Ce este PD-L1? Importanța testului și pozitivității în imunoterapia cancerului

Una dintre căile prin care celulele canceroase evită imunitatea este abundența proteinelor PD-L1 pe suprafață. PD-L1 acționează asupra celulelor T ca un semn de oprire , inactivându-le.

Există o interacțiune intensă între celulele canceroase și sistemul imunitar. Punct de control imun se numește această interacțiune, iar descoperirea moleculelor cu rol-cheie în ea a deschis calea imunoterapiilor oncologice . Cele mai cunoscute molecule sunt:

• PD-1: Moarte programată-1 receptorul (programmed death 1),
• PD-L1: Ligandul morții programate 1 (programmed death ligand 1),
• PD-L2: Ligandul morții programate 2 și
• B7.1.

De ce au nevoie celulele noastre de molecule imunosupresoare precum PD-L1?

Motivul este foarte simplu: pentru ca imunitatea să nu considere celulele proprii drept străine. Mecanismul important poate deveni însă un dezavantaj în cancer, deoarece și celulele tumorale sunt forme transformate ale celulelor proprii.

În figura de mai jos este ilustrat modul în care celulele T, elemente fundamentale ale imunității, nu percep celula noastră normală, epitelială, drept străină, prin moleculele punctelor de control imun.

PD-1 este un receptor membranar proteic din superfamilia imunoglobulinelor, aflat pe suprafața celulelor T activate și a celulelor prezentatoare de antigen.

PD-L1 este o proteină membranară prezentă pe celulele canceroase, celulele imunitare din micromediul tumoral și diferite țesuturi sănătoase, cu rol important în inhibarea sistemului imunitar.

PD-L2 este o proteină membranară de suprafață a celulelor imune prezentatoare de antigen.

În figura de mai jos, este ilustrat cum celulele T percep o celulă tumorală drept prietenă după interacțiunea moleculelor punctelor de control imun.

Scopul inhibitorilor punctelor de control imun, imunoterapii oncologice de nouă generație, este activarea imunității împotriva cancerului, blocând interacțiuni precum PD-L1 și PD-1. Acest lucru este posibil cu medicamente de tip anticorp monoclonal care împiedică funcționarea moleculelor ce inactivează imunitatea. Și celulele sănătoase pot fi însă parțial afectate de răspunsul imun crescut.

În figura de mai jos sunt ilustrate imunoterapicele de tip anticorp monoclonal dezvoltate atât împotriva PD-1, cât și PD-L1.

Ce înseamnă PD-L1 pozitiv?

Unele tumori au cantități mari de proteină PD-L1 pe suprafață și sunt numite tumori PD-L1 pozitive . PD-L1 este, pentru clasele anti-PD-1 și anti-PD-L1 de imunoterapii, un valoros biomarker care prezice eficacitatea.

• FDA aprobă imunoterapiile anti-PD-1 următoare: pembrolizumab (denumire comercială Keytruda), nivolumab (Opdivo), cemiplimab (Libtayo) 
• anti-PD-L1 imunoterapii: atezolizumab (Tecentriq), durvalumab (Imfinzi) și avelumab (Bevancio)

Metode diferite de măsurare PD-L1

PD-L1 nu are aceeași abundență în toate tumorile. Pentru evaluarea pozitivității PD-L1 sunt folosite în prezent 3 scoruri.

1. TPS (scorul proporției tumorale)
2. CPS (scorul proporției combinate)
3. Scor TC (celulă tumorală), IC (celulă imună)

Mai jos se poate vedea cum sunt calculate cele 3 scoruri prin colorare imunohistochimică (IHC) pe blocuri anatomopatologice:

Explicația figurii de mai sus: Reprezentarea schematică a criteriilor de scor disponibile pentru evaluarea PD-L1. CPS (Scor pozitiv combinat): raportul atât al celulelor tumorale, cât și imunitare PD-L1 pozitive la totalul celulelor tumorale. TPS (scorul proporției tumorale): raportul celulelor tumorale colorate PD-L1 pozitiv la totalul celulelor tumorale. IC (celulă imună): raportul celulelor imune PD-L1 pozitive la aria tumorală.

