იმუნოთერაპია და კიბოს ვაქცინა

რა არის იმუნოთერაპია?

იმუნოთერაპია მკურნალობაა, რომელიც კიბოსთან, ინფექციებსა და სხვა დაავადებებთან ბრძოლაში დასახმარებლად იმუნურ სისტემას მასტიმულირებელ ან ზოგჯერ დამთრგუნველ ბიოლოგიურ აგენტებს იყენებს.

ზოგი ტიპი კონკრეტულ იმუნურ უჯრედებს უმიზნებს, სხვა კი ზოგადად სისტემაზე მოქმედებს. ტიპებს შორისაა ციტოკინები, ვაქცინები, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) და ზოგი მონოკლონური ანტისხეული.

რა არის კიბოს იმუნოთერაპია?

ეს იმუნური სისტემის კიბოს წინააღმდეგ ამოქმედების მკურნალობებია.

იმუნური სისტემა ძალისხმევის მნიშვნელოვან ნაწილს ნორმალური და უცხო უჯრედების გარჩევაზე ხარჯავს. ამისთვის უჯრედულ „საკონტროლო წერტილებს“ იყენებს. დაცვის გასააქტიურებლად მათზე მოქმედი მოლეკულები აქტიური ან პასიური უნდა იყოს. 2011 წლის შემდეგ კიბოს მკურნალობაში გარდატეხის მომტან წამლებს იმუნური საკონტროლო წერტილების რეგულატორები ეწოდება. მათი აღმოჩენა 2018 წლის ნობელის პრემიის ფიზიოლოგიასა და მედიცინაშიღირსი გახდა.

ქირურგიის, რადიოთერაპიისა და ქიმიოთერაპიის შემდეგ იმუნოთერაპია კიბოს მკურნალობის მე-4 საყრდენად იწოდება.

კიბოს იმუნოთერაპია — მოკლე ვიდეოგანმარტება

იმუნოთერაპია ჭკვიანი წამალია?

ჭკვიანი წამლები კონკრეტულ გენეტიკურ ცვლილებებს, მაგალითად კიბოს მუტაციებს უმიზნებს და უმეტესად მცირე მოლეკულებია. ამიტომ ისინი იმუნოთერაპიისგან განსხვავდება. იმუნოთერაპია იმუნურ სისტემას ააქტიურებს, ჭკვიანი წამლები კი კიბოს გამომწვევ გენეტიკურ ცვლილებებს თრგუნავს.

რომელ კიბოებში გამოიყენება?

2011 წლიდან გამოყენებულმა იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებმა ქვემოთ ჩამოთვლილი ჩვენებებისთვის FDA-ს (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) დამტკიცება მიიღო და გაიდლაინებში შევიდა.

შენიშვნა: მნიშვნელოვანი სიახლეა, რომ 8 თებერვალს 2022 წელს Opdivo (ნივოლუმაბი)შორსწასული არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოსმეორე ხაზში SGK-მ (სოციალური დაცვის დაწესებულებამ) ანაზღაურებაში ჩართო. ამგვარად ქვეყანაში ფილტვის კიბოსთვის პირველად და ერთადერთად იმუნოთერაპია დაწესებულების დაფინანსებით გახდა ხელმისაწვდომი.

FDA-ს მიერ კიბოსთვის დამტკიცებული საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებია:

გარე შინაარსის სანახავად მართეთ პარამეტრები

სხვა დამტკიცებული იმუნოთერაპიებია:

• Talimogene Laherparepvec (Imlygic): მელანომისთვის გენური თერაპიის სახით მომზადებული იმუნოთერაპია (ქვემოთ).
• Sipuleucel-T (Provenge): პროსტატისთვის პერსონალიზებული დენდრიტული უჯრედების ვაქცინა. მხოლოდ აშშ-შია (ქვემოთ).
• CAR T-უჯრედული ცოცხალი კიბოს წამლები: სისხლისა და ძვლის ტვინის კიბოებისთვის აშშ-სა და ევროპაში გამოიყენება. ადოპტიურ უჯრედულ თერაპიებსაც უწოდებენ; იხილეთ დეტალები.

რა გვერდითი მოვლენები აქვს?

მტკიცება, რომ გვერდითი მოვლენები არ აქვს, არასწორია. ქიმიოთერაპიაზე ნაკლები მოვლენის მიუხედავად, იმუნური ჰიპერაქტივაციით შეიძლება სერიოზული მოვლენები გამოიწვიოს, თუმცა უმეტესობა მსუბუქია (იხილეთ იმუნოთერაპიის გვერდითი მოვლენები).

ზოგადი მახასიათებლებია:

• კიბოს წინააღმდეგ ამოქმედებული იმუნიტეტი ნორმალურ ნაწილებსაც აზიანებს.
• ზოგადად ანტი-CTLA-4 მონოკლონური ანტისხეულების (მაგალითად იპილიმუმაბის Yervoy) მოვლენების სიხშირე და სიმძიმე ანტი-PD-1 ან ანტი-PD-L1 თერაპიებზე (Opdivo, Keytruda, Imfinzi, Tecentriq, Bavencio) მეტია.
• კომბინაციებს მონოთერაპიაზე ხშირი და მძიმე გვერდითი მოვლენები აქვს. 
• თითქმის ყველა ორგანოს შეიძლება შეეხოს: ხშირად კანს, ნაწლავს, ენდოკრინულ სისტემასა და ფილტვს; იშვიათად გულ-სისხლძარღვებს, ძვლის ტვინს, თირკმელს, ნერვულ სისტემასა და თვალს.
• ჩვეულებრივ მსუბუქი, 1-ლი და მე-2 ხარისხის მოვლენებია, მაგრამ ქიმიოთერაპიისგან განსხვავებით ზოგჯერ თვეები გრძელდება.
• ხშირია პირის წყლულები (მუკოზიტი), დიარეა, კანის ალერგია და გრიპისმაგვარი ჩივილები: დაღლილობა, სიცხე, შემცივნება, სისუსტე, გულისრევა, ღებინება და გამონაყარი.

