Cancerul renal: simptome, stadii și tratament

Ce este cancerul renal?

Rinichii sunt o pereche de organe situate în regiunea lombară, de o parte și de alta a coloanei vertebrale, care filtrează produșii reziduali din sânge pentru a forma urina și reglează echilibrul hidroelectrolitic și tensiunea arterială. Carcinomul cu celule renale provine cel mai frecvent din celulele tubulare ale rinichiului care formează urina. În stadiul precoce, rămâne de regulă limitat în capsula renală, dar pe măsură ce progresează se poate răspândi (metastaza) la structurile învecinate (vena renală, vena cavă inferioară), ganglionii regionali și, prin sânge, la organe îndepărtate (precum plămânul, osul, ficatul, creierul).

Cât de frecvent apare cancerul renal? (Statistici actuale)

Factori de risc

Principalii factori de risc demonstrați ca având un rol în dezvoltarea cancerului renal sunt:

• Fumatul: La fumători, riscul este crescut cu aproximativ 38% față de nefumători (meta-analiză care include 24 de studii), iar riscul crește proporțional cu cantitatea fumată (la cei care fumează peste 40 de țigări pe zi, riscul crește de aproximativ 2 ori).
• Obezitatea: Fiecare unitate de creștere a indicelui de masă corporală (VKİ) crește riscul cu aproximativ 5-7%; la persoanele cu VKİ ≥35, riscul este cu aproximativ 71% mai mare decât la cele cu greutate normală.
• Hipertensiunea (tensiunea arterială crescută): Riscul crește treptat odată cu tensiunea arterială sistolică (de ~1,7 ori în intervalul 130-149 mmHg, de ~2 ori în intervalul ≥170 mmHg); această asociere a fost demonstrată și independent de obezitate.
• Insuficiența renală cronică și dializa (boala renală chistică dobândită): La pacienții aflați pe dializă pe termen lung, se raportează o creștere considerabilă a riscului de cancer renal față de populația generală (în literatură, la nivelul zecilor de ori), pe fondul bolii chistice dobândite care se dezvoltă în rinichi.
• Expunerea profesională — tricloretilenă: Expunerea profesională la tricloretilenă, utilizată ca solvent industrial, crește riscul cu aproximativ 26-35%; IARC a clasificat această substanță drept carcinogen cert pentru om (Grupul 1).
• Sindroame ereditare (moștenite): Aproximativ 70% dintre persoanele cu boala Von Hippel-Lindau (VHL) dezvoltă cancer renal până la vârsta de 60 de ani; în sindromul de leiomiomatoză ereditară și cancer cu celule renale (HLRCC), riscul cumulativ până la vârsta de 85 de ani este de aproximativ 21%, iar boala apare de regulă la o vârstă mai tânără (mediană în intervalul de vârstă 30 de ani) și cu evoluție agresivă; în complexul sclerozei tuberoase, riscul pe parcursul vieții este de aproximativ 2-3%; și în sindromul Birt-Hogg-Dubé s-a demonstrat creșterea riscului, dar o rată exactă a riscului pe parcursul vieții nu este clară în literatură.
• Antecedente familiale: Antecedentele de cancer renal la rudele de gradul întâi cresc riscul de aproximativ 2 ori.

Tipurile cancerului renal (clasificare histologică)

Conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (WHO), ediția 5, actualizată în 2022, carcinomul cu celule renale nu este o singură boală, ci un grup de boli cu caracteristici genetice/moleculare și răspunsuri la tratament diferite:

Care sunt simptomele?

Tabloul clinic al cancerului renal s-a schimbat considerabil în ultimii ani. Potrivit datelor actuale prezentate în ghidul Asociației Europene de Urologie (EAU), aproximativ 60% dintre cazuri sunt identificate astăzi întâmplător (incidental) la investigații imagistice abdominale/lombare efectuate din alt motiv, fără ca pacientul să aibă vreo acuză. Această proporție crește la aproximativ 87% în tumorile mici (T1a, ≤4 cm), dar scade la 39% în boala avansată (III-IV) — astfel, prezentarea simptomatică rămâne asociată cu boala în stadiu mai avansat.

