembrolizumab+lenvatinib) fərqləndirir. Buna görə Avropa Tibbi Onkologiya Cəmiyyətinin (ESMO) aktual təlimatı avelumab+aksitinibin təkbaşına VEGFR-TKI müalicəsindən üstün olması barədə sübutların yetərsiz olduğunu açıq bildirir; buna uyğun olaraq klinik istifadəsi nəzərəçarpacaq azalmışdır.
Uyğun, seçilmiş yaxşı risk (favorable) qrupu xəstələrdə — məsələn, yanaşı xəstəliyi olan, dərman yükünü azaltmaq istəyən və ya kombinasiya müalicəsinin əlavə toksikliyinin faydanı üstələyəcəyi düşünülən xəstələrdə — təkbaşına sunitinib və ya pazopanib kimi VEGFR-TKI dərmanları da təlimatların qəbul etdiyi məqbul seçim olaraq qalır; NCCN və xüsusilə ESMO təlimatları yaxşı risk qrupunda bu seçimi kombinasiya müalicələrinə alternativ kimi göstərir. Dörd kombinasiya (nivolumab+ipilimumab, pembrolizumab+aksitinib, nivolumab+kabozantinib, pembrolizumab+lenvatinib) arasında bir-birindən üstünlüyü göstərən birbaşa müqayisə tədqiqatı olmadığından aktual NCCN və ESMO təlimatları birinə digərindən üstünlük vermir; seçim xəstənin şiş yükü, simptomları, yanaşı xəstəlikləri və müalicəsiz davamlı cavab ehtimalı (tam cavabdan sonra müalicəsiz izləmə) kimi fərdi amillərə görə aparılır.
HIF-2α inhibitoru: belzutifan
HIF-2α (hipoksiya ilə induksiya olunan amil 2-alfa) siqnal yolunu hədəfləyən, tamamilə yeni dərman sinfinin ilk nümayəndəsi olan belzutifan (Welireg), qısa müddətdə böyrək xərçəngi müalicəsində bir neçə təsdiq almışdır. İlk təsdiqi 13 avqust 2021-ci ildə VHL xəstəliyinə bağlı böyrək xərçəngi, mərkəzi sinir sistemi hemangioblastoması və pankreas neyroendokrin şişləri üçün verilmişdir (LITESPARK-004, RCC-də ümumi cavab tezliyi %49); 14 dekabr 2023-cü ildə isə əvvəllər həm PD-1/PD-L1 inhibitoru, həm də VEGF-TKI almış irəliləmiş şəffaf hüceyrəli RCC xəstələrində everolimusla müqayisəyə əsasən genişləndirilmiş göstəriş qazanmışdır (LITESPARK-005). Ən son və ən diqqətəlayiq inkişaf isə 12 iyun 2026-cı ildə baş vermişdir: FDA 1.841 xəstənin iştirak etdiyi LITESPARK-022 tədqiqatına əsasən nefrektomiyadan sonra orta-yüksək və ya yüksək riskli şəffaf hüceyrəli RCC xəstələrində belzutifan + pembrolizumab kombinasiyasını adjuvant müalicə kimi təsdiqləmişdir (xəstəliksiz sağqalmada HR 0,72; p=0,0003) — bu, HIF-2α inhibitoru sinfinin sağaltma məqsədli (adjuvant) müalicədə təsdiqlənmiş ilk kombinasiyasıdır və bu bələdçinin yazıldığı tarixə (avqust 2026) sahədəki ən aktual inkişafdır.
Əvvəllər müalicə almış irəliləmiş şəffaf hüceyrəli RCC xəstələrində belzutifanı everolimusla müqayisə edən bu tədqiqatda median proqressiyasız sağqalma hər iki qolda bənzər görünsə də (5,6 ay), risk nisbəti belzutifanın xeyrinə əhəmiyyətlidir (HR 0,75; p=0,0008); ümumi cavab tezliyi də nəzərəçarpacaq yüksəkdir (%3,5 ilə müqayisədə %22,7). Lakin ümumi sağqalmada statistik olaraq əhəmiyyətli fərq tapılmamışdır (median 18,2 ayla müqayisədə 21,4 ay; HR 0,92; p=0,18) — bu, dərmanın proqressiyasız sağqalma və cavab tezliyindəki mühüm faydasının ümumi sağqalmada hələ eyni aydınlıqla əks olunmadığını göstərən və bələdçinin oxucularına dürüst çatdırılmalı məqamdır.
Belzutifanın kabozantiniblə birinci xətt kombinasiyası (LITESPARK-003) faza 2 mərhələsində ümidverici nəticələr (ümumi cavab tezliyi %70) göstərsə də, hələ FDA təsdiqi almamış, tədqiqat mərhələsində olan müalicədir.