რამდენ ხანს გრძელდება მკურნალობა?

ყველაზე გავრცელებულია საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები, რომლებიც მონოკლონური ანტისხეულების სტრუქტურისაა და ვენაში ინფუზიით შეჰყავთ. თითო ციკლი 30-60 წუთია. წამლის მიხედვით 14 ან 21 დღეში ერთხელ ტარდება. გრძელდება პასუხის შენარჩუნებამდე, ზოგადად 2 წლამდე. აუტანელი გვერდითი მოვლენების ან პროგრესირებისას წყდება.

ბოლო წლებში FDA-მ 4 კვირაში ერთხელ Opdivo-სა და 6 კვირაში ერთხელ Keytruda-ს დოზებიც დაამტკიცა.

არსებობს ბუნებრივი იმუნოთერაპია?

ეფექტიანი მეთოდები ლაბორატორიული მონოკლონური ანტისხეულები ან გენეტიკურად შექმნილი ბიოტექნოლოგიური წამლებია. ბუნებრივი მცენარეული პროდუქტის (ფიტოთერაპიის) ეფექტი არ დამტკიცებულა. წამლების გარეთ იმუნიტეტის მხარდაჭერის ორი გზაა ვარჯიში და ჯანსაღი კვება.

შეიძლება დაგაინტერესოთ: ვარჯიში კიბოს წამალია!

რომელ საავადმყოფოებში ტარდება თურქეთში?

ყველა საავადმყოფოში, სადაც სამედიცინო ონკოლოგი და აქტიური ქიმიოთერაპიის ცენტრი არის. თუმცა ყველა კიბოსა და სიტუაციაში არ გამოიყენება. SGK მხოლოდ მცირე რაოდენობის კიბოებში ანაზღაურებს.

ჯანდაცვის სამინისტროს ლიცენზია და ოჯახის, შრომისა და სოციალური მომსახურების სამინისტროს სოციალური დაცვის დაწესებულების (SGK) ანაზღაურება ერთი არ არის. წამალი შესაძლოა კონკრეტული დაავადებისთვის დამტკიცებული იყოს, მაგრამ ჯერ არ ანაზღაურდებოდეს. ახალ იმუნოთერაპიებში ეს ხშირია.

ქვეყანაში ახალი საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები მხოლოდ ამ 4 კიბოში ანაზღაურდება:

• ავთვისებიანი მელანომა
• კლასიკური ჰოჯკინის ლიმფომა
• თირკმლის კიბო
• ფილტვის კიბო

ჯანდაცვის სამინისტრომ ლიცენზია ამ ჩვენებებისთვისაც გასცა:

• მელანომის ადიუვანტური მკურნალობა
• შორსწასული მელანომა
• შორსწასული თირკმლის კიბო
• კლასიკური ჰოჯკინის ლიმფომა
• შორსწასული არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო
• IIIB სტადიის არაწვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბოს შემანარჩუნებელი მკურნალობა
• შორსწასული წვრილუჯრედოვანი ფილტვის კიბო
• შორსწასული ბრტყელუჯრედოვანი თავისა და კისრის კიბო
• მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობის (MSI-H) ან შეუსაბამობის აღდგენის დეფიციტის (dMMR) მქონე მეტასტაზური კოლორექტალური კიბო
• მეტასტაზური მერკელის უჯრედოვანი კარცინომის (MHK) მქონე ზრდასრულების მკურნალობა
• არარეზექცირებადი ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური, 1-ლი ხაზის პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ არაპროგრესირებული PD-L1-დადებითი უროთელური კარცინომის (ÜK) მქონე ზრდასრულებში შემანარჩუნებელი მონოთერაპია (აველუმაბის Bavencio)

აქამდე ყველაზე ხშირ კითხვებს მოკლედ ვუპასუხეთ. ქვემოთ იმუნოთერაპიის ტიპებს დეტალურად განვიხილავთ.

*

შესავალი კიბოს იმუნოთერაპიაში — დეტალური განხილვა

საკონტროლო წერტილების ტერმინი სხვადასხვაგვარად გამოიყენება:

• იმუნური სისტემის საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები / რეგულატორები
• იმუნური ჩეკპოინტის ინჰიბიტორები
• კიბოს იმუნოთერაპია

ქვემოთ სულ მცირე 8 მიმართულებას ვნახავთ, თუმცა დღეს პირველად საკონტროლო წერტილების რეგულატორები გვახსენდება. ისინი PD-1, PD-L1 და CTLA4 ზედაპირული მოლეკულების ბლოკირებით იმუნურ უჯრედებს ააქტიურებს.

მიზანია იმუნური სისტემის კიბოსთან საბრძოლველად ამოქმედება, გაძლიერება და გადაწყობა.

წამლები ახალია, მაგრამ იმუნიტეტის გააქტიურებით კიბოს მკურნალობის იდეა ძველია და სინამდვილეში პირველი არაქირურგიული მკურნალობაა; ქიმიოთერაპიაზე და რადიოთერაპიაზე ადრე აღმოაჩინეს.

