ایمنی‌درمانی و واکسن سرطان

ایمنی‌درمانی چیست؟

ایمنی‌درمانی برای کمک به مبارزهٔ بدن با سرطان، عفونت و بیماری‌های دیگر، از عوامل زیستی استفاده می‌کند که دستگاه ایمنی را تحریک یا گاهی سرکوب می‌کنند و نوعی درمان است.

بعضی انواع فقط سلول‌های معین ایمنی را هدف می‌گیرند و برخی به‌طور کلی بر آن اثر دارند. انواع آن شامل سیتوکین، واکسن، باسیل کالمت‌ـ‌گرن (BCG) و برخی پادتن‌های مونوکلونال است.

ایمنی‌درمانی سرطان چیست؟

درمان‌هایی است که دستگاه ایمنی را برای مبارزه با سرطان تحریک می‌کنند.

دستگاه ایمنی بخش مهمی از تلاش خود را برای تشخیص سلول طبیعی از سلول بیگانه صرف می‌کند. برای این منظور از «نقاط وارسی» در سطح سلولی استفاده می‌کند. برای فعال شدن دفاع، مولکول‌های مؤثر بر نقاط وارسی باید فعال یا غیرفعال باشند. داروهایی که پس از 2011 درمان را متحول و دستگاه دفاع را فعال کردند، تنظیم‌کننده‌های نقاط وارسی ایمنی نام دارند. کشف این نقاط شایستهٔ جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2018دانسته شد.

ایمنی‌درمانی پس از جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی ستون شمارهٔ 4 درمان سرطان نامیده می‌شود.

ایمنی‌درمانی سرطان – توضیح ویدیویی خلاصه

آیا ایمنی‌درمانی داروی هوشمند است؟

داروهای هوشمند سرطان عمدتاً مولکول‌های کوچک طراحی‌شده برای تغییر ژنتیکی معین مانند جهش سرطان‌اند. بنابراین با ایمنی‌درمانی فرق دارند. ایمنی‌درمانی ایمنی را علیه سرطان فعال می‌کند، اما داروی هوشمند تغییر ژنتیکی تحریک‌کنندهٔ سرطان را سرکوب می‌کند.

در کدام سرطان‌ها استفاده می‌شود؟

ایمنی‌درمانی‌های «مهارکنندهٔ نقاط وارسی» که نخست در 2011 برای سرطان به کار رفتند، برای اندیکاسیون‌های فهرست‌شدهٔ زیر تأیید FDA (ادارهٔ غذا و داروی آمریکا) گرفته و وارد راهنما شده‌اند.

نکته: تحول مهمی در 8 فوریهٔ 2022 رخ داد: Opdivo (نیولوماب), برای نوع پیشرفتهٔ غیرسلول‌کوچکِ سرطان ریهدر خط دوم تحت پوشش بازپرداخت SGK (سازمان تأمین اجتماعی) قرار گرفت. به این ترتیب نخستین و تنها داروی ایمنی‌درمانی ریه در کشورمان با پرداخت هزینه توسط سازمان در دسترس بیمار قرار گرفت.

ایمنی‌درمانی‌های کلاس «مهارکنندهٔ نقاط وارسی» مورد تأیید FDA برای سرطان عبارت‌اند از:

برای مشاهده محتوای خارجی، تنظیمات را مدیریت کنید

دیگر انواع ایمنی‌درمانی مورد تأیید FDA عبارت‌اند از:

• تالیموژن لاهرپارپ‌وک (Imlygic): نوعی ایمنی‌درمانی ژن‌درمانی‌شکل برای ملانوم (جزئیات در ادامه).
• سیپولوسل-T (Provenge): واکسن شخصی سرطان با سلول دندریتیک برای پروستات، فقط در آمریکا موجود است (جزئیات در ادامه).
• داروهای زندهٔ سرطان CAR T-cell: برای سرطان‌های خونی و مغز استخوان در آمریکا و اروپا استفاده می‌شوند. درمان سلولی انتقالی نیز نام دارند؛ برای جزئیات مراجعه کنید.

عوارض ایمنی‌درمانی چیست؟

بی‌عارضه بودن ایمنی‌درمانی درست نیست. اگرچه از شیمی‌درمانی عوارض کمتری دارد، بر اثر فعالیت افراطی ایمنی عوارض جدی هم ایجاد می‌کند، گرچه بیشتر خفیف‌اند (ببینید عوارض ایمنی‌درمانی).

