რა არის PD-L1? ტესტისა და დადებითობის მნიშვნელობა კიბოს იმუნოთერაპიაში

კიბოს უჯრედის იმუნიტეტისგან გაქცევის ერთ-ერთი გზა ზედაპირზე PD-L1 ცილის ჭარბად განთავსებაა. PD-L1 იმუნური T უჯრედების დამთრგუნველ გაჩერების ნიშნად მუშაობს.

კიბოს უჯრედებსა და იმუნურ სისტემას შორის ინტენსიური ურთიერთქმედებაა. იმუნური საკონტროლო წერტილის ამ ურთიერთქმედების მთავარი მოლეკულების აღმოჩენამ კიბოს იმუნოთერაპიების გზა გახსნა. ყველაზე ცნობილებია;

• PD-1: პროგრამირებული სიკვდილი-1-ის რეცეპტორი (programmed death 1),
• PD-L1: პროგრამირებული სიკვდილის ლიგანდი1 (programmed death ligand 1),
• PD-L2: პროგრამირებული სიკვდილის ლიგანდი2 და
• B7.1.

რატომ სჭირდება უჯრედებს PD-L1-ის მსგავსი იმუნიტეტის დამთრგუნველი მოლეკულები?

მიზეზი მარტივია: იმუნურმა სისტემამ საკუთარი უჯრედები უცხოდ არ აღიქვას. თუმცა სიმსივნეც საკუთარი შეცვლილი უჯრედია, ამიტომ კიბოსას ეს მნიშვნელოვანი მექანიზმი ნაკლად იქცევა.

ქვემოთ სურათზენაჩვენებია, როგორ არ აღიქვამს T უჯრედი ნორმალურ (ეპითელურ) უჯრედს უცხოდ იმუნური საკონტროლო მოლეკულების საშუალებით.

PD-1იმუნოგლობულინის სუპეროჯახის ცილოვანი მემბრანული რეცეპტორია გააქტიურებული T და ანტიგენის წარმომდგენი უჯრედების ზედაპირზე.

PD-L1კიბოს უჯრედების, სიმსივნის მიკროგარემოსიმუნური უჯრედებისა და სხვადასხვა ჯანმრთელი ქსოვილის ზედაპირის მემბრანული ცილაა, იმუნიტეტის დათრგუნვაში მნიშვნელოვანი როლით.

PD-L2ანტიგენის წარმომდგენი იმუნური უჯრედების ზედაპირის მემბრანული ცილაა.

ქვემოთ სურათზე, ნაჩვენებია, როგორ აღიქვამს T უჯრედი სიმსივნურს მეგობრად საკონტროლო მოლეკულების ურთიერთქმედების შემდეგ.

ახალი თაობის იმუნოთერაპიის, საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორების მიზანია PD-L1-ისა და PD-1-ის ურთიერთქმედების შეჩერებით კიბოს წინააღმდეგ იმუნიტეტის გააქტიურება. დამთრგუნველი მოლეკულების მოქმედების შემაკავებელი მონოკლონური ანტისხეულის სტრუქტურის წამლები ამას უზრუნველყოფს. თუმცა გაზრდილმა პასუხმა ჯანმრთელ უჯრედებზეც ნაწილობრივ შეიძლება იმოქმედოს.

ქვემოთ სურათზეPD-1-ისა და PD-L1-ის საწინააღმდეგო მონოკლონური ანტისხეულების იმუნოთერაპიებია ნაჩვენები.

რას ნიშნავს PD-L1 დადებითი?

ზოგ სიმსივნეს ზედაპირზე PD-L1 ცილა დიდი რაოდენობით აქვს და მათ PD-L1 დადებით სიმსივნეს უწოდებენ. PD-L1 anti-PD-1 და anti-PD-L1 კლასის ეფექტიანობის პროგნოზის ღირებული ბიომარკერიარის.

• FDA-ის მიერ დამტკიცებული anti-PD-1 იმუნოთერაპიები: პემბროლიზუმაბი (სავაჭრო სახელი Keytruda), ნივოლუმაბი (Opdivo), ცემიპლიმაბი (Libtayo) 
• anti-PD-L1 იმუნოთერაპიები: ატეზოლიზუმაბი (Tecentriq), დურვალუმაბი (Imfinzi) და აველუმაბი (Bevancio)

PD-L1-ის გაზომვის სხვადასხვა მეთოდი

ყველა სიმსივნეში PD-L1 ერთნაირი სიმკვრივით არაა. დღეს PD-L1 დადებითობის შეფასებისთვის3 ქულა გამოიყენება.

1. TPS (სიმსივნის პროპორციული ქულა)
2. CPS (კომბინირებული პროპორციული ქულა)
3. TC (სიმსივნური უჯრედი), IC (იმუნური უჯრედი) ქულა

ქვემოთ ჩანს, როგორ გამოითვლება ეს3 ქულა პათოლოგიის ბლოკებზე იმუნოჰისტოქიმიური (IHC) შეღებვით:

ზედა სურათის განმარტება: PD-L1-ის არსებული შეფასების კრიტერიუმების სქემა. CPS (კომბინირებული დადებითი ქულა): PD-L1 დადებითი სიმსივნური და იმუნური უჯრედების შეფარდება ყველა სიმსივნურ უჯრედთან. TPS (სიმსივნის პროპორციული ქულა): PD-L1 დადებითად შეღებილი სიმსივნური უჯრედების შეფარდება ყველა სიმსივნურ უჯრედთან. IC (იმუნური უჯრედი): PD-L1 დადებითი იმუნური უჯრედების შეფარდება სიმსივნის ფართობთან.