თითქმის 100 წელი კვლევა კიბოს უჯრედის პირდაპირ მოკვლაზე იყო მიმართული. ორგანიზმის დაცვის მთავარი მექანიზმის, იმუნური სისტემის ძალა კი ვერ გაიგეს ან მისი სისუსტე კიბოს სიძლიერეს მიაწერეს.

იმუნიტეტი ორლესული მახვილია. ჭარბი უკონტროლო აქტივობა სხვადასხვა ორგანოს აზიანებს; არასაკმარისი მუშაობა ინფექციებიდან კიბოსადმი მიდრეკილებამდე პრობლემებს იწვევს.

კიბოს იმუნოთერაპიის მოკლე ისტორია

126 წლის წინ ნიუ-იორკელმა ქირურგმა უილიამ კოულიმნახა, რომ შორსწასული კიბო სიცხიანი ინფექციის შემდეგ უკუგანვითარდა. ივარაუდა ბაქტერიის როლი და სხვა პაციენტს ცოცხალი ბაქტერიები შეუყვანა. ცდამ იმუშავა: პაციენტმა სხვა მიზეზით სიკვდილამდე 26 წელი იცოცხლა. კოული კვლევას განაგრძობდა. მან და სხვა ექიმებმა 1000-ზე მეტი პაციენტის მკურნალობა აღწერეს. სიცხიანი ინფექციით კიბოს სამკურნალო კოულის ტოქსინებსშერეულ ბაქტერიულ ვაქცინასაც უწოდებენ. პირველი ცდა წარმატებული იყო, მაგრამ შემდეგ ყოველთვის არა.

არავინ იცოდა, როგორ მუშაობდა ან რატომ მუშაობდა ზოგჯერ და ზოგჯერ არა; ვერც კოული ხსნიდა. მოგვიანებით გაირკვა, რომ სიცხიანი ინფექციით ტოქსინები იმუნიტეტის გამააქტიურებელ და მარეგულირებელ მექანიზმებს იწვევდა, დღევანდელის მსგავსად, თუმცა სხვა გზებით.

100 წლის შემდეგ გაგრძელება...

1900-იანი წლების დასაწყისში რადიოთერაპიის, შემდეგ ქიმიოთერაპიის შექმნამ ტოქსინების ინტერესი დაჩრდილა. 1990-იან წლებში პროფესორმა ჯეიმს ელისონმა იმუნური წამლების იმედი არ დაკარგა. მას CTLA-4 მოლეკულა აინტერესებდა. კოლეგებთან აჩვენა, რომ მთავარ იმუნურ T უჯრედებზე არსებული მოლეკულა მათ აქტივობას ამუხრუჭებს და კიბოს წინააღმდეგ იმუნიტეტს აჩუმებს . T უჯრედების შეტევის ორგანიზებაში როლი ცნობილი იყო. ამ ბლოკირების მოხსნაკიბოში სასარგებლო იქნებოდა? ცდები თაგვებზე დაიწყო. 1996 წელს ჯიმ ელისონმა, მაქს კრუმელმა და დანა ლიჩმა აჩვენეს, რომ CTLA-4-ის ანტისხეულით ბლოკირებამ სიმსივნის ზრდა შეიძლება აღმოფხვრას. 

ამ კვლევამ შთააგონა საკონტროლო წერტილების რეგულატორებად (checkpoint regulators) ცნობილი, კიბოს მკურნალობაში გარდატეხის მომტანი წამლები. ამის შემდეგ CTLA-4-ის დამბლოკავი ანტისხეული იპილიმუმაბი (Yervoy) ეფექტიანი აღმოჩნდა აგრესიული ავთვისებიანი მელანომის შორსწასულ (მე-4) სტადიაში და ათასობით სიცოცხლე გადაარჩინა.

ამის შემდეგ სხვა გზები მოიძიეს და მოლეკულები მრავალ კიბოში გამოსცადეს. 2000-იანი წლების დასაწყისში გაირკვა, რომ კიბო CTLA-4-ის გარდა იყენებს PD-1 და PD-L1 ზედაპირულ მოლეკულებსაც იმუნიტეტისგან გასაქცევად.

PD-1 მხოლოდ იმუნურ უჯრედებზეა; საკუთარ ლიგანდთან შეკავშირებისას უჯრედი და იმუნიტეტი პასიურდება. PD-1-ის ამ შეკავშირების დამბლოკავი 3 მოქმედი პრეპარატია: ნივოლუმაბი (Opdivo), პემბროლიზუმაბი (Keytruda) და ცემიპლიმაბი (Libtayo).

PD-L1 ზოგ იმუნურ და კიბოს უჯრედზე არსებული ცილოვანი ლიგანდია. PD-1-თან შეკავშირებით იმუნურ უჯრედს აპასიურებს. მაღალი PD-L1-ის მქონე სიმსივნეებს PD-L1-დადებით სიმსივნეებს უწოდებენ. უფრო აგრესიულია, მაგრამ იმუნოთერაპია უკეთ მოქმედებს. PD-L1-ის PD-1-თან შეკავშირების დამბლოკავი FDA-ს წამლებია ატეზოლიზუმაბი (Tecentriq), აველუმაბი (Bevancio) და დურვალუმაბი(Imfizni).