ویژگی عمومی عوارض چنین است:

• عوارض وقتی رخ می‌دهد که ایمنی فعال علیه سرطان به بخش طبیعی بدن نیز آسیب بزند.
• عموماً فراوانی و شدت عوارض ایمنی‌درمانی پادتن مونوکلونال anti-CTLA-4 (مانند Yervoy با ایپیلیموماب) نسبت به anti-PD-1 یا anti-PD-L1 مانند Opdivo، Keytruda، Imfinzi، Tecentriq و Bavencio بیشتر است.
• در ایمنی‌درمانی ترکیبی عوارض شایع‌تر و شدیدتر از تک‌دارویی‌اند. 
• عوارض تقریباً همهٔ دستگاه‌ها را درگیر می‌کنند؛ بیشتر پوست، روده، دستگاه هورمونی و ریه؛ کمتر قلب‌وعروق، مغز استخوان، کلیه، اعصاب و چشم.
• معمولاً عوارض خفیف درجهٔ 1 و 2 دیده می‌شود، اما برخلاف شیمی‌درمانی گاهی ماه‌ها ادامه دارد.
• شایع‌ترین‌ها زخم دهان (موکوزیت)، اسهال، حساسیت پوست و علائم شبه‌آنفلوانزا مانند خستگی، تب، لرز، ضعف، تهوع، استفراغ و بثورات‌اند.

ایمنی‌درمانی چقدر طول می‌کشد؟

در سرطان معمولاً از کلاس «مهارکنندهٔ نقاط وارسی» استفاده می‌شود. این‌ها ساختار پادتن مونوکلونال دارند و به‌صورت سرم وریدی تزریق می‌شوند. زمان هر دوره 30-60 dk است. بسته به دارو هر 14 یا 21 روز انجام می‌شود. مدت کلی تا ادامهٔ پاسخ بیمار است؛ عموماً تا 2 سال اجرا می‌شود. در عارضهٔ تحمل‌ناپذیر یا پیشرفت سرطان قطع می‌شود.

در سال‌های اخیر دوز هر 4 هفته برای Opdivo و هر 6 هفته برای Keytruda نیز تأیید FDA گرفته است.

آیا روش طبیعی ایمنی‌درمانی هست؟

روش‌های مؤثر اثبات‌شده داروهای زیست‌فناوریِ پادتن مونوکلونال تولید آزمایشگاه یا طراحی ژنتیکی‌اند. اثر ایمنی‌درمانی هیچ فرآوردهٔ گیاهی طبیعی (گیاه‌درمانی) دیگری ثابت نشده است. خارج از دارو دو رویکرد پشتیبان ایمنی، ورزش و تغذیهٔ سالم است.

شاید برایتان جالب باشد: ورزش داروی سرطان است!

کدام بیمارستان‌های ترکیه ایمنی‌درمانی دارند؟

تمام بیمارستان‌های دارای انکولوژیست پزشکی و مرکز فعال شیمی‌درمانی در ترکیه آن را انجام می‌دهند. اما نه در هر سرطان و هر وضعیت. همچنین فقط در تعداد کمی سرطان تحت بازپرداخت SGK است.

تأیید/مجوز وزارت بهداشت ترکیه با پوشش بازپرداخت سازمان تأمین اجتماعی (SGK) وابسته به وزارت خانواده، کار و خدمات اجتماعی یکسان نیست. ممکن است دارو برای بیماری تأیید شده اما هنوز پوشش نداشته باشد. در ایمنی‌درمانی نسل جدید زیاد با این وضعیت روبه‌رو می‌شویم.

در کشورمان مهارکننده‌های نقاط وارسی نسل جدید فقط برای این 4 سرطان پوشش SGK دارند:

• درمان ملانوم بدخیم
• درمان لنفوم هوچکین کلاسیک
• درمان سرطان کلیه
• درمان سرطان ریه

با این حال وزارت بهداشت مهارکننده‌های نقاط وارسی را برای موارد زیر مجوز داده است:

• درمان کمکی ملانوم
• درمان ملانوم پیشرفته
• درمان سرطان کلیهٔ پیشرفته
• درمان لنفوم هوچکین کلاسیک
• درمان سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک پیشرفته
• درمان نگهدارندهٔ سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک مرحلهٔ IIIB
• درمان سرطان ریهٔ سلول‌کوچک پیشرفته
• درمان سرطان سر و گردن سنگفرشی پیشرفته
• درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک با بی‌ثباتی ریزماهواره‌ای بالا (MSI-H) یا نقص ترمیم عدم‌تطابق (dMMR)
• درمان بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول مرکل متاستاتیک (MHK)
• به‌صورت تک‌دارویی نگهدارنده در بزرگسالان کارسینوم اوروتلیال (ÜK) مثبت PD-L1 غیرقابل‌برداشت موضعی‌پیشرفته یا متاستاتیک که پس از خط 1 شیمی‌درمانی پلاتین‌محور پیشرفت نکرده‌اند (Bavencio با آولوماب)

تاکنون پرسش‌های رایج ایمنی‌درمانی سرطان را کوتاه پاسخ دادیم. در ادامه انواع را مفصل توضیح می‌دهیم.