Totuși, trebuie efectuată o evaluare când apare unul sau mai multe dintre următoarele simptome și semne:

• Urină sanguinolentă vizibilă sau identificată la analize (hematurie)
• Durere persistentă în regiunea lombară sau de flanc (unghiul costovertebral)
• Masă abdominală palpabilă
• Scădere în greutate fără cauză explicată
• Oboseală și slăbiciune persistente
• Lipsa poftei de mâncare
• Febră inexplicabilă, recurentă
• Transpirații nocturne
• Anemie (lipsă de globule roșii) sau, dimpotrivă, eritrocitoză (exces de globule roșii)
• Umflarea picioarelor (în cazurile avansate, poate fi cauzată de afectarea venei mari)

Cum se stabilește diagnosticul?

Când există suspiciunea unei mase renale, procesul de diagnostic avansează de regulă prin următorii pași:

• Imagistică: Se poate începe cu ecografia abdominală; pentru caracterizarea definitivă, se utilizează tomografia computerizată cu contrast (BT) sau imagistica prin rezonanță magnetică (MR). Aceste investigații evaluează dimensiunea masei, structura solidă/chistică, captarea contrastului și răspândirea la structurile învecinate (vena renală, vena cavă, ganglionii).
• Biopsie: Nu este obligatorie la fiecare pacient; totuși, se poate efectua biopsie percutanată (cu ac) în caz de incertitudine diagnostică, pentru mase mici la care este planificată supravegherea activă sau când este necesară confirmarea histologică înainte de tratamentul sistemic.
• Imagistică pentru stadializare: Se caută metastaze la distanță (cel mai frecvent pulmonare) prin radiografie pulmonară sau BT toracic; dacă există simptome sau constatări de laborator, se adaugă scintigrafie osoasă sau imagistică cerebrală.
• Teste de laborator: Hemograma completă (anemie/eritrocitoză), testele funcției renale, calciul corectat și testele funcției hepatice sunt necesare atât pentru evaluarea generală, cât și pentru clasificarea riscului IMDC descrisă mai jos.

Stadializare: sistemul TNM (AJCC, ediția 8)

Stadializarea cancerului renal se face prin sistemul TNM , recunoscut internațional. Deși pentru unele tipuri de cancer, precum cancerul pulmonar, s-a trecut recent la o nouă ediție a stadializării, situația în cancerul renal este diferită:

Gradare: sistemul WHO/ISUP

Pe lângă stadializare, și aspectul celulelor tumorale la microscop este valoros pentru prognostic. Definită prin consensul ISUP de la Vancouver din 2012 și înlocuind vechiul sistem Fuhrman, gradarea WHO/ISUP atribuie grade de la 1 la 4 în funcție de caracteristicile nucleare (gradul 4, cel mai agresiv, include pleomorfism nuclear evident, celule gigante și/sau diferențiere rabdoidă/sarcomatoidă). Acest sistem este valabil pentru RCC cu celule clare și papilar ca subtipuri cărora li se aplică; RCC cromofob nu este gradat prin acest sistem, deoarece atipia nucleară prezentă în mod natural în acest subtip nu este asociată cu prognosticul, ca în celelalte subtipuri.

Factori prognostici: clasificarea riscului IMDC

În cancerul renal metastatic (avansat), alegerea tratamentului se bazează în mare măsură pe IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) ca clasificare a riscului. Acest sistem împarte pacienții în trei grupe de risc în funcție de câți dintre următorii 6 factori sunt prezenți la pacient:

Tratamentul în boala localizată (în stadiu precoce)

Abordarea chirurgicală

În cancerul renal localizat, tratamentul principal este chirurgia. Când este posibil tehnic, în special în tumorile T1 (≤7 cm), se preferă conservarea țesutului renal prin nefrectomie parțială (îndepărtarea parțială a rinichiului), deoarece păstrează mai bine funcția renală, față de nefrectomia radicală (îndepărtarea completă a rinichiului). În prezent, aceste operații sunt efectuate frecvent prin metode robotice sau laparoscopice (închise); o meta-analiză care a inclus 4.919 pacienți a demonstrat că nefrectomia parțială robotică oferă un timp mai scurt de ischemie caldă, o rată globală a complicațiilor mai mică și o rată mai mică de margini chirurgicale pozitive decât metoda laparoscopică.