კიბოს იმუნოთერაპიის ტიპები

დღეს „კიბოს იმუნოთერაპიის“ ხსენებისას პირველად ზემოთ დეტალურად განხილული საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორები გვახსენდება, თუმცა გამოყენებული იმუნოთერაპია მხოლოდ ერთი ტიპის არ არის. ქვემოთ განხილული კიბოს ვაქცინები და CAR-T-ის მსგავსი ცოცხალი წამლებიც ასევე იმუნოთერაპიად განიხილება. ახლა ერთად გავეცნოთ კიბოს მედიცინის ყველაზე აქტიური სფეროს, კიბოს იმუნოთერაპიის, სხვადასხვა სახეობას:

შეიძლება დაგაინტერესოთ: ცოცხალი წამლები კიბოს მკურნალობაში

1. არასპეციფიკური იმუნური აქტივატორები

პირველი თანამედროვე თერაპიები კოულის ტოქსინებით შთაგონებული იყო და ყველა პათოგენისა და კიბოსადმი პასუხს აძლიერებდა. მიიღებოდა არა კონკრეტულ დაავადებაზე მიმართული, არამედ არასპეციფიკური პასუხი. ეს თერაპიები დღესაც ზოგი კიბოს მკურნალობაში გვეხმარება.

BCG ვაქცინა

პირველი თანამედროვე იმუნოთერაპია ტუბერკულოზის ბაქტერიის დასუსტებული ფორმა BCG-ა (Bacillus Calmette-Guerin). მე-20 საუკუნეში ტუბერკულოზის ვაქცინად გამოიყენებოდა. 1950-იანების ბოლოს კიბოში გამოსცადეს. ათწლეულების ცდების შემდეგ 1990 წლისთვის მხოლოდ ადრეული, მაღალი რეციდივრისკის შარდის ბუშტის კიბოში დამტკიცდა და კვლავ ძირითადი მკურნალობაა.

ციტოკინები

იმუნური უჯრედების საკომუნიკაციო მოლეკულებია და არასპეციფიკურ იმუნოთერაპიად გამოიყენება.

სიმსივნის ამოცნობაში მრავალი გზით მონაწილეობს. TNFα (სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი ალფა) და IFNα (ინტერფერონი ალფა) პირდაპირ უჯრედის თვითმკვლელობასა და ზრდის შეჩერებას იწვევს. ინტერლეიკინი-2 (IL-2) და GM-CSF ბუნებრივ მკვლელებს (natural killer = NK), T და დენდრიტულ უჯრედებს ააქტიურებს.

ამ მოლეკულებიდან IL-2 ავთვისებიან მელანომასა და თირკმლის კიბოში გამოიყენება. INFα მელანომაში, ქრონიკულ მიელოციტურ ლეიკემიაში, თმიანუჯრედოვან ლეიკემიაში, ფოლიკულურ არაჰოჯკინის ლიმფომასა და კაპოშის სარკომაში გამოიყენება.

ადიუვანტები

ადიუვანტები არასპეციფიკური იმუნური სტიმულატორებია და უფრო ძლიერი პასუხისთვის ხშირად ვაქცინებთან გამოიყენება.

ხშირია ბაქტერიული პროდუქტები და TLR (Toll-like receptor) აგონისტები. დენდრიტული უჯრედების მასტიმულირებელი GM-CSF-იც ვაქცინის ადიუვანტია.

2. ანტისხეულური იმუნოთერაპია

წინა თერაპიები უჯრედებს ზოგადად ასტიმულირებს კონკრეტული ანტიგენის გარეშე. აქ აღწერილი მეთოდები ანტიგენს (სპეციფიკურ ცილას) უმიზნებს და „სპეციფიკურია“.

მონოკლონური ანტისხეულები

ანტისხეულები იმუნური ცილებია, რომლებიც პათოგენებისა და კიბოსგან გვიცავს. 1970-იანი წლებიდან ლაბორატორიაშიც წარმოებულ მაღალშერჩევით გასუფთავებულ მოლეკულებს მონოკლონური ანტისხეულები ეწოდება.

მკურნალობაში მრავალი გამოყენება აქვს.

• შეუძლია შეკრას ზრდისა და გამრავლების სასიგნალო მოლეკულები;
• კიბოს უჯრედთან შეკავშირებით იმუნიტეტს ამოცნობასა და განადგურებაში დაეხმაროს;
• გააქტიუროს უჯრედის დამშლელი კომპლემენტი.

კიბოსთვის დაახლოებით 20 მონოკლონური ანტისხეული დამტკიცდა. ყველაზე გავრცელებულია ტრასტუზუმაბი (ძუძუსა და კუჭის კიბო), ბევაციზუმაბი (მრავალი კიბო, განსაკუთრებით მსხვილი ნაწლავის, ტვინის, საკვერცხის, საშვილოსნოს ყელისა და ფილტვის) და რიტუქსიმაბი(ზოგი ლიმფომა და ლეიკემია).

Herceptin (ტრასტუზუმაბი) ერთ-ერთი პირველი ანტისხეულია და ძუძუს კიბოს ისტორია შეცვალა. შემთხვევების %25-30 ზედაპირზე ჭარბ HER2 რეცეპტორს შეიცავს, რომელიც ზრდა-გამრავლებას აკონტროლებს. Herceptin მას ბლოკავს და უჯრედს კლავს.

სპეციფიკური სამიზნეების გამო გვერდითი მოვლენები მცირეა, თუმცა დროთა განმავლობაში რეზისტენტობა ვითარდება.

ბისპეციფიკური ანტისხეულები

ახალი ფორმაა ბისპეციფიკური ანტისხეულები, გენური ინჟინერიით ორ სამიზნეზე მიმართული მოლეკულები. ფიზიკურად ორი სხვადასხვა მონოკლონური ანტისხეულის შეერთებული ცილებია.