*

درآمدی بر ایمنی‌درمانی سرطان – توضیح مفصل

اصطلاح نقاط وارسی در جاهای مختلف متفاوت استفاده می‌شود:

• مهارکننده‌ها / تنظیم‌کننده‌های نقاط وارسی ایمنی
• مهارکننده‌های چک‌پوینت ایمنی
• ایمنی‌درمانی سرطان

همان‌طور که خواهیم دید، دست‌کم 8 گروه ایمنی‌درمانی هست، اما امروز این اصطلاح ابتدا تنظیم‌کننده‌های نقاط وارسی را تداعی می‌کند. این داروها با جلوگیری از کار مولکول‌های سطحی PD-1، PD-L1 و CTLA4 سلول‌های ایمنی را فعال می‌کنند.

هدف ایمنی‌درمانی در سرطان، تحریک، تقویت و بازتنظیم دستگاه ایمنی بدن برای مبارزه با سرطان است.

با آنکه داروها جدیدند، فکر درمان سرطان با فعال کردن ایمنی بسیار قدیمی است و در واقع، اولین درمان غیرجراحی سرطاناست؛ پیش از شیمی‌درمانی و پرتودرمانی کشف شده است.

نزدیک 100 سال مطالعات درمان سرطان روش مستقیم کشتن سلول را هدف داشتند. اما یکی از مهم‌ترین سازوکارهای محافظ بدن، یعنی قدرت دستگاه ایمنی درک نشد، یا ناتوانی ایمنی به قدرت سرطان نسبت داده شد.

دستگاه ایمنی بدن ما مانند شمشیر دولبه است. در فعالیت افراطی و کنترل‌نشده، بیماری‌هایی همراه با آسیب اندام‌های مختلف ایجاد می‌شوند که می‌توان افراط ایمنی نامید. در فعالیت ناکافی نیز وضعیت‌های منفی از عفونت‌ها تا استعداد ابتلا به سرطان پدید می‌آیند.

تاریخ کوتاه ایمنی‌درمانی سرطان

126 سال پیش جراح نیویورکی، William Coley, پسرفت سرطان پیشرفتهٔ یک بیمار پس از عفونت تب‌دار را دید. گمان کرد عفونت باکتریایی مسئول کوچک شدن است و به بیمار دیگری باکتری زنده تزریق کرد. آزمایش مؤثر بود و بیمار تا مرگ از علت دیگر 26 سال زنده ماند. کولی تصور کرد به کشفی رسیده است و تحقیق باکتری را ادامه داد. او و پزشکان دیگر درمان بیش از 1000 بیمار با این روش را گزارش کردند. مواد درمان سرطان با ایجاد عفونت تب‌دار، یعنی سموم کولی, واکسن مختلط باکتریایی سرطان نیز نام دارند. نخستین آزمون موفق بود اما آزمون‌های بعدی همیشه رضایت‌بخش نبودند.

هیچ‌کس، حتی کولی، نمی‌دانست سموم یا عفونت تب‌دار چگونه و چرا گاهی مؤثرند و گاهی نیستند. بعدها روشن شد ایجاد عفونت، سازوکارهای متعدد فعال‌کننده و تنظیم‌کنندهٔ ایمنی را تحریک می‌کند؛ شبیه ایمنی‌درمانی امروز ولی با سازوکار متفاوت.

100 سال بعد، ادامه از همان‌جا...

با توسعهٔ پرتودرمانی اوایل 1900 و سپس شیمی‌درمانی، سموم کولی زیر سایهٔ آن‌ها رفتند. تا دههٔ 1990 و پروفسور James Allison که امید توسعهٔ داروی ایمنی‌واسط را از دست نداد. مولکول زیستی ویژهٔ CTLA-4 نام داشت و توجه او را جلب کرد. آلیسون و همکاران در مطالعهٔ خود ثابت کردند این مولکول که روی مهم‌ترین سلول‌های دستگاه ایمنی، موسوم به سلول‌های T، قرار دارد با ترمز کردن (مهار کردن) فعالیت آن‌ها، ایمنی را در برابر سرطان خاموش می‌کند . نقش حیاتی T در حملهٔ ایمنی شناخته شده بود. بررسی شد آیا برداشتن این مهاردر درمان مفید است و در موش سرطانی آزمودند. در نوشتهٔ 1996، Jim Allison، Max Krummel و Dana Leach نشان دادند مهار فعال شدن CTLA-4 با پادتن می‌تواند رشد تومور موش را از بین ببرد. 