İmmunoterapiya kombinasiyalarının klassik sağqalma rəqəmlərində görünməyən fərqləndirici üstünlüyü var: bəzi xəstələrdə alınan cavab dərman dayandırıldıqdan sonra da davam edə bilər. CheckMate 214 tədqiqatının bu mövzunu araşdıran xüsusi analizində (Regan MM və həmkarları, Clin Cancer Res, 2021), 42 aylıq izləmədə xəstələrin müalicə almadan sağ keçirdikləri orta müddət, nivolumab+ipilimumab qolunda orta və ya pis risk qrupunda 6,9 ay, sunitinib qolunda isə yalnız 3,1 ay olmuşdur; yaxşı risk qrupunda isə 3,7 ayla müqayisədə 11,0 aydır. 42-ci ayın sonunda xəstələrin %18-19,5-i sağ və heç bir müalicə almayan vəziyyətdə olduğu halda sunitinib qolunda bu göstərici %4,9-8,8-dir. Daha mühümü, “3-cü və ya daha yüksək dərəcəli yan təsir olmadan müalicəsiz keçirilən müddət” də kombinasiyanın xeyrinə iki-üç dəfə daha uzundur. Bu məlumatlar xüsusilə tam cavab alınan xəstələrdə “müalicəni dayandıra bilərikmi?” sualının nə üçün real sual olduğunu göstərir — böyrək xərçəngində bu, bir çox digər metastatik xərçəngdə olmayan ehtimaldır.
Birinci xətt immunoterapiyasından sonra nə edilməlidir?
Birinci xəttdə immunoterapiya alıb xəstəliyi irəliləyən xəstədə ikinci xəttdə yeni immunoterapiya ilə davam etmək intuitiv olaraq məntiqli görünə bilər. Lakin bu sual iki böyük faza 3 tədqiqatında yoxlanılmış və hər ikisi mənfi nəticələnmişdir. CONTACT-03 tədqiqatında kabozantinibə atezolizumab əlavə edilməsi yalnız kabozantiniblə müqayisədə heç bir fayda verməmişdir (proqressiyasız sağqalma 10,8 ayla müqayisədə 10,6 ay — yəni fərq yoxdur), əvəzində əlavə toksiklik yaratmışdır. TiNivo-2 tədqiqatında da tivozanibə nivolumab əlavə edilməsi fayda göstərməmiş, nəticələr say baxımından təkbaşına tivozanibin xeyrinə olmuşdur (Lancet, 2024). Nəticə aydındır: immunoterapiya kombinasiyasından sonra xəstəliyi irəliləyən xəstədə klinik tədqiqat xaricində PD-1/PD-L1 inhibitorunu təkrar sınamaq tövsiyə edilmir. İkinci xəttin əsasını aşağıda nəzərdən keçirilən VEGFR-TKI dərmanları təşkil edir.
Bu boşluğu doldurmağı hədəfləyən LITESPARK-011 faza 3 tədqiqatı (747 xəstə) anti-PD-(L)1 müalicəsindən sonra xəstəliyi irəliləyən şəffaf hüceyrəli RCC-də belzutifan+lenvatinib kombinasiyasını kabozantiniblə müqayisədə yoxlamış və proqressiyasız sağqalmada üstünlük göstərmişdir (10,7 ayla müqayisədə 14,8 ay; HR təxminən 0,70). FDA müraciəti qəbul edilmişdir və qərar tarixi 4 oktyabr 2026 olaraq müəyyən edilmişdir — yəni bu bələdçinin hazırlanma tarixinə hələ təsdiqlənməyib. Təsdiqlənərsə immunoterapiyadan sonrakı xəttdə randomizə edilmiş sübuta əsaslanan ilk kombinasiya olacaq.