ყველაზე გავრცელებული ფორმა ერთ მხარეს T უჯრედს, მეორეს კიბოს უჯრედს უკავშირდება და ბისპეციფიკური T-cell engagers (BiTEs) ეწოდება. გენური ინჟინერიის პროდუქტებია.

FDA-ს მაგალითია B-უჯრედოვანი ლეიკემიის ბლინატუმომაბი. ერთ მხარეს T უჯრედის CD3-ს, მეორეს სიმსივნის CD19-ს უკავშირდება.

3. კიბოს ვაქცინები

სიკვდილის მთავარი მიზეზია კიბოს უჯრედების სხვა ქსოვილებისა და ორგანოების „დაპყრობა“. ამას მეტასტაზი ეწოდება. კვლევებით კიბოთი სიკვდილის 90 პროცენტი მეტასტაზებს უკავშირდება. მეტასტაზურ, მეოთხე სტადიის მკურნალობების არასაკმარისმა წარმატებამ და გვერდითმა მოვლენებმა ახალი გზების ძიება გამოიწვია. ვაქცინები პოპულარული გახდა და კომპანიებმა კვლევა გააძლიერეს. ისინი ორ ჯგუფად იყოფა:

ესენია;

• პრევენციული (პროფილაქტიკური)
• და სამკურნალო (თერაპიული) ვაქცინები.

პრევენციული კიბოს ვაქცინები

ვირუსების კიბოს გამომწვევი როლი 1900-იანების დასაწყისიდან ცნობილია. ჯანმოს ბოლო ანგარიშებით კიბოების 15 პროცენტი ვირუსული წარმოშობისაა. უმეტესობა ნაკლებად განვითარებულ და განვითარებად ქვეყნებშია, არარეგულარული ვაქცინაციისა და ჰიგიენის ნაკლებობის გამო. ასეთი ვირუსების ტერმინია ონკოვირუსი .

ონკოვირუსი უჯრედში შედის, კონტროლს იღებს და თავის გამრავლებას ახმარს. უჯრედში მთავარ მოვლენებს დნმ აკონტროლებს. ვირუსი საკუთარ ინფორმაციას მასში ამატებს. დაზიანებული გენებით უჯრედი უკონტროლოდ იყოფა და კიბო ვითარდება. ზოგი ვირუსი დამთრგუნველ გენებს ბლოკავს, ზოგი ონკოგენებს ამატებს. გამოვლენილი ვირუსები და კიბოები ქვემოთაა:

• B და C ჰეპატიტის ვირუსები: ღვიძლის კიბო
• ადამიანის პაპილომავირუსი (HPV): საშვილოსნოს ყელისა და საშვილოსნოს კიბო
• ადამიანის T-ლიმფოტროპული ვირუსი: ზრდასრულთა T-უჯრედოვანი ლიმფომა
• ეპშტეინ-ბარის ვირუსი: ბერკიტის, ჰოჯკინგის ლიმფომა, ხორხის კიბოები
• კაპოშის სარკომის ვირუსი: კუნთის კიბოები

მნიშვნელოვანია, რომ კიბოს გამოწვევის პროცენტი ძალიან დაბალია. ინფიცირებული ადამიანი მთელი ცხოვრება შესაძლოა კიბოთი არ დაავადდეს.

ყველაზე მეტად ჰეპატიტისა და HPV ვირუსებს იკვლევენ და ვაქცინებს ქმნიან. ჰეპატიტი ქრონიკული ინფექციით ღვიძლის კიბოს იწვევს. წელიწადში 750.000 შემთხვევაა, უმეტესად ნაკლებად განვითარებულ ქვეყნებში. B ჰეპატიტს მსოფლიო მოსახლეობის 3 პროცენტი ჰყავს ინფიცირებული და ვაქცინაციის არმქონე ქვეყნებში ღვიძლის კიბოს 90 პროცენტზეა პასუხისმგებელი.

დაკავშირებული თემა: რა არის HPV და როგორ იწვევს კიბოს?

HPV საშვილოსნოს ყელის კიბოს დადასტურებული მიზეზია; ბოლო კვლევებით %99-ს იწვევს. ძირითადად გენიტალურ არეს აზიანებს და სქესობრივად გადადის. იწვევს მეჭეჭებს ან არანორმალურ უჯრედულ ზრდას. გენიტალური მეჭეჭები მნიშვნელოვანი სქესობრივი ინფექციაა. ოპერაციითა და წამლებით მკურნალობა შესაძლებელია, მაგრამ ხშირად მეორდება. როგორ იწვევს კიბოს? პასუხია გენების კონტროლის დაკარგვა. მექანიზმი განვიხილოთ;

უჯრედები სიცოცხლის პირველი წუთიდან ძალიან სწრაფად იყოფა და ეს ზრდასრულობამდე გრძელდება. ზრდასრულში უჯრედები მხოლოდ დაზიანებული ქსოვილების აღსადგენად იყოფა და მრავლდება. ეს ყველა ტიპს არ ეხება: მაგალითად ნერვისა და კუნთის უჯრედები ვერ ახლდება. დაყოფის მთავარი მაკონტროლებელი გენია p53, რომელსაც მეცნიერებმა „გენების მცველი“ უწოდეს. p53 სიმსივნის დამთრგუნველი გენია. გენეტიკური დაზიანებისას დაყოფას აჩერებს, რათა დაზიანება ახალ უჯრედებს არ გადაეცეს, და აღდგენის მექანიზმებს იწყებს. თუ ვერ აღადგენს, დაპროგრამებულ სიკვდილს ააქტიურებს. ამიტომ p53 უჯრედისთვის მნიშვნელოვანია. p53-ის მუტაციისას უკონტროლო ზრდა იწყება. ადამიანის კიბოების % 50-ში p53 მუტირებული, ანუ არააქტიურია. რა კავშირია HPV-სა და p53-ს შორის? HPV უჯრედს აინფიცირებს და საკუთარ გენებს აერთიანებს. წარმოქმნილი E6/E7 ვირუსული ცილები p53-ს უფუნქციოს ხდის. კონტროლის დაკარგვა უკონტროლო დაყოფას იწვევს.