این مطالعه الهام‌بخش داروهای متحول‌کنندهٔ تنظیم‌کنندهٔ نقاط وارسی شد. پس از آن پادتن مهارکنندهٔ CTLA-4 یعنی ایپیلیموماب (نام تجاری Yervoy) در مرحلهٔ پیشرفتهٔ 4 ملانوم بدخیم، سرطان پوست بسیار تهاجمی، مؤثر بود و جان هزاران نفر را نجات داد.

پس از آن راه‌های دیگر فعال کردن نقاط وارسی جست‌وجو و مولکول‌ها در سرطان‌های متعدد آزموده شدند. مطالعات اوایل 2000 نشان دادند سرطان برای فرار از ایمنی علاوه بر CTLA-4، PD-1 و PD-L1 سطح سلول را نیز به کار می‌برد.

PD-1 فقط روی سلول‌های ایمنی قرار دارد و وقتی به مولکول محرک خود (لیگاند) متصل شود، سلول ایمنی و در نتیجه دستگاه ایمنی غیرفعال می‌شود. برای جلوگیری از اتصال PD-1 به محرک‌هایش اکنون 3 داروی ایمنی‌درمانی در استفاده‌اند: نیولوماب (Opdivo)، پمبرولیزوماب (Keytruda) و سمیپلیماب (Libtayo).

PD-L1 پروتئین محرک روی برخی سلول‌های ایمنی و سلول سرطانی است و با اتصال به گیرندهٔ PD-1 ایمنی را غیرفعال می‌کند. تومورهای دارای تراکم زیاد PD-L1 روی سطح، که تومورهای PD-L1 مثبت نام دارند، تهاجمی‌ترند اما ایمنی‌درمانی در آن‌ها مؤثرتر است. داروهای جلوگیری‌کنندهٔ اتصال PD-L1 به PD-1 که فعلاً FDA تأیید کرده، آتزولیزوماب (Tecentriq)، آولوماب (Bevancio) و دوروالومابهستند (Imfizni).

انواع ایمنی‌درمانی سرطان چیست؟

گرچه امروز «ایمنی‌درمانی سرطان» ابتدا مهارکنندهٔ نقاط وارسیِ مفصل‌گفته‌شده را تداعی می‌کند، فقط یک نوع نیست. «واکسن سرطان» و «CAR-T» و دیگر داروهای زنده نیز زیر ایمنی‌درمانی‌اند. بیایید انواع این پویاترین حوزهٔ پزشکی سرطان را بررسی کنیم:

شاید جالب باشد: داروهای زنده در درمان سرطان

1. فعال‌کننده‌های ایمنی غیراختصاصی بیماری

نخستین ایمنی‌درمانی مدرن از سموم کولی الهام گرفت و افزایش پاسخ به همهٔ پاتوژن‌ها و سرطان‌ها را هدف داشت. حاصل پاسخ غیراختصاصی به بیماری هدف بود. این درمان‌های غیراختصاصی هنوز در برخی سرطان‌ها کمک می‌کنند.

واکسن BCG

نخستین داروی مدرن BCG، شکل ضعیف‌شدهٔ باکتری سل بود (Bacillus Calmette-Guerin). در قرن 20 واکسن سل بود. اواخر دههٔ 1950 در سرطان آزموده شد. با وجود دهه‌ها آزمون در سرطان‌های فراوان، تا 1990 فقط برای سرطان مثانهٔ زودرس با خطر عود بالا مجوز گرفت و هنوز از درمان‌های اصلی است.

سیتوکین‌ها

سیتوکین‌ها مولکول‌هایی هستند که سلول‌های دستگاه ایمنی برای ارتباط با یکدیگر استفاده می‌کنند. آن‌ها به‌عنوان داروهای ایمنی‌درمانی غیراختصاصی بیماری به کار می‌روند.

در شناسایی تومور به راه‌های مختلف نقش دارند. شناخته‌شده‌ترین‌ها عامل نکروز تومور آلفا (TNFα) و اینترفرون آلفا (IFNα) با خودکشی سلولی و توقف رشد مستقیماً اثر می‌کنند. اینترلوکین-2 (IL-2) و GM-CSF سلول کشندهٔ طبیعی (natural killer = NK)، سلول T و دندریتیک را فعال می‌کنند.

از این مولکول‌ها، IL-2 در ملانوم بدخیم و سرطان کلیه استفاده می‌شود. INFα در ملانوم، لوسمی میلوستیک مزمن، لوسمی سلول مویی، لنفوم غیرهوچکین فولیکولی و سارکوم کاپوزی استفاده می‌شود.