Disecția ganglionară de rutină nu mai este recomandată la pacienții fără suspiciune clinică de afectare ganglionară (cN0); studiul EORTC 30881 a demonstrat că rata afectării ganglionare oculte în acest grup este de numai 3,3% și că disecția de rutină nu oferă un avantaj de supraviețuire. Disecția ganglionară este efectuată numai în scop de stadializare/prognostic la pacienții cu ganglioni suspecți identificați imagistic.

Supraveghere activă și ablație

În masele renale mici (de regulă <3-4 cm), cu complexitate redusă, în special la pacienții în vârstă, cu comorbidități sau cu risc chirurgical înalt, pot fi evaluate supravegherea activă sau ablația termică (crioablație sau ablație prin radiofrecvență) ca opțiuni. Studiul de registru DISSRM a demonstrat că, la pacienți bine selectați, supravegherea activă oferă pe termen mediu-lung supraviețuire globală și specifică cancerului similară chirurgiei. O meta-analiză care a comparat metodele de ablație (1.375 leziuni) a raportat că crioablația oferă o rată de progresie locală mai mică (5,2% față de 12,9%) și o necesitate mai mică de retratament (1,3% față de 8,5%) decât ablația prin radiofrecvență; totuși, chirurgia (nefrectomia parțială) rămâne standardul de aur al supraviețuirii specifice cancerului la 5 și 10 ani (~92% și, respectiv, ~80%).

Tratamentul sistemic după operație (adjuvant)

Urmărirea după nefrectomie include imagistică toracică și abdominală la intervale stabilite în funcție de riscul de recidivă (BT/MR, mai rar la risc scăzut și mai frecvent timp de 5 ani la risc înalt).

Rolul chirurgiei în boala metastatică: nefrectomia citoreductivă

În cancerul renal metastatic, îndepărtarea rinichiului în care se află tumora principală, deși boala s-a răspândit (nefrectomie citoreductivă), a fost o practică standard timp de decenii. Studiile din era citokinelor (interferonului) demonstraseră că această abordare contribuie la supraviețuire. Totuși, odată cu dezvoltarea tratamentelor țintite, această presupunere a fost pusă sub semnul întrebării și a devenit unul dintre cele mai controversate subiecte din domeniu.

Boala oligometastatică: tratamente regionale în răspândirea limitată

Una dintre caracteristicile distinctive ale cancerului renal este că, la unii pacienți, metastazele rămân limitate la puține focare și progresează lent (boală oligometastatică). La acești pacienți, tratamentele regionale orientate către focarele metastatice, în plus față de tratamentul sistemic sau uneori în locul acestuia, pot asigura controlul bolii pe termen lung — chiar perioade lungi fără tratament la unii pacienți.

Metastazectomie (îndepărtarea chirurgicală a metastazelor)

În special la pacienții cu un număr limitat de metastaze pulmonare și cu un interval lung fără boală de la nefrectomie (metacrone), îndepărtarea tuturor metastazelor chirurgical a fost asociată cu supraviețuire lungă. Totuși, aici trebuie să fim sinceri: nu s-a efectuat niciun studiu randomizat care să testeze metastazectomia în cancerul renal. Toate datele sunt retrospective și observaționale; prin urmare, nu se poate separa cu certitudine cât din avantajul de supraviețuire observat provine din operația în sine și cât din faptul că pacienții considerați eligibili pentru această operație au deja un prognostic mai bun (bias de selecție). Cu toate acestea, ghidurile recomandă metastazectomia la pacienți selectați la care este posibilă rezecția completă.