HPV-ს წინააღმდეგ 2006 წელს FDA-ს მიერ დამტკიცებული Gardasil და Cervarix იმუნიტეტს ქმნის. Gardasil პუბერტატამდე და უკვე სქესობრივად აქტიურ ადამიანებს ეძლევა. ინფიცირებულში დაცვა არ აქვს. იგი 120-ზე მეტ ქვეყანაშია დამტკიცებული და თურქეთშიც იყიდება. ვაქცინაციის ქვეყნებში საშვილოსნოს ყელის კიბოს შემცირება აღინიშნა.

სამკურნალო კიბოს ვაქცინები

სამკურნალო ვაქცინა ძლიერ იმუნიტეტს ქმნის ან გენეტიკურად შეცვლილი ვირუსით უჯრედს კლავს. პროფილაქტიკური კი ონკოვირუსებისგან იცავს.

სამკურნალო ვაქცინების ერთ-ერთი ძირითადი პრინციპია ვირუსებით კიბოს უჯრედების განადგურება. გამოყენებულ ვირუსებს ონკოლიზური ეწოდება, რაც სიმსივნის გამანადგურებელს ნიშნავს. ისინი მხოლოდ კიბოს უჯრედებს უმიზნებს და ანადგურებს. გენეტიკურად შეცვლილი ვირუსი ნორმალურ უჯრედში შესვლისას ზიანს არ იწვევს, კიბოს უჯრედში კი შედის, მრავლდება და მისი გახეთქვით სიკვდილს იწვევს.

ბევრი ონკოლიზური ვაქცინა შეიქმნა, მაგრამ უმეტესობა კვლევიდან რუტინაში ვერ გადავიდა. ყველა კიბოსთვის ერთი ვაქცინა არ არსებობს. ქვემოთ მიმდინარე, ახლო დამტკიცების მოლოდინის ვაქცინებია.

• Talimogene laherparepvec (T-VEC, OncoVEX): FDA-მ მელანომისთვის დაამტკიცა.
• Reolysin: თავისა და კისრის კიბოში ფაზა-3 გრძელდება.
• dl1520 (ONYX-015): თავისა და კისრის კიბოში ფაზა-3 გრძელდება.

მთავარი შეშფოთებაა უცნობი ხანგრძლივი ეფექტები, თუმცა ბოლო კვლევები იმედისმომცემია. ქიმიო- ან რადიოთერაპიასთან კომბინაცია ეფექტს ზრდის.

სამკურნალო ვაქცინების ტიპები:

მთლიანი სიმსივნური უჯრედების ვაქცინები

მთლიანი სიმსივნური უჯრედების ვაქცინისთვის პაციენტის კიბოს უჯრედებს ბიოფსიით იღებენ, აცალკევებენ და გარეთ გენეტიკურად ცვლიან. შეცვლილ უჯრედებს შეყვანამდე დასხივებით კლავენ, რათა მეტი სიმსივნის წარმოქმნა აიცილონ. ზედაპირული ანტიგენები იმუნურ სისტემას ააქტიურებს. იმუნური T უჯრედები ამ ანტიგენების შემცველ კიბოს უჯრედებს უტევს.

საკუთარი სიმსივნიდან შექმნილი ვაქცინა პერსონალურია და „ავტოლოგიურია“. საკმარისი უჯრედის აღება ყოველთვის ვერ ხერხდება, ამიტომ იმავე კიბოს სხვა პაციენტების უჯრედებიც გამოიყენება — „ალოგენური“ ვაქცინა.

დენდრიტული უჯრედების ვაქცინები

დენდრიტული უჯრედი თეთრი სისხლის უჯრედია. ანტიგენის წარმოქმნით ინფექციასთან მებრძოლ იმუნიტეტს ააქტიურებს. ლაბორატორიაში კიბოს უჯრედებთან შერევით ვაქცინა მიიღება. ანტიგენით გააქტიურებულ უჯრედებს პაციენტს უბრუნებენ, რათა კიბოს ამოცნობა და განადგურება შეძლოს. ვაქცინა პერსონალურია. FDA-ს პროსტატის ვაქცინა Sipuluecel-T (Provenge®) მაგალითია.

ონკოლიზური ვირუსისა და დნმ-პლაზმიდის ვაქცინები

ვაქცინის ეფექტი დროთა განმავლობაში მცირდება, რადგან იმუნიტეტი ნორმას უბრუნდება. დნმ-შემცველი ვაქცინები უფრო ხანგრძლივად ააქტიურებს, რადგან ანტიგენის უწყვეტ წარმოებას უზრუნველყოფს.

დნმ უჯრედის მართვის მექანიზმია და კიბოს ცილების (ანტიგენების) ინფორმაციას შეიცავს. მონაკვეთები მრავალ ანტიგენს შეიცავს. ლაბორატორიაში მომზადებულ დნმ-ს პაციენტს უკეთებენ; უჯრედი მას აერთიანებს, ანტიგენს ქმნის და იმუნიტეტი კიბოს უმიზნებს.

FDA-ს მელანომის ვაქცინა Talimogene Laherparepvec (Imlygic®) მაგალითია.