ادجوانت‌ها

ادجوانت محرک غیراختصاصی ایمنی است و اغلب برای پاسخ قوی‌تر همراه واکسن داده می‌شود.

مولکول‌های رایج فرآوردهٔ باکتری و آگونیست TLR (گیرندهٔ شبه‌تول) هستند. GM-CSF تحریک‌کنندهٔ سلول دندریتیک، از اجزای مهم ایمنی، نیز ادجوانت رایج واکسن سرطان است.

2. ایمنی‌درمانی پادتنی

موارد قبلی بدون هدف گرفتن آنتی‌ژن معین (پروتئین اختصاصی) ایمنی را کلی تحریک می‌کردند. این بخش چون آنتی‌ژن معین هدف دارد، «ایمنی‌درمانی اختصاصی» است.

پادتن‌های مونوکلونال

پادتن پروتئین تولید ایمنی برای حفاظت از پاتوژن و سلول سرطانی است. این مولکول‌های خالص بسیار انتخابی که از دههٔ 1970 در آزمایشگاه هم تولید می‌شوند، پادتن مونوکلونال نام دارند.

کاربرد درمانی فراوان دارند.

• می‌توانند مولکول پیام رشد و تکثیر سرطان را متصل کنند؛
• با اتصال به سلول سرطانی واسطهٔ شناسایی و نابودی آن توسط ایمنی شوند؛
• کمپلمان‌های ترکاندن سلول تومور را فعال کنند.

تاکنون حدود 20 پادتن مونوکلونال FDA گرفته‌اند. رایج‌ترین‌ها تراستوزوماب (سرطان پستان و معده)، بواسیزوماب (بسیاری سرطان‌ها به‌ویژه رودهٔ بزرگ، مغز، تخمدان، سرویکس و ریه) و ریتوکسیمابهستند (برخی لنفوم‌ها و لوسمی‌ها).

Herceptin (تراستوزوماب) از نخستین مونوکلونال‌های سرطان است و تاریخ پستان را عوض کرد. حدود %25-30 سرطان پستان گیرندهٔ HER2 بیش‌ازحد روی سطح دارند که رشد و تکثیر را کنترل می‌کند. Herceptin فعالیت این گیرندهٔ مهم رشد را مهار و سلول را به مرگ می‌برد.

چون هدف بسیار اختصاصی دارند عوارض کم دارند، اما به‌مرور مقاومت ایجاد می‌شود.

پادتن‌های دوویژه‌ای

شکل جدید پادتن‌درمانی یعنی پادتن دوویژه‌ای, مولکول مهندسی ژنتیکی قفل‌شونده به دو هدف است. پروتئینی است که از اتصال فیزیکی دو مونوکلونال مختلف ساخته می‌شود.

رایج‌ترین شکل پادتن دوویژه‌ای، فرآوردهٔ مهندسی ژنتیک است که از یک طرف سلول T و از طرف دیگر سلول سرطانی را متصل می‌کند و درگیرکنندهٔ دوویژه‌ای سلول T (BiTEs) به این نام شناخته می‌شود.

نمونهٔ BiTE تأییدشده بلیناتوموماب در لوسمی B است. یک طرف CD3 سلول T و طرف دیگر CD19 سلول تومور را متصل می‌کند.

3. واکسن سرطان

علت اصلی مرگ سرطان «اشغال» بافت و اندام دیگر توسط سلول سرطانی است. این وضعیت، متاستاز نام دارد. طبق تحقیقات اخیر مسئول 90 درصد مرگ سرطان است. موفقیت نامطلوب درمان‌های مرحلهٔ چهارم یا متاستاتیک و عوارضشان، توسعهٔ درمان جدید را برانگیخته است. واکسن سرطان در سال‌های اخیر محبوب و تحقیق شرکت‌های دارویی متمرکز شده است. واکسن‌ها را دو گروه می‌دانیم:

شامل؛

• پیشگیرانه (پروفیلاکتیک)
• و درمانی (تراپوتیک).

واکسن پیشگیرانهٔ سرطان

از اوایل 1900 سرطان‌زایی ویروس شناخته شد. طبق گزارش‌های اخیر سازمان جهانی بهداشت، 15 درصد سرطان جهان ویروسی است. بیشتر در کشورهای کمترتوسعه‌یافته و درحال‌توسعه دیده می‌شوند، چون واکسیناسیون منظم و بهداشت لازم اجرا نمی‌شود. اصطلاح عمومی این ویروس‌ها، انکوویروس است.