Radioterapie stereotactică (SBRT)

Gestionarea metastazelor osoase

Când cancerul renal metastazează la os, "evenimentele asociate scheletului", precum fractura, compresia măduvei spinării și durerea, pot deteriora grav calitatea vieții. Pentru reducerea acestor evenimente, se utilizează denosumab sau acid zoledronic ca agenți de protecție osoasă; meta-analizele existente arată o ușoară superioritate a denosumabului față de acidul zoledronic. Și aici trebuie atrasă atenția asupra unei lacune în dovezi: nu există un studiu randomizat care să testeze acești agenți numai la pacienți cu cancer renal; datele provin din analize de subgrup ale studiilor cu tipuri tumorale mixte. Cu toate acestea, datele actuale din practica reală arată că acești agenți, în cancerul renal metastatic, sunt considerabil subutilizați — aceasta este o oportunitate de tratament de susținere care trece neobservată. În timpul utilizării sunt necesare monitorizarea funcției renale, evaluarea sănătății dentare pentru riscul de osteonecroză a maxilarului și suplimentarea cu calciu/vitamina D. La alegerea tratamentului sistemic pentru pacienții cu metastaze osoase, cabozantinib este preferat frecvent datorită eficacității sale în această localizare.

Tratamentul sistemic în boala metastatică (în stadiu avansat)

În cancerul renal cu celule clare cu metastaze la distanță identificate, decizia terapeutică se modelează în funcție de grupa de risc IMDC descrisă mai sus. În ultimii 10 ani, tratamentul s-a schimbat radical, de la medicamente țintite singure la combinații bazate pe imunoterapie.

Tratamentul de primă linie: combinații aprobate de FDA

La pacienții adecvați, selectați, din grupa cu risc bun (favorabil) — de exemplu, cei cu comorbidități, care doresc reducerea poverii medicamentelor sau la care se consideră că toxicitatea suplimentară a combinației va depăși beneficiul — medicamente precum sunitinib sau pazopanib , utilizate singure ca VEGFR-TKI, rămân și ele o opțiune rezonabilă acceptată de ghiduri; ghidurile NCCN și, în special, ESMO enumeră această opțiune ca alternativă la tratamentele combinate în grupa cu risc favorabil. Deoarece nu există un studiu comparativ direct care să demonstreze superioritatea uneia dintre cele patru combinații (nivolumab+ipilimumab, pembrolizumab+axitinib, nivolumab+cabozantinib, pembrolizumab+lenvatinib), ghidurile actuale NCCN și ESMO nu preferă una față de alta; alegerea se face în funcție de factori individuali, precum încărcătura tumorală a pacientului, simptomele, bolile asociate și posibilitatea unui răspuns durabil fără tratament (monitorizare fără tratament după răspuns complet).

Inhibitor HIF-2α: belzutifan

Deși combinația de primă linie a belzutifanului cu cabozantinib (LITESPARK-003) a demonstrat rezultate promițătoare în faza 2 (rată globală de răspuns de 70%), nu a primit încă aprobarea FDA și este un tratament în etapa de cercetare.

Ce trebuie făcut după imunoterapia de primă linie?

Tratamente de a doua linie și ulterior

Principalele medicamente utilizate la pacienții rezistenți sau intoleranți la tratamentul de primă linie și datele studiilor pivot sunt:

Majoritatea acestor medicamente s-au deplasat mai mult către a treia linie și ulterior, deoarece în prezent prima linie se realizează predominant prin combinații bazate pe imunoterapie; medicamentul și ordinea utilizării sunt individualizate de specialistul în oncologie în funcție de răspunsul pacientului la tratamentele anterioare și profilul reacțiilor adverse.

Tratamentul în RCC fără celule clare

În subtipurile papilar, cromofob și celelalte subtipuri rare, nivelul dovezilor este mai limitat decât în RCC cu celule clare, dar în ultimii ani s-au acumulat date importante:

În RCC papilar asociat HLRCC (cu deficit FH), combinația bevacizumab + erlotinib a demonstrat rezultate remarcabile (NEJM, 2024): în cazurile asociate HLRCC, rata globală de răspuns a fost raportată ca 72%, iar în RCC papilar sporadic ca 35%. Carcinomul ductelor colectoare este tratat de regulă prin chimioterapie bazată pe platină (gemcitabină-cisplatină), datorită biologiei sale similare cancerului urotelial (al vezicii urinare), și are prognostic nefavorabil. Asociat cu statutul de purtător al hemoglobinopatiei falciforme și cu pierderea SMARCB1, carcinomul medular renal are o evoluție foarte agresivă; se pot obține răspunsuri limitate prin regimuri chimioterapice precum gemcitabină+doxorubicină, fiind recomandată trimiterea către centre cu experiență și studii clinice pentru acest subtip rar.