İkinci xətt və sonrakı müalicələr
Birinci xətt müalicəsinə davamlı və ya dözümsüz xəstələrdə istifadə edilən əsas dərmanlar və həlledici tədqiqat məlumatları aşağıdakılardır:
| Dərman / tədqiqat | Müqayisə | Əsas nəticə | FDA təsdiqi |
|---|---|---|---|
| Kabozantinib (METEOR) | Əvvəlki VEGFR-TKI-dən sonra everolimusla müqayisə | Median ümumi sağqalma 16,5 ayla müqayisədə 21,4 ay (HR 0,66) | 25 aprel 2016 |
| Lenvatinib + everolimus | Əvvəlki antiangiogen müalicədən sonra təkbaşına everolimusla müqayisə | Median proqressiyasız sağqalma 5,5 ayla müqayisədə 14,6 ay (HR 0,37) | 13 may 2016 |
| Everolimus (RECORD-1) | Sunitinib/sorafenibdən sonra plasebo ilə müqayisə | Median proqressiyasız sağqalma 1,9 ayla müqayisədə 4,0 ay (HR 0,30) | 2009 |
| Aksitinib (AXIS) | Bir əvvəlki sistemik müalicədən sonra sorafeniblə müqayisə | Median proqressiyasız sağqalma 4,7 ayla müqayisədə 6,7 ay (HR 0,67) | 27 yanvar 2012 |
| Tivozanib (TIVO-3) | 2 və ya daha çox əvvəlki sistemik müalicədən sonra sorafeniblə müqayisə | Median proqressiyasız sağqalma 3,9 ayla müqayisədə 5,6 ay (HR 0,73); ümumi sağqalmada əhəmiyyətli fərq yoxdur | 10 mart 2021 |
Hazırda birinci xətt müalicəsinin əsasən immunoterapiyaya əsaslanan kombinasiyalarla aparılması səbəbindən bu dərmanların əksəriyyəti daha çox üçüncü xəttə və sonrasına keçmişdir; hansı dərmanın hansı ardıcıllıqla istifadə ediləcəyi xəstənin əvvəlki müalicələrə cavabına və yan təsir profilinə görə onkologiya mütəxəssisi tərəfindən fərdiləşdirilir.
Şəffaf hüceyrəli olmayan (non-clear cell) RCC-də müalicə
Papilyar, xromofob və digər nadir alt tiplərdə sübut səviyyəsi şəffaf hüceyrəli RCC-dən daha məhduddur, lakin son illərdə mühüm məlumatlar toplanmışdır:
Metastatik papilyar RCC-də sunitinib, kabozantinib, krizotinib və savolitinibi müqayisə edən bu faza 2 tədqiqatında krizotinib və savolitinib qolları təsirsizlik səbəbindən erkən dayandırılmışdır. Kabozantinib sunitiniblə müqayisədə median proqressiyasız sağqalmanı nəzərəçarpacaq uzatmışdır (5,6 ayla müqayisədə 9,0 ay; HR 0,60) və yoxlanılmış MET-hədəfli dərmanlar arasında üstünlük verilən seçim kimi ön plana çıxmışdır.
Şəffaf hüceyrəli olmayan RCC alt tiplərində (158 xəstə) birinci xətt kimi yoxlanılmış bu kombinasiyada ümumi cavab tezliyi %50,6 (papilyar alt qrupda %53,8, xromofob alt qrupda %31,0) bildirilmişdir. FDA-dan bu alt tip üçün ayrıca təsdiq almasa da, aktual təlimatlarda şəffaf hüceyrəli olmayan RCC üçün məqbul müalicə seçimi kimi yer alır.
HLRCC ilə əlaqəli (FH-çatışmazlığı olan) papilyar RCC-də, bevacizumab + erlotinib kombinasiyası diqqətəlayiq nəticələr göstərmişdir (NEJM, 2024): HLRCC ilə əlaqəli hallarda ümumi cavab tezliyi %72, sporadik papilyar RCC-də isə %35 olaraq bildirilmişdir. Toplayıcı kanal karsinoması, urotelial (sidik kisəsi) xərçəngə bənzər biologiyasına görə adətən platin əsaslı kimyaterapiya (gemsitabin-sisplatin) ilə müalicə edilir və proqnozu pisdir. Oraqvari hüceyrə xüsusiyyəti ilə əlaqəli, SMARCB1 itkisi olan böyrək medullyar karsinoması isə olduqca aqressiv gedişlidir; gemsitabin+doksorubisin kimi kimyaterapiya rejimləri ilə məhdud cavab əldə edilə bilir və bu nadir alt tip üçün təcrübəli mərkəzlərə və klinik tədqiqatlara yönləndirilmə tövsiyə olunur.
Qlobal təsdiq və sübut tarixçəsi
Böyrək xərçəngi onkologiyada müalicə mənzərəsinin ən sürətlə və ən köklü dəyişdiyi sahələrdən biridir. 1992-ci ildə yeganə seçim xəstələrin yalnız kiçik hissəsində fayda verən və intensiv terapiya tələb edə bilən yüksək dozalı interleykin-2 idi; bu gün isə ümumi sağqalma faydası sübut edilmiş dörd fərqli birinci xətt kombinasiyası, iki adjuvant seçim və tamamilə yeni dərman sinfi (HIF-2α inhibitorları) mövcuddur. Aşağıdakı tarixçə bu dəyişməni FDA təsdiq tarixləri ilə xülasə edir.
Metastatik böyrək xərçəngində təsdiqlənmiş ilk sistemik müalicə oldu. Cavab tezliyi aşağı idi və ağır yan təsirlərinə görə yalnız təcrübəli mərkəzlərdə seçilmiş xəstələrə tətbiq edilə bilirdi; lakin cavab verən kiçik xəstə qrupunda davamlı sağalma təmin etməsi immunoterapiyanın bu xəstəlikdəki potensialının ilk əlaməti idi. (İnterferon alfa geniş istifadə edilsə də, böyrək xərçəngi üçün heç vaxt rəsmi FDA təsdiqi almayıb.)