انکوویروس با ورود به سلول و آلوده کردن، کنترل آن را برای تکثیر خود می‌گیرد. می‌دانیم در سلول مولکول کنترل‌کنندهٔ رویدادهای اصلی یعنی DNA وجود دارد. ویروس اطلاعات ژنتیکی خود را به DNA سلول اضافه می‌کند. سلول با ساختار ژنی مختل بی‌کنترل تقسیم می‌شود و سرطان رخ می‌دهد. چنان‌که مفصل خواهیم دید، برخی ویروس‌ها ژن سرکوبگر را مهار و برخی انکوژن (ژن تحریک رشد) اضافه می‌کنند. ویروس‌های سرطان‌زای شناخته‌شده و نوع سرطان در زیرند.

• ویروس هپاتیت B و C: سرطان کبد
• پاپیلومای انسانی (HPV): سرطان دهانهٔ رحم و رحم
• ویروس T-لنفوتروپیک انسانی: لنفوم T بزرگسال
• اپشتین‌بار: لنفوم بورکیت، هوچکین و سرطان حنجره
• ویروس سارکوم کاپوزی: سرطان عضله

تأکید می‌کنیم درصد ایجاد سرطان توسط این ویروس‌ها بسیار کم است. تحقیقات افراد آلوده‌ای را نیز دیده‌اند که در عمر سرطان نگرفته‌اند.

در سال‌های اخیر بیشترین تحقیق و توسعهٔ واکسن دربارهٔ هپاتیت و HPV است. هپاتیت با عفونت مزمن باعث سرطان کبد می‌شود. هر سال 750.000 سرطان کبد گزارش می‌شود و بیشتر در کشورهای کمترتوسعه‌یافته‌اند. هپاتیت B حدود 3 درصد جمعیت جهان را آلوده کرده و در کشورهای فاقد واکسیناسیون مسئول 90 درصد سرطان کبد است.

موضوع مرتبط: HPV (ویروس پاپیلومای انسانی) چیست؟ چگونه سرطان ایجاد می‌کند؟

سرطان‌زایی HPV در دهانهٔ رحم اثبات شده است. تحقیقات اخیر حتی آن را عامل %99 سرطان سرویکس دانسته‌اند. بیشتر ناحیهٔ تناسلی را درگیر می‌کند و عمدتاً جنسی منتقل می‌شود. زگیل یا رشد غیرعادی سلول در این ناحیه ایجاد می‌کند. زگیل تناسلی از مهم‌ترین عفونت‌های جنسی است. با جراحی و دارو درمان می‌شود اما در بیشتر افراد عود می‌کند. HPV چگونه سرطان ایجاد می‌کند؟ پاسخ، خارج شدن ژن‌ها از کنترل است. بیایید سازوکار را ببینیم؛

از آغاز زندگی تا بزرگسالی تقسیم سلول بسیار سریع است. در بزرگسال فقط برای ترمیم بافت آسیب‌دیده تقسیم می‌شوند؛ این در همهٔ سلول‌ها نیست، مثلاً عصب و عضله بازسازی نمی‌شوند. مهم‌ترین کنترل‌کنندهٔ تقسیم p53 است که «نگهبان ژن‌ها» نام گرفته. p53 سرکوبگر تومور است؛ با آسیب ژنتیکی، تقسیم را متوقف می‌کند تا ژن آسیب‌دیده منتقل نشود و ترمیم را آغاز می‌کند. اگر موفق نشود مرگ برنامه‌ریزی‌شده راه می‌اندازد. بنابراین p53 بسیار مهم است. با جهش p53 سلول بی‌کنترل رشد می‌کند. در % 50 سرطان انسان ژن p53 جهش‌یافته و غیرفعال است. رابطهٔ HPV و p53 چیست؟ ویروس وارد سلول می‌شود و ژن خود را ادغام می‌کند. پروتئین ویروسی E6/E7 حاصل، ژن p53 را بی‌کارکرد می‌کند. حذف کنترل باعث تقسیم بی‌کنترل است.

واکسن‌های Gardasil و Cervarix عرضه‌شده با تأیید FDA در 2006 علیه HPV ایمنی می‌دهند. Gardasil برای پیش از بلوغ و افراد آغازکنندهٔ زندگی جنسی فعال توصیه می‌شود. فراموش نکنیم در فرد آلوده اثر محافظ ندارد. در بیش از 120 کشور تأیید شده است. واکسن دهانهٔ رحم در کشورمان هم عرضه شده و تحقیقات اخیر کاهش شیوع در کشورهای دارای برنامهٔ واکسن را گزارش کرده‌اند.

واکسن درمانی سرطان

واکسن درمانی با ایمنی قوی علیه سلول سرطانی یا ویروس دست‌کاری ژنتیکی قصد کشتن سلول دارد. واکسن پیشگیرانه در برابر ویروس سرطان‌زا یا انکوویروس ایمنی می‌دهد.