ანტიგენის / პეპტიდის ვაქცინები

ანტიგენური ვაქცინა კიბოს უჯრედის ზედაპირის კონკრეტული ცილით ან მისი ნაწილით იმუნური სისტემის გააქტიურებას ცდილობს. ანტიგენებს ვაქცინის მუშაობის გამაუმჯობესებელ მოლეკულებს ურევენ. მათ ადიუვანტები ეწოდება და უცხო უჯრედის ამოცნობასა და იმუნურ პასუხს ეხმარება. მაგალითია ციტოკინები, მაგალითად ინტერლეიკინი 2.

კუბურ ვაქცინად ცნობილი CimaVax-EGF ამ ტიპისაა. EGF პეპტიდური ანტიგენი ადიუვანტებით მდიდრდება და შეჰყავთ. მიზანია ანტიგენის წარმდგენი და ანტისხეულის წარმომქმნელი B უჯრედებით პასუხი. EGF საკუთარ EGFR-ს უკავშირდება, რომელიც ზოგ კიბოზე ჭარბია. ვაქცინით გამოწვეულმა ანტისხეულებმა EGF უნდა შეკრას, რათა EGFR-მა ზრდა-გამრავლების სიგნალი ვერ გასცეს.

ზოგი პეპტიდი მხოლოდ ერთ კიბოზე პასუხს იწვევს. კვლევები ანტიგენის სწრაფ ამოცნობასა და ერთ ვაქცინაში მრავლის გაერთიანებას ეხება.

ანტიიდიოტიპური ვაქცინები

ეს ანტისხეულები ანტიგენს ბაძავს. ზოგი კიბოს ზედაპირული ანტიგენი, მაგალითად გლიკოლიპიდი, შეუმჩნეველია. ლაბორატორიული მიმბაძველი ანტისხეულები ვაქცინად გამოიცდება, რომ იმუნიტეტმა ეს სტრუქტურები დაინახოს. აქტივაცია კიბოს საწინააღმდეგო ანტისხეულებს ქმნის; ისინი ანტიგენივით მოქმედებს და შეყვანით ამოცნობას უზრუნველყოფს.

კუბური ვაქცინების მეცნიერული კრიტიკა

CimaVax და Vaxira განკურნებას არ ჰპირდება; მწარმოებლებიც ამას უსვამენ ხაზს.

• ისინი კიბოს პირდაპირ კი არა, ზრდა-გამრავლებისა და მეტასტაზის ხელშემწყობ EGF-სა და NeuGcGM3-ს უმიზნებს. მიზანია ფილტვის კიბოს ქრონიკულ დაავადებად ქცევა.
• ვაქცინით გამოწვეული პასუხი იმუნური სისტემის მთავარი უჯრედებით (T უჯრედები, NK და მაკროფაგები) კი არა, ანტისხეულებით მიმდინარეობს, ამიტომ სარგებელი საკმაოდ მოკლეა. იმუნოგენურობაც სუსტია. არაწვრილუჯრედოვან ფილტვის კიბოს მრავალი ანტიგენი აქვს და ერთის სამიზნე ვაქცინის ეფექტი დაბალია. ფილტვის კიბოში სიმსივნის მიკროგარემო ძალიან მნიშვნელოვანია. მისი სხვადასხვა უჯრედი იმუნიტეტს თრგუნავს, რაც გააქტიურებაზე მიმართული ვაქცინების ეფექტს ამცირებს.
• ფილტვის ვაქცინების უმეტესობა დაბალი კლინიკური წარმატების გამო მოიხსნა.

- დაკავშირებული თემა: კუბაში კიბოს რეალობა საკუთარი ოფიციალური მონაცემებით

4. იმუნური საკონტროლო წერტილების ბლოკადა

აღმოაჩინეს დამუხრუჭების მექანიზმები, რომელთა მოხსნით დასუსტებული ან კიბოს ვერმხედველი იმუნიტეტი აქტიურდება. პირველი CTLA-4 იყო. CTLA-4-ის ბლოკირებამ პირველად მელანომაში იმუნიტეტით სიმსივნე შეამცირა.

შემდეგ PD-1 და PD-L1 აღმოაჩინეს და წამლები შექმნეს. PD-1 დაპროგრამებული სიკვდილის ცილაა და იმუნურ უჯრედზე რეცეპტორია. მას კიბოს PD-L1 და PD-L2 ლიგანდები უკავშირდება და იმუნურ მუხრუჭს ააქტიურებს. პემბროლიზუმაბი და ნივოლუმაბი ამ სტრუქტურებს უკავშირდება და მუხრუჭს არ ამუშავებს. თავისუფალი იმუნური უჯრედი კიბოს ამოცნობასა და განადგურებას იწყებს.

5. უჯრედული თერაპიები

სიმსივნის ინფილტრირებადი შეცვლილი ლიმფოციტები

ადოპტიური გადატანა საკუთარ T უჯრედებს კიბოსთან აბრძოლებს. პაციენტის უჯრედებს აცალკევებენ, გენეტიკურად ააქტიურებენ და უკან აბრუნებენ იმუნიტეტის გასააქტიურებლად.

CAR T უჯრედები

კიდევ ერთი სტრატეგიაა ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორის (CAR) T-უჯრედული თერაპია. T უჯრედებს იღებენ, ლაბორატორიაში აპროგრამებენ და აბრუნებენ. ისინი კიბოს მაძიებელ და შემტევ ცილებს ქმნის. პირველი შედეგებით რთული სისხლის კიბოები (ლეიკემიები) სარგებელს იღებს. CD-19-ის CAR უჯრედები ზედაპირზე CD19-ის მქონე ავთვისებიან B უჯრედებს უტევს.