VEGF siqnal yolunu hədəfləyən ilk dərman kimi təsdiqləndi və on üç illik sitokin inhisarını sona çatdırdı; 26 yanvar 2006-cı ildə sunitinib onu izlədi və qısa müddətdə standart birinci xətt müalicəsinə çevrildi.
Pis proqnozlu irəliləmiş xəstələrdə təsdiqlənərək müalicəyə VEGF-dən başqa ikinci hədəfə yönəlmiş mexanizm əlavə etdi.
RECORD-1 tədqiqatına əsasən sunitinib/sorafenibdən sonra xəstəliyi irəliləyən xəstələrdə təsdiqləndi — böyrək xərçəngində “müalicə xətləri” anlayışının qəbul olunmasını təmin etdi. Eyni il 31 iyul 2009-cu ildə bevasizumab+interferon və 19 oktyabr 2009-cu ildə pazopanib təsdiqləndi.
AXIS tədqiqatına əsasən ikinci xəttdə təsdiqləndi; illər sonra immunoterapiya kombinasiyalarında üstünlük verilən tərəfdaş olacaq idi.
CheckMate 025 tədqiqatına əsasən antiangiogen müalicədən sonra xəstəliyi irəliləyən xəstələrdə təsdiqləndi — böyrək xərçəngində ilk nəzarət nöqtəsi inhibitoru təsdiqi və sonrakı onilliyin istiqamətini müəyyən edən qərar.
METEOR tədqiqatı ilə kabozantinib (ümumi sağqalma 16,5 ayla müqayisədə 21,4 ay), sonra 13 may 2016-cı ildə lenvatinib+everolimus kombinasiyası ikinci xəttdə təsdiqləndi. Kabozantinibin birinci xətt göstərişi 19 dekabr 2017-ci ildə (CABOSUN) əlavə edildi.
S-TRAC tədqiqatına əsasən nefrektomiyadan sonra yüksək riskli xəstələrdə təsdiqləndi. Ümumi sağqalma faydası göstərilmədiyinə və toksikliyi ağır olduğuna görə praktikada tərk edildi — lakin təsdiqi bu gün də rəsmi qüvvədədir.
CheckMate 214 ilə orta və ya pis risk qrupunda sunitinibdən üstünlük göstərdi; kimyaterapiyasız, tamamilə immunoterapiyaya əsaslanan birinci xətt seçimi yarandı. Uzunmüddətli izləmədə davamlı tam cavab və müalicəsiz izləmə imkanı bu rejimin ən fərqləndirici xüsusiyyəti oldu.
KEYNOTE-426 ilə bütün risk qruplarında təsdiqləndi və “immunoterapiya + hədəfə yönəlmiş müalicə” kombinasiyası məntiqini başlatdı. 14 may 2019-cu ildə avelumab+aksitinib də təsdiqləndi — lakin bu kombinasiya uzunmüddətli izləmədə ümumi sağqalma faydası göstərə bilməyəcəkdi.
CheckMate 9ER ilə bütün risk qruplarında təsdiqləndi (ümumi sağqalma 35,5 ayla müqayisədə 46,5 ay); 10 mart 2021-ci ildə tivozanib də çoxsaylı müalicə xətləri almış xəstələr üçün təsdiqləndi.
VHL xəstəliyinə bağlı böyrək xərçəngi, mərkəzi sinir sistemi hemangioblastoması və pankreas neyroendokrin şişlərində təsdiqləndi — şəffaf hüceyrəli böyrək xərçənginin əsas bioloji siqnal yolunu birbaşa hədəfləyən ilk dərman. 10 avqust 2021-ci ildə pembrolizumab+lenvatinib də birinci xəttdə təsdiqlənmişdi.
KEYNOTE-564 ilə nefrektomiyadan sonra yüksək riskli xəstələrdə təsdiqləndi; 2024-cü ildə dərc olunmuş analizlə böyrək xərçəngində adjuvant müalicə ilə ümumi sağqalma faydası göstərən ilk tədqiqat oldu (48 aylıq sağqalma %86,0 ilə müqayisədə %91,2).
LITESPARK-005 tədqiqatına əsasən həm PD-1/PD-L1 inhibitoru, həm də VEGF-TKI almış xəstələrdə everolimusla müqayisəyə əsasən təsdiqləndi (proqressiyasız sağqalma HR 0,75) — lakin ümumi sağqalmada əhəmiyyətli fərq göstərilmədi.