یکی از اصول اصلی عملکرد واکسن درمانی سرطان، از بین بردن سلول‌های سرطانی با استفاده از «ویروس‌ها» است. ویروس‌های مورد استفاده در توسعهٔ آن‌ها انکولیتیک نام دارند. معنی این واژه نابودکنندهٔ تومور است. این ویروس‌ها فقط سلول سرطانی را هدف می‌گیرند و از بین می‌برند. ویروس دست‌کاری‌شده با روش ژنتیکی هنگام ورود به سلول طبیعی آسیبی ایجاد نمی‌کند، اما داخل سلول سرطانی وارد و تکثیر می‌شود و با ترکاندن آن باعث مرگ می‌شود.

اخیراً واکسن‌های انکولیتیک فراوان توسعه یافته‌اند. بیشتر هنوز از تحقیق بالینی به کار روزمره نرسیده‌اند. واکسن واحدی برای همهٔ سرطان‌ها نیست. در زیر واکسن‌های در حال تحقیق که انتظار تأیید نزدیک دارند را ببینید.

• تالیموژن لاهرپارپ‌وک (T-VEC، OncoVEX): تأیید FDA برای ملانوم پوست گرفته است.
• Reolysin: مطالعات فاز-3 سر و گردن ادامه دارد.
• dl1520 (ONYX-015): مطالعات فاز-3 سر و گردن ادامه دارد.

نگرانی اصلی، بررسی‌نشدن آثار بلندمدت است. اما مطالعات اخیر امیدبخش‌اند. تحقیقات زیادی افزایش اثربخشی همراه شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی را نشان داده‌اند.

انواع واکسن درمانی سرطان:

واکسن سلول کامل تومور

با نمونه‌برداری، سلول سرطانی بیمار جدا و بیرون بدن دست‌کاری ژنتیکی می‌شود. پیش از تزریق، با پرتوتابی کشته می‌شود تا تومور بیشتر تولید نشود. آنتی‌ژن سطح ایمنی را فعال می‌کند و سلول T به سلول سرطانی دارای آن آنتی‌ژن حمله می‌کند.

واکسن سلول کامل می‌تواند از تومور خود بیمار ساخته شود؛ شخصی و «اتولوگ» نام دارد. همیشه گرفتن سلول کافی ممکن نیست؛ پس می‌توان از سلول بیماران دیگر با همان سرطان استفاده کرد؛ «آلوژنیک» نام دارد.

واکسن سلول دندریتیک

دندریتیک نوع گلبول سفید است و وظیفهٔ اصلی‌اش تولید آنتی‌ژن و فعال کردن ایمنی برای جنگ با عفونت است. با مخلوط کردن سلول سرطان و دندریتیک در آزمایشگاه واکسن ساخته می‌شود. سلول دندریتیک فعال‌شده با آنتی‌ژن سرطان بازگردانده می‌شود تا ایمنی سرطان را بشناسد و بکشد. واکسن شخصی است. واکسن پروستات مورد تأیید FDA، Sipuluecel-T (Provenge®) نمونهٔ گروه است.

واکسن ویروس انکولیتیک و DNA-پلاسمید

اثر واکسن به‌مرور کم می‌شود چون ایمنی به فعالیت عادی برمی‌گردد. تحقیقات اخیر واکسن DNA را فعال‌کنندهٔ طولانی‌تر ایمنی یافته‌اند، چون تولید آنتی‌ژن دائمی می‌دهد.

DNA سامانهٔ مدیریت سلول است. در سرطان اطلاعات ژنتیک تولید پروتئین (آنتی‌ژن) را دارد. این قطعه‌های DNA چند آنتی‌ژن مناسب واکسن دارند. DNA دارای اطلاعات آنتی‌ژن در آزمایشگاه به بیمار تزریق می‌شود. سلول آن را می‌پذیرد و آنتی‌ژن سرطان می‌سازد تا ایمنی فعالانه هدف بگیرد.

واکسن ملانوم مورد تأیید FDA، تالیموژن لاهرپارپ‌وک (Imlygic®) نمونهٔ این گروه است.

واکسن آنتی‌ژن / پپتید

با پروتئین‌های معین سطح سلول یا بخش آن‌ها ایمنی را فعال می‌کند. آنتی‌ژن سرطان با مولکول بهبوددهندهٔ عملکرد یا ادجوانت مخلوط می‌شود. ادجوانت به شناسایی سلول بیگانه و پاسخ کمک می‌کند. سیتوکین مانند اینترلوکین 2 نمونه است.