Istoricul global al aprobărilor și dovezilor

Cancerul renal este unul dintre domeniile oncologiei în care peisajul terapeutic s-a schimbat cel mai rapid și mai radical. În 1992, singura opțiune era interleukina-2 în doză mare, care funcționa numai la o mică parte dintre pacienți și putea necesita terapie intensivă; astăzi există patru combinații diferite de primă linie cu beneficiu demonstrat de supraviețuire globală, două opțiuni adjuvante și o clasă complet nouă de medicamente (inhibitorii HIF-2α). Istoricul de mai jos rezumă această transformare prin datele aprobărilor FDA.

Reacțiile adverse ale tratamentului și gestionarea lor

Medicamente VEGFR-TKI (sunitinib, pazopanib, axitinib, cabozantinib, lenvatinib, tivozanib)

Printre reacțiile adverse comune ale acestei clase de medicamente se numără hipertensiunea (necesită monitorizarea regulată a tensiunii arteriale și, dacă este necesar, tratament antihipertensiv), sindromul mână-picior (roșeață, descuamare, durere a pielii palmelor și tălpilor), diareea, oboseala, hipotiroidismul și proteinuria (pierderea proteinelor prin urină). Pentru cabozantinib în mod specific, din cauza riscului rar, dar potențial grav de perforație și fistulă gastrointestinală și a riscului, în perioada preoperatorie/postoperatorie, de întârziere a vindecării plăgilor , medicamentul trebuie întrerupt pentru o anumită perioadă înaintea intervenției chirurgicale planificate.

Medicamente de imunoterapie (nivolumab, ipilimumab, pembrolizumab, avelumab)

"Reacțiile adverse imune" (irAE), cauzate de activarea excesivă a sistemului imunitar, pot afecta aproape orice organ al corpului: colită (diaree, dureri abdominale), hepatită, pneumonită, tulburări endocrine (tiroidită, hipofizită, insuficiență suprarenaliană — acestea sunt de regulă permanente și necesită substituție hormonală pe viață) și reacții cutanate. În combinațiile cu ipilimumab, aceste reacții adverse pot fi mai frecvente și mai grave decât cu inhibitorii PD-1/PD-L1 singuri. Gestionarea se bazează pe gradare: pentru reacții adverse ușoare se continuă cu monitorizare atentă, iar pentru reacții adverse moderate-grave se oprește medicamentul și se începe tratamentul cu corticosteroizi.

Reacții adverse specifice belzutifanului

Din cauza mecanismului de acțiune al belzutifanului (inhibarea HIF-2α, suprimarea producției de eritropoietină), reacțiile sale adverse cele mai caracteristice diferă de cele ale altor clase de medicamente: anemia (observată la marea majoritate a pacienților, poate necesita la unii pacienți transfuzie sanguină sau sprijin cu agenți stimulatori ai eritropoiezei) și hipoxia (nivel scăzut al oxigenului din sânge; necesită monitorizarea regulată a saturației oxigenului și, dacă este necesar, ajustarea dozei) sunt reacții adverse specifice acestui medicament care necesită atenție.

Situația diagnosticului, autorizării și decontării în Turcia

În Turcia, diagnosticul și tratamentul cancerului renal se desfășoară în centrele de oncologie/urologie din spitalele universitare și spitalele de formare-cercetare, în concordanță cu ghidurile internaționale. Pentru utilizarea medicamentelor în Turcia este necesară mai întâi autorizația TİTCK (Agenția pentru Medicamente și Dispozitive Medicale din Turcia), iar pentru decontarea de către SGK (Instituția de Securitate Socială) este necesară separat o decizie de decontare în cadrul SUT (Comunicatul privind aplicarea serviciilor de sănătate).

Întrebări frecvente

Cancerul renal se vindecă dacă este identificat într-un stadiu precoce?