Nivolumabın dərialtı forması təsdiqləndi; 19 sentyabr 2025-ci ildə pembrolizumabın dərialtı forması onu izlədi. Bunlar yeni müalicə deyil, mövcud müalicələrin tətbiqinin asanlaşdırılmasıdır — infuziya müddətini dəqiqələrə endirərək xəstənin xəstəxanada keçirdiyi vaxtı azaldır.
LITESPARK-022 tədqiqatına (1.841 xəstə) əsasən nefrektomiyadan sonra orta-yüksək və ya yüksək riskli, şəffaf hüceyrəli komponenti olan RCC-də təsdiqləndi (xəstəliksiz sağqalma HR 0,72). HIF-2α inhibitoru sinfinin sağaltma məqsədli müalicədə aldığı ilk təsdiqdir; ümumi sağqalma məlumatları hələ yetişməmişdir.
Böyrək xərçəngində inkişaf tempi davam edir. Belzutifan + lenvatinib kombinasiyasının immunoterapiyadan sonrakı xətt üçün FDA qərarı 4 oktyabr 2026-da gözlənilir. Həmçinin yeni nəsil HIF-2α inhibitoru olan casdatifan, hələ tədqiqat mərhələsindədir (faza 3 PEAK-1 tədqiqatı davam edir) və hələ heç bir təsdiqi yoxdur — belzutifan bu günə qədər təsdiqlənmiş yeganə HIF-2α inhibitoru olaraq qalır. Şəffaf hüceyrəli olmayan alt tiplər üçün isə PAPMET2, STELLAR-304 və SAMETA tədqiqatları davam edir.
Müalicənin yan təsirləri və onların idarə edilməsi
VEGFR-TKI dərmanları (sunitinib, pazopanib, aksitinib, kabozantinib, lenvatinib, tivozanib)
Bu dərman sinfinin ortaq yan təsirləri arasında hipertoniya (mütəmadi qan təzyiqi izləməsi və lazım olduqda antihipertenziv müalicə tələb edir), əl-ayaq sindromu (ovuc içi və ayaq altı dəridə qızartı, soyulma, ağrı), ishal, yorğunluq, hipotireoz və proteinuriya (sidiklə zülal itkisi) göstərilə bilər. Kabozantinibə xas olaraq nadir, lakin ciddi ola bilən mədə-bağırsaq perforasiyası və fistula riski, həmçinin əməliyyatdan əvvəl və sonra yara sağalmasının gecikməsi riski səbəbindən planlı cərrahiyyədən əvvəl dərmanın müəyyən müddət dayandırılması lazımdır.
İmmunoterapiya dərmanları (nivolumab, ipilimumab, pembrolizumab, avelumab)
İmmun sistemin həddindən artıq aktivləşməsinə bağlı “immunitetlə əlaqəli yan təsirlər” (irAE) bədənin demək olar hər orqanına təsir edə bilər: kolit (ishal, qarın ağrısı), hepatit, pnevmonit, endokrin pozğunluqlar (tiroidit, hipofizit, böyrəküstü vəz çatışmazlığı — bunlar adətən qalıcıdır və ömürboyu hormon əvəzedici müalicə tələb edir) və dəri reaksiyaları görülə bilər. İpilimumab kombinasiyalarında bu yan təsirlər təkbaşına PD-1/PD-L1 inhibitorlarından daha çox və daha ciddi ola bilər. İdarəetmə dərəcələndirməyə əsaslanır: yüngül yan təsirlərdə yaxından izləmə ilə davam edilir, orta və ağır yan təsirlərdə dərman dayandırılır və kortikosteroid müalicəsi başlanır.
Belzutifana xas yan təsirlər
Belzutifanın təsir mexanizminə görə (HIF-2α inhibisiyası, eritropoetin istehsalının zəiflədilməsi) ən xarakterik yan təsirləri digər dərman siniflərindən fərqlidir: xəstələrin böyük əksəriyyətində müşahidə olunan anemiya (bəzi xəstələrdə qan transfuziyası və ya eritropoezi stimullaşdıran preparat dəstəyi tələb edə bilər) və hipoksiya (qanda oksigen səviyyəsinin azalması; mütəmadi oksigen saturasiyası izləməsi və lazım olduqda doza tənzimləməsi tələb edir) bu dərmana xas, diqqət tələb edən yan təsirlərdir.
Türkiyədə diaqnostika, qeydiyyat və ödəniş vəziyyəti
Türkiyədə böyrək xərçənginin diaqnostika və müalicəsi universitet xəstəxanaları və tədris-tədqiqat xəstəxanalarındakı onkologiya və urologiya mərkəzlərində beynəlxalq təlimatlara uyğun aparılır. Dərmanların Türkiyədə istifadəsi üçün əvvəlcə TİTCK-nın (Türkiyə Dərman və Tibbi Cihaz Qurumu) qeydiyyatı, SGK (Sosial Təminat Qurumu) tərəfindən qarşılanması üçün isə əlavə olaraq SUT (Sağlık Uygulama Tebliği — Səhiyyə Tətbiqi Bildirişi) çərçivəsində ödəniş qərarı lazımdır.