واکسن کوبایی معروف، CimaVax-EGF نیز از این گروه است. EGF (آنتی‌ژن پپتیدی) با ادجوانت غنی و تزریق می‌شود تا از راه سلول ارائه‌کنندهٔ آنتی‌ژن و B تولیدکنندهٔ پادتن پاسخ ساخته شود. EGF به گیرندهٔ خود EGFR که به‌ویژه در سطح برخی سرطان‌ها فراوان است متصل می‌شود. پادتن حاصل باید EGF را ببندد تا پیام رشد و تکثیر EGFR به سرطان نرسد.

برخی واکسن‌های پپتیدی فقط به یک نوع سرطان پاسخ می‌دهند. تحقیقات اخیر روی شناسایی سریع‌تر آنتی‌ژن و جمع کردن چند آنتی‌ژن در یک واکسن است.

واکسن ضدایدیوتیپ

پادتن ضدایدیوتیپ برای تقلید آنتی‌ژن معین ساخته می‌شود. ایمنی برخی آنتی‌ژن اختصاصی سرطان مانند گلیکولیپید را نمی‌بیند. پادتن تقلیدی تولید آزمایشگاه برای قابل‌شناسایی کردن آن به‌صورت واکسن آزموده می‌شود. با فعال کردن ایمنی پادتن ضدسرطان می‌سازد؛ یعنی مانند آنتی‌ژن سلول سرطان عمل می‌کند. پس از تزریق به شناسایی آنتی‌ژن روی سرطان کمک می‌کند.

نقد علمی واکسن‌های کوبا

تأکید می‌کنیم CimaVax و Vaxira وعدهٔ درمان قطعی ریه نمی‌دهند. تولیدکننده نیز بر این تأکید دارد.

• مستقیم سرطان را هدف نمی‌گیرند، بلکه EGF و NeuGcGM3 حامی رشد، تکثیر و متاستاز را. پس هدف اصلی تبدیل سرطان ریه به «بیماری مزمن» است.
• پاسخ ایمنی واکسن از طریق پادتن است، نه سلول‌های اصلی ایمنی یعنی سلول T، سلول NK و ماکروفاژ؛ بنابراین سود مشاهده‌شده بسیار کوتاه‌مدت است. ایمنی‌زایی آن نیز ضعیف است. افزون بر این، سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک آنتی‌ژن‌های متعددی دارد و به همین علت اثر واکسن تک‌آنتی‌ژنی در درمان پایین است. سرطان ریه از انواعی است که ریزمحیط تومور در آن بسیار مؤثر است. سلول‌های مختلف ریزمحیط ایمنی را سرکوب می‌کنند و این باعث کاهش اثر واکسن فعال‌کنندهٔ ایمنی می‌شود.
• در نتیجه بیشتر واکسن‌های توسعه‌یافتهٔ ریه به‌دلیل موفقیت کم بالینی کنار گذاشته شده‌اند.

- موضوع مرتبط: واقعیت سرطان در کوبا با دادهٔ رسمی خود کوبا

4. انسداد نقاط وارسی ایمنی

ترمزهای جدیدی کشف شدند که با رفعشان ایمنی ضعیف یا نابینای سرطان فعال می‌شود. نخست CTLA-4 بود. ابتدا در ملانوم بدخیم مهار CTLA-4 از راه ایمنی تومور را کوچک کرد.

بعد PD-1 و PD-L1 مؤثر بر ایمنی کشف و دارو ساخته شدند. PD-1، پروتئین مرگ برنامه‌ریزی‌شده، گیرندهٔ سطح ایمنی است. لیگاندهای پروتئینی PD-L1 و PD-L2 سرطان به آن می‌چسبند و ترمز ضدسرطان را فعال می‌کنند. پمبرولیزوماب و نیولوماب با اتصال به این ساختارها اجازهٔ ترمز نمی‌دهند. سلول آزادشده برای شناخت و نابودی سرطان حرکت می‌کند.

5. درمان سلولی

لنفوسیت تغییریافتهٔ نفوذکننده به تومور

هدف انتقال تطبیقی سلول T، فراهم کردن مبارزهٔ سلول‌های T خود بیمار با سرطان است. برای این منظور سلول‌ها از بیمار جدا می‌شوند و با تکنیک‌های ژنتیکی علیه سلول سرطانی فعال می‌شوند. سپس سلول‌های تغییریافته به بیمار بازگردانده می‌شوند. هدف فعال شدن دستگاه ایمنی است.

سلول‌های CAR T

راهبرد تازهٔ دیگر، درمان سلول T با گیرندهٔ آنتی‌ژن کایمریک (CAR)است. T بیمار جمع‌آوری، در آزمایشگاه بازبرنامه‌ریزی و دوباره تزریق می‌شود. سلول برنامه‌ریزی‌شده پروتئین