Kituri de testare PD-L1

Au fost create kituri diferite pentru tipurile de măsurare PD-L1, iar FDA , Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA, dacă condiționează imunoterapia de pozitivitatea PD-L1, deși nu fiecare aprobare este condiționată de pozitivitatea PD-L1, precizează simultan la aprobare și kitul necesar. Tabelul următor listează kitul PD-L1 necesar fiecărei clase de imunoterapie în fiecare cancer.

Să explicăm prin exemple scorul proporției tumorale (tumor proportion score, TPS). Arată procentul celulelor canceroase din proba anatomopatologică pozitive PD-L1. După TPS, pozitivitatea PD-L1 este evaluată în 3 categorii:

1. TPS <%1: PD-L1 negativ
2. TPS %1 - 49: PD-L1 slab pozitiv 
3. TPS ≥%50: PD-L1 puternic pozitiv

De exemplu, potrivit unui studiu la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici, KHDAK:

• la %10.6, TPS ≥%50;
• la %24.7, TPS %1 – 49 și 
• la %64.7, TPS <%1.

Se știe că tumorile cu mai mult PD-L1 răspund mai bine inhibitorilor punctelor de control imun.

Există și controverse despre biomarkerul PD-L1. Unii pacienți PD-L1 negativi pot răspunde bine la imunoterapie, sugerând alte mecanisme ale interacțiunii cancer-imunitate, pe lângă punctele cunoscute. O altă controversă este faptul că PD-L1 se poate modifica în timp.

Cum se face testul PD-L1?

Se recomandă efectuarea testului PD-L1 din biopsia tumorală. Există și încercări de testare PD-L1 prin biopsie lichidă (din probă lichidă, sânge) , dar testul PD-L1 lichid nu este încă aprobat FDA.

• Medicul prelevează proba de cancer, biopsia, și o trimite laboratorului anatomopatologic. Laboratorul include proba în parafină și o taie în secțiuni subțiri.
• Secțiunile sunt examinate prin colorare imunohistochimică specifică PD-L1. Cu cât pozitivitatea PD-L1 este mai mare, cu atât imaginea este mai intens brun-închisă.
• Rezultatul testului PD-L1 este oferit de obicei în 10 zile lucrătoare.
• Proba trimisă trebuie să conțină minimum 100 de celule tumorale pentru evaluare suficientă.

Concluzie

PD-L1 inhibă activarea celulelor T și provoacă progresia tumorilor. În cancerele pulmonare, gastrice, hepatice, renale, esofagiene, pancreatice, ovariene și vezicale, supraexpresia PD-L1, pozitivitatea, este asociată rezultatelor nefavorabile, iar în cancerul mamar, rezultatelor mai bune. Valoarea prognostică a expresiei PD-L1 în cancerul colorectal și melanom este controversată. De aceea, în cancerul colorectal, de exemplu, sunt prioritari alți biomarkeri precumMSI, TML , aceștia fiind mai importanți.

Studiile arată că nivelul PD-L1 tumoral poate ghida alegerea imunoterapiei. Deși variază după tip și organ, pacienții cu tumori PD-L1 pozitive au răspuns obiectiv de 2-3 ori mai mare la inhibitorii punctelor de control decât cei negativi.

Metoda recomandată și aprobată FDA pentru evaluarea PD-L1 măsoară imunohistochimic PD-L1 în țesutul tumoral. La cei fără biopsie tisulară ori la care aceasta nu este posibilă, PD-L1 poate fi evaluat prin biopsie lichidă, din sânge. Există publicații care arată creșterea proteinei plasmatice sPD-L1 în unele cancere, asociată cu prognostic nefavorabil și metastaze . La cei cu țesut PD-L1 pozitiv, sPD-L1 plasmatic poate fi un biomarker puternic pentru urmărirea imunoterapiei. Nu trebuie însă folosit singur în decizia terapeutică, ci împreună cu PD-L1 tisular și toți ceilalți parametri ai prognosticului tumoral. 

*

SUBIECTE ASOCIATE

- Termeni oncologici a căror semnificație este căutată

- Care sunt reacțiile adverse ale imunoterapicelor și cum se tratează?

- Ce este instabilitatea microsateliților? Ce înseamnă repararea împerecherilor greșite ale ADN-ului?