Sunitinib, pazopanib, aksitinib və everolimus Türkiyədə qeydiyyatdan keçib və SGK tərəfindən SUT-un 4.2.14 maddəsi çərçivəsində (müəyyən əvvəlki müalicə və ya proqressiya şərtləri ilə, onkologiya mütəxəssisinin hesabatı tələb olunmaqla) ödənilir. Nivolumab, həm təkbaşına (şəffaf hüceyrəli RCC-də, əvvəlki VEGF-hədəfli müalicədən sonra), həm də ipilimumabla kombinasiyada (birinci xəttdə, IMDC üzrə orta və ya pis risk qrupunda; bu kombinasiyada ipilimumab ən çox 4 doza ilə məhduddur) 10 iyul 2025-ci il SUT yenilənməsi ilə SGK əhatəsinə daxil edilmişdir.
Mənbələrimizə görə pembrolizumab, kabozantinib, lenvatinib və avelumab+aksitinib kombinasiyası Türkiyədə dərman kimi qeydiyyatdan keçmiş olsa da, böyrək xərçəngi göstərişinə xas SGK ödəniş maddəsi mənbələrimizdə aydın şəkildə təsdiqlənə bilməmişdir; bu dərmanlarla müalicə planlaşdırılan xəstələrin aktual ödəniş vəziyyətini mütləq müalicəni aparan onkologiya mütəxəssisindən və SGK-nın aktual SUT mətnindən təsdiqləməsi tövsiyə olunur.
Belzutifan (Welireg) və tivozanib (Fotivda)-in mənbələrimizə görə Türkiyədə TİTCK qeydiyyatı yoxdur; hazırda bu dərmanları birbaşa ölkə daxilindən əldə etmək mümkün görünmür.
Dərmanların qeydiyyat və ödəniş vəziyyəti SUT yenilənmələri ilə tez-tez dəyişə bilər; xüsusilə belzutifanın 2026-cı ildə aldığı yeni təsdiqlər nəzərə alınaraq Türkiyədəki vəziyyətin də zamanla dəyişə biləcəyi unudulmamalıdır. Bu bölmədəki məlumatlar yazının yenilənmə tarixinə (avqust 2026) toplanmış ümumi xülasədir; şəxsi müalicə və ödəniş vəziyyətiniz barədə dəqiq və aktual məlumatı mütləq müalicənizi aparan həkimdən və SGK-nın aktual SUT mətnindən təsdiqləyin.
Tez-tez verilən suallar
- Böyrək xərçəngi erkən mərhələdə aşkarlanarsa sağalırmı?
- Bəli. Təsadüfən erkən mərhələdə (I mərhələ) aşkarlanan və cərrahi müalicə olunan xəstələrdə 5 illik nisbi sağqalma göstəricisi %93 kimi yüksək səviyyədədir. Buna görə görüntüləmə zamanı təsadüfən aşkarlanan kiçik böyrək kütlələrinin vaxt itirmədən qiymətləndirilməsi vacibdir.
- Bir böyrək çıxarılsa (nefrektomiya) həyat necə dəyişir?
- Sağlam insan adətən bir böyrəklə gündəlik həyatını problemsiz davam etdirə bilər; qalan böyrək zamanla funksiyasını bir qədər artıraraq kompensasiya edir. Bununla belə, böyrək funksiyalarının mütəmadi (qan analizləri ilə) izlənməsi tövsiyə olunur; buna görə mümkün olduqda böyrəyi qoruyan (parsial) cərrahiyyəyə üstünlük verilir.
- Metastatik böyrək xərçəngində müalicə hansı dərmanla başlanır?
- Tək standart yoxdur; seçim xəstənin IMDC risk qrupuna, şiş yükünə, simptomlarına və ümumi sağlamlıq vəziyyətinə görə onkologiya mütəxəssisi tərəfindən fərdiləşdirilir. Ümumi sağqalma faydası sübut edilmiş dörd fərqli immunoterapiya əsaslı kombinasiya arasında təlimatlar aydın üstünlük bildirmir.
- İmmunoterapiya və hədəfə yönəlmiş müalicə kombinasiyası hər kəsə tətbiq edilə bilərmi?
- Xeyr. Xəstənin ümumi sağlamlıq vəziyyəti, yanaşı autoimmun xəstəliklər, orqan funksiyaları və IMDC risk qrupu kimi amillər müalicə seçiminə təsir edir; uyğunluq mütləq onkologiya mütəxəssisi tərəfindən qiymətləndirilir.
- Xəstəlik yayılıbsa böyrəyin çıxarılmasının mənası varmı?