PD-L1 ტესტის ნაკრებები

PD-L1-ის სხვადასხვა გაზომვისთვის სხვადასხვა ტესტის ნაკრები შეიქმნა და FDA (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაცია), თუ გამოყენებას PD-L1 დადებითობას უკავშირებს — ყველა იმუნოთერაპიის დამტკიცებას PD-L1 დადებითობის პირობა არ აქვს — იმავდროულად საჭირო ნაკრებსაც მიუთითებს. ცხრილში ჩამოთვლილია, რომელ კიბოსა და იმუნოთერაპიის კლასს რომელი PD-L1 ნაკრები სჭირდება.

TPS (tumor proportion score) მაგალითებით განვიხილოთ. იგი ნიმუშში კიბოს უჯრედების PD-L1 დადებით პროცენტს გამოხატავს. TPS-ით PD-L1 დადებითობა3 კატეგორიად ფასდება:

1. TPS <%1: PD-L1 უარყოფითი
2. TPS %1 - 49: PD-L1 სუსტად დადებითი 
3. TPS ≥%50: PD-L1 ძლიერ დადებითი

მაგალითად არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს (NSCLC) კვლევაში;

• %10.6-ში TPS ≥%50;
• %24.7-ში TPS %1 – 49 და 
• %64.7-ში TPS <%1 იყო.

ცნობილია, რომ ჭარბი PD-L1-ის მქონე სიმსივნეები ინჰიბიტორებზე უკეთ პასუხობს.

PD-L1 ბიომარკერს სადავო საკითხებიც აქვს. ზოგი PD-L1 უარყოფითი პაციენტი იმუნოთერაპიას კარგად პასუხობს; ეს ცნობილ საკონტროლო წერტილებთან ერთად სხვა მექანიზმების მონაწილეობასაც მიანიშნებს. ასევე სადავოა, რომ PD-L1 დროთა განმავლობაში ცვალებადი ბიომარკერია.

როგორ ტარდება PD-L1 ტესტი?

PD-L1 ტესტი სიმსივნის ბიოფსიიდან რეკომენდდება. PD-L1-ის თხევადი (სითხიდან, სისხლიდან) ბიოფსიით კვლევის ცდებიც არის, თუმცა თხევად PD-L1 ტესტს ჯერ FDA დამტკიცება არ აქვს.

• ექიმი ბიოფსიას იღებს და პათოლოგიის ლაბორატორიაში აგზავნის. იქ ნიმუშს პარაფინში ათავსებენ და თხელ ნაჭრებად ჭრიან.
• ლაბორატორიაში პარაფინის ბლოკის ნაჭრები PD-L1-სპეციფიკური იმუნოჰისტოქიმიური შეღებვით იკვლევა. რაც მეტად PD-L1 დადებითია, მით მეტად მუქი ყავისფერია.
• PD-L1 ტესტის პასუხი ჩვეულებრივ10 სამუშაო დღეში მზადდება.
• შეფასებისთვის საკმარის ნიმუშში სულ მცირე100 სიმსივნური უჯრედი უნდა იყოს.

დასკვნა

PD-L1 T უჯრედების გააქტიურებას თრგუნავს და სიმსივნის პროგრესირებას უწყობს ხელს. ფილტვის, კუჭის, ღვიძლის, თირკმლის, საყლაპავის, პანკრეასის, საკვერცხისა და შარდის ბუშტის კიბოებში PD-L1-ის ჭარბი ექსპრესია (დადებითობა) ცუდ შედეგებს, ძუძუს კიბოში უკეთესს უკავშირდება. კოლორექტალურსა და მელანომაში PD-L1 ექსპრესიის პროგნოზული ღირებულება სადავოა. ამიტომ, მაგალითად კოლორექტალურში სხვა ბიომარკერები (MSI, TML მსგავსი) უფრო წინა პლანზეა.

კვლევებით PD-L1 დონე მკურნალობის (იმუნოთერაპიის) არჩევაში დაგვეხმარება. ტიპისა და ორგანოს მიხედვით განსხვავების მიუხედავად, PD-L1 დადებითი სიმსივნის მქონეებს უარყოფითებზე2-3-ჯერ მეტი ობიექტური პასუხი აქვთ საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორებზე.

დღეს PD-L1-ის გაზომვის რეკომენდებული FDA-ის დამტკიცებული მეთოდი ქსოვილში PD-L1 ცილის იმუნოჰისტოქიმიური შეფასებაა. ბიოფსიის გარეშე/შეუძლებლობისას თხევადი ბიოფსიით PD-L1-ის შემოწმებაც შეიძლება. ზოგ კიბოში პლაზმის sPD-L1 მატება ცუდ პროგნოზსა და მეტასტაზთან კავშირს პუბლიკაციები აჩვენებს. ქსოვილში PD-L1 დადებითებში პლაზმის sPD-L1 იმუნოთერაპიის მონიტორინგის ძლიერი ბიომარკერი შეიძლება იყოს. გადაწყვეტილებისთვის მარტო არ უნდა გამოიყენონ; ქსოვილის PD-L1 დონესა და პროგნოზის ყველა სხვა პარამეტრთან ერთად უნდა შეფასდეს. 

*

დაკავშირებული თემები

- ონკოლოგიური ტერმინები, რომელთა მნიშვნელობაც გვაინტერესებს

- რა გვერდითი მოვლენები აქვს იმუნოთერაპიას და როგორ მკურნალობენ?

- რა არის მიკროსატელიტური არასტაბილურობა? რას ნიშნავს DNA-ის შეუსაბამობის აღდგენა?