Da. La pacienții identificați întâmplător într-un stadiu precoce (stadiul I) și tratați chirurgical, rata supraviețuirii relative la 5 ani este la un nivel înalt, de 93%. De aceea, este importantă evaluarea fără întârziere a maselor renale mici identificate întâmplător la imagistică.

Cum este afectată viața dacă se îndepărtează un rinichi (nefrectomie)?

O persoană sănătoasă își poate continua de regulă viața zilnică fără dificultăți cu un singur rinichi; rinichiul rămas compensează în timp printr-o oarecare creștere a funcției. Totuși, se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale (prin analize sanguine); de aceea, când este posibil, se preferă chirurgia care conservă rinichiul (parțială).

Cu ce medicament se începe tratamentul în cancerul renal metastatic?

Nu există un singur standard; alegerea este individualizată de specialistul în oncologie în funcție de grupa de risc IMDC a pacientului, încărcătura tumorală, simptome și starea generală de sănătate. Ghidurile nu exprimă o preferință clară între cele patru combinații diferite bazate pe imunoterapie cu beneficiu demonstrat de supraviețuire globală.

Combinația de imunoterapie și tratament țintit poate fi administrată tuturor?

Nu. Factori precum starea generală de sănătate a pacientului, bolile autoimune asociate, funcțiile organelor și grupa de risc IMDC influențează alegerea tratamentului; eligibilitatea trebuie neapărat evaluată de specialistul în oncologie.

Dacă boala s-a răspândit, îndepărtarea rinichiului mai are sens?

Aceasta este o întrebare la care se răspundea anterior automat "da", dar răspunsul diferă acum în funcție de situație. Studiul CARMENA a demonstrat că, la pacienții cu risc intermediar/nefavorabil și necesitate urgentă de tratament sistemic, trecerea directă la operație nu oferă beneficiu și că rezultatele sunt chiar numeric mai bune în brațul fără chirurgie. În schimb, la pacienții cu stare generală bună, încărcătură metastatică mică sau care răspund bine la tratamentul sistemic și la care rămâne în principal tumora din rinichi, operația rămâne rezonabilă. Decizia se ia prin evaluare multidisciplinară și, adesea, după începerea tratamentului sistemic.

Am obținut un răspuns complet; pot opri tratamentul?

Cancerul renal este unul dintre puținele cancere metastatice în care această întrebare poate apărea efectiv. În special la o parte dintre pacienții cu răspuns complet la nivolumab+ipilimumab, răspunsul poate continua mult timp și după oprirea tratamentului; în analiza la 42 de luni a CheckMate 214, aproximativ 18-19% dintre pacienți erau în viață și nu primeau niciun tratament. Totuși, această decizie este complet individuală și necesită urmărire imagistică atentă; nu opriți tratamentul pe cont propriu, planificați neapărat împreună cu specialistul dumneavoastră în oncologie.

Poate fi administrată din nou imunoterapie după imunoterapia de primă linie?

Potrivit dovezilor actuale, nu. Două studii mari de fază 3, denumite CONTACT-03 și TiNivo-2, au demonstrat că adăugarea unui nou inhibitor PD-1/PD-L1 la pacienții cu progresie după imunoterapie nu oferă beneficiu, ci numai reacții adverse suplimentare. În această etapă, tratamentul continuă de regulă cu medicamente VEGFR-TKI.

Există cancer renal în familia mea; trebuie să efectuez testare genetică?

Consilierea genetică este recomandată la persoanele diagnosticate la vârstă tânără (de regulă sub 45-46 de ani), cu tumori renale bilaterale sau multifocale, cu mai multe cazuri de cancer renal în familie ori care prezintă alte manifestări ale sindroamelor ereditare (precum leziuni cutanate, chisturi pulmonare, hemangioblastom ocular/cerebral, multe fibroame uterine). Când sunt identificate sindroame precum VHL, HLRCC, Birt-Hogg-Dubé și scleroza tuberoasă, urmărirea prin imagistică regulată atât a pacientului, cât și a membrilor familiei permite identificarea tumorilor într-o etapă foarte precoce și adecvată chirurgiei care conservă rinichiul.