- Bu, əvvəllər avtomatik “bəli” cavabı verilən, lakin artıq vəziyyətə görə dəyişən sualdır. CARMENA tədqiqatı orta və ya pis riskli, təcili sistemik müalicə lazım olan xəstələrdə birbaşa əməliyyata keçməyin fayda vermədiyini, hətta say baxımından nəticələrin cərrahiyyəsiz qolda daha yaxşı olduğunu göstərmişdir. Bunun əksinə olaraq ümumi vəziyyəti yaxşı, metastaz yükü az olan və ya sistemik müalicəyə yaxşı cavab verib əsasən yalnız böyrəkdə şişi qalan xəstələrdə əməliyyat hələ mənalıdır. Qərar multidissiplinar qiymətləndirmə ilə və çox vaxt sistemik müalicə başladıqdan sonra verilir.
- Tam cavab aldım; müalicəni dayandıra bilərəmmi?
- Böyrək xərçəngi bu sualın həqiqətən gündəmə gələ bildiyi azsaylı metastatik xərçənglərdən biridir. Xüsusilə nivolumab+ipilimumabla tam cavab alan xəstələrin bir hissəsində müalicə dayandırıldıqdan sonra da cavab uzun müddət davam edə bilər; CheckMate 214-ün 42 aylıq analizində xəstələrin təxminən %18-19-u sağ idi və heç bir müalicə almırdı. Lakin bu qərar tamamilə fərdidir və yaxından görüntüləmə nəzarəti tələb edir; özbaşına müalicəni dayandırmayın, mütləq onkologiya mütəxəssisinizlə birlikdə planlaşdırın.
- Birinci xətt immunoterapiyasından sonra yenidən immunoterapiya verilə bilərmi?
- Aktual sübutlara görə xeyr. CONTACT-03 və TiNivo-2 adlı iki böyük faza 3 tədqiqatı immunoterapiyadan sonra xəstəliyi irəliləyən xəstələrdə yeni PD-1/PD-L1 inhibitoru əlavə edilməsinin fayda vermədiyini, yalnız əlavə yan təsir yaratdığını göstərmişdir. Bu mərhələdə müalicə adətən VEGFR-TKI dərmanları ilə davam etdirilir.
- Ailəmdə böyrək xərçəngi var; genetik test etdirməliyəmmi?
- Gənc yaşda (adətən 45-46 yaşdan aşağı) diaqnoz qoyulmuş, ikitərəfli və ya çoxocaqlı böyrək şişi olan, ailəsində birdən çox böyrək xərçəngi olan, yaxud irsi sindromların digər əlamətlərini (dəri zədələnmələri, ağciyər kistləri, göz və ya beyin hemangioblastoması, uşaqlıqda çoxsaylı miomalar kimi) daşıyan şəxslərdə genetik məsləhət tövsiyə olunur. VHL, HLRCC, Birt-Hogg-Dubé və tuberoz skleroz kimi sindromlar aşkarlanarsa həm xəstənin, həm də ailə üzvlərinin mütəmadi görüntüləmə ilə izlənməsi şişlərin çox erkən, böyrəyi qoruyan cərrahiyyəyə uyğun mərhələdə aşkarlanmasına imkan verir.
- Sung H, et al. "Global cancer statistics 2024." CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026. DOI: 10.3322/caac.70090
- IARC Global Cancer Observatory (GLOBOCAN 2024) — böyrək xərçəngi məlumat vərəqi və Türkiyə üzrə ölkə məlumat vərəqi. gco.iarc.who.int
- Siegel RL, et al. "Cancer Statistics, 2026." CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026. DOI: 10.3322/caac.70043
- Hunt JD, et al. "Renal cell carcinoma in relation to cigarette smoking: meta-analysis of 24 studies." Int J Cancer, 2005.
- Karami S, et al. "Occupational trichloroethylene exposure and kidney cancer risk: a meta-analysis." 2012.
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and Male Genital Tumours, 5. nəşr, 2022; Trpkov K, et al. European Urology, 2022.
- AJCC Cancer Staging Manual, 8. nəşr (böyrək xərçəngi bölməsi, 2026-cı ildə hələ qüvvədədir).
- Delahunt B, et al. WHO/ISUP nüvə dərəcələndirmə sistemi, 2012 Vancouver ISUP konsensusu.
- Heng DY, et al. IMDC risk təsnifatı. J Clin Oncol, 2009; Lancet Oncol, 2013.
- Van Poppel H, et al. EORTC 30904 (parsial və radikal nefrektomiyanın müqayisəsi); Blom JH, et al. EORTC 30881 (limfa düyünü disseksiyası).
- Choueiri TK, et al. "Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma" (KEYNOTE-564), xəstəliksiz sağqalma. NEJM, 2021; ümumi sağqalma analizi, NEJM, 2024.