განმეორებითი ALL-ის ზრდასრულებისა და ბავშვების კვლევაში 30-დან 27-ს სრული რემისია, ყველა ნიშნის გაქრობა, ჰქონდა. იგი 2 წელი გაგრძელდა. CAR T-ის მიმღებთა 78% 6 თვე ცხოვრობდა.

სხვა კვლევაში რეზისტენტული დიფუზური მსხვილი B-უჯრედოვანი ლიმფომისა (DLBCL) და სხვა სისხლის კიბოების 15-დან 12 პაციენტმა CD-19-ის CART T-ზე უპასუხა და 8-ში კიბო გაქრა.

მომავალში გამოყენება გაფართოვდება. T უჯრედებთან ერთად NK-სა და მაკროფაგებსაც ცდიან.

6. ფოტოიმუნოთერაპია

ფოტოიმუნოთერაპია ინფრაწითელი სინათლით მხოლოდ კიბოს უჯრედების სწრაფად განადგურებას ცდილობს ჯანმრთელების დაზიანების გარეშე.

შექმნილია მოლეკულები, რომლებიც კიბოს რეცეპტორის მცნობ მონოკლონურ ანტისხეულს უკავშირდება და კონკრეტულ ტალღას შთანთქავს. ზედაპირულ სამიზნესთან შეკავშირებისას ბოლო სინათლის მშთანთქმელი ნაწილი აქტიურდება. დეტალებისთვის დააწკაპუნეთ.

7. ჰიპერთერმია

ბუნებრივი იმუნური პასუხის — სიცხის გამოსაწვევად ჰიპერთერმია, განსაკუთრებით მთელი სხეულის, გამოიყენება. კანის დაუზიანებელი ღრმა წყლისფილტრიანი infrared-A ნათურები მუცელსა და ტანზე მიმართულია. კვლევებით იმუნიტეტის საუკეთესო ტემპერატურაა 39 °C – 40 °C, ამიტომ სამიზნეა „ზომიერი“ მთელი სხეულის 39 °C – 40 °C. პასუხისა და მიღწევის დროის მიხედვით იცვლება, საშუალოდ 4 საათია.

დაკავშირებული თემა: რა არის ჰიპერთერმია? აქვს როლი კიბოში?

8. კომბინაციები: იმუნოთერაპიის მომავალი

უპირატესობაა იმუნიტეტის და არა სიმსივნის სამიზნე. სიმსივნე სწრაფად მუტირებს და ქიმიოთერაპიის მსგავს მკურნალობას ეწინააღმდეგება. პირველ ხაზში თითქმის ყველა უჯრედი შეიძლება განადგურდეს, მაგრამ დარჩენილი მცირე ნაწილი რეციდივისა და რეზისტენტობის წყაროა.

იმუნიტეტი სიმსივნესთან ერთად ვითარდება და ცვლილებებს ერგება. ახალი მუტაციისას ახალი სპეციფიკური T უჯრედები შეიძლება წარმოიქმნას. შედეგად იმუნოთერაპია ხანგრძლივ, სტაბილურ და პოტენციურად სრულად განმკურნებელ მკურნალობას ჰპირდება. მაგალითად, CTLA-4 საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებით ნამკურნალები პირველი კანის კიბოს — ავთვისებიანი მელანომის — პაციენტებიდან ზოგი 10 წელზე მეტია დაავადების ნიშნების გარეშე ცხოვრობს.

თუმცა განსაკუთრებით მარტო გამოყენებისას მოქმედების პროცენტი ბევრ კიბოში სასურველ დონეს ვერ აღწევს. აქ კომბინირებული იმუნოთერაპია ერთვება.

იმუნოთერაპიის კომბინირება ქიმიოთერაპიისა და რადიოთერაპიის მსგავს, უკვე კლასიკურ მკურნალობებთან კიდევ ერთი ძლიერი ვარიანტია. ამ ჩვეულებრივ მეთოდებს შეუძლია იმუნური ამოცნობის გამაადვილებელი ცილების გამოყოფით სიმსივნის ანტიგენურობასგაზარდოს და იმუნოთერაპია შეავსოს. ქიმიოთერაპიით ან რადიოთერაპიით მოკლული სიმსივნური უჯრედები გენეტიკურ შიგთავსს გამოყოფს, ჩვენი იმუნური უჯრედები კი ამ პროდუქტებს ასუფთავებს; ეს ანტიგენის წარდგენის პროცესის დასაწყებად კარგი გზა შეიძლება იყოს.

ზოგ მეცნიერს ყველა წარმატებული მკურნალობა იმუნოთერაპიად მიაჩნია: ქიმიო- ან რადიოთერაპია კიბოს ანადგურებს, დარჩენილს კი გააქტიურებული იმუნიტეტი ასუფთავებს და რეციდივს უშლის ხელს.

დასკვნა

საბოლოოდ იმუნოთერაპიის ძალა და იმედისმომცემი როლი უკეთ ჩანს. თუმცა რეზისტენტობა ვითარდება, ყველა კიბოში სარგებელი არ არის და ინდივიდუალურად განსხვავდება. კომბინაციები და გენური თერაპია ამ პრობლემებს შეიძლება მოერიოს. ხარჯიც, განსაკუთრებით საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებისთვის, მაღალია. ვიმედოვნებთ, მთავრობები და კომპანიები შეთანხმდებიან, რათა მეტ პაციენტსა და კიბოს ტიპში გამოსცადონ და ნამდვილი პოტენციალი გამოვლინდეს.