- Motzer RJ, et al. "Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib" (CheckMate 214), uzunmüddətli izləmə məlumatları, ASCO 2025.
- Powles T, et al. "Pembrolizumab plus Axitinib" (KEYNOTE-426), 5 illik izləmə. Nature Medicine, 2025.
- Choueiri TK, et al. "Nivolumab plus Cabozantinib" (CheckMate 9ER), yekun analiz. Annals of Oncology, 2025.
- Motzer R, et al. "Lenvatinib plus Pembrolizumab" (CLEAR/KEYNOTE-581). NEJM, 2021; yekun ümumi sağqalma analizi, J Clin Oncol, 2024.
- Choueiri TK, et al. "Avelumab plus Axitinib" (JAVELIN Renal 101), yekun ümumi sağqalma analizi. Annals of Oncology, 2024.
- Choueiri TK, et al. "Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease" (LITESPARK-004). NEJM, 2021.
- Choueiri TK, et al. "Belzutifan versus Everolimus" (LITESPARK-005), yekun analiz. Annals of Oncology, ESMO 2024.
- FDA təsdiq elanları: LITESPARK-022 (adjuvant belzutifan+pembrolizumab), 12 iyun 2026. fda.gov
- Choueiri TK, et al. "Cabozantinib versus Everolimus" (METEOR). NEJM, 2015-2016.
- Pal SK, et al. "Cabozantinib, Crizotinib, or Savolitinib versus Sunitinib" (SWOG 1500/PAPMET), metastatik papilyar RCC. Lancet, 2021.
- Méjean A və həmkarları. "Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma" (CARMENA). NEJM, 2018;379:417-427.
- Bex A və həmkarları. "Comparison of Immediate vs Deferred Cytoreductive Nephrectomy" (SURTIME/EORTC 30073). JAMA Oncology, 2019.
- Siva S və həmkarları. FASTRACK II tədqiqatı (əsas şişə SBRT); Siva S və həmkarları. IROCK beynəlxalq birləşdirilmiş analizi; Tang C və həmkarları. Oliqometastatik RCC-də SBRT faza 2 tədqiqatı.
- Regan MM və həmkarları. "Treatment-free Survival after Immune Checkpoint Inhibitor Therapy" (CheckMate 214, 42 aylıq analiz). Clin Cancer Res, 2021;27:6687.
- Pal SK, Albiges L və həmkarları. "Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy after progression on immune checkpoint inhibitor treatment" (CONTACT-03). Lancet, 2023.
- Choueiri TK və həmkarları. "Tivozanib plus nivolumab versus tivozanib monotherapy" (TiNivo-2). Lancet, 2024.
- Choueiri TK və həmkarları. LITESPARK-022: adjuvant belzutifan+pembrolizumab, ASCO GU 2026 (Abstract LBA418); FDA təsdiqi, 12 iyun 2026.
- LITESPARK-011: belzutifan+lenvatinib, anti-PD-(L)1-dən sonra irəliləmiş RCC, ASCO GU 2026 (FDA qərar tarixi: 4 oktyabr 2026).
- Ravaud A və həmkarları. "Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy" (S-TRAC). NEJM, 2016; FDA təsdiqi, 16 noyabr 2017.
- FDA təsdiq elanları (1992-2026): aldesleykin (1992), sorafenib (20 dekabr 2005), sunitinib (26 yanvar 2006), temsirolimus (30 may 2007), everolimus (30 mart 2009), bevasizumab+interferon (31 iyul 2009), pazopanib (19 oktyabr 2009), aksitinib (27 yanvar 2012), nivolumab (23 noyabr 2015), kabozantinib (25 aprel 2016; birinci xətt 19 dekabr 2017), lenvatinib+everolimus (13 may 2016), adjuvant sunitinib (16 noyabr 2017), nivolumab+ipilimumab (16 aprel 2018), pembrolizumab+aksitinib (19 aprel 2019), avelumab+aksitinib (14 may 2019), nivolumab+kabozantinib (22 yanvar 2021), tivozanib (10 mart 2021), pembrolizumab+lenvatinib (10 avqust 2021), belzutifan VHL (13 avqust 2021), adjuvant pembrolizumab (17 noyabr 2021), irəliləmiş xəstəlikdə belzutifan (14 dekabr 2023), dərialtı nivolumab (27 dekabr 2024), dərialtı pembrolizumab (19 sentyabr 2025), adjuvant belzutifan+pembrolizumab (12 iyun 2026). fda.gov
- Sağlık Uygulama Tebliğinde Değişiklik Yapılmasına Dair Tebliğ (Səhiyyə Tətbiqi Bildirişinə dəyişiklik edilməsi haqqında bildiriş), 10 iyul 2025 (SGK SUT yenilənməsi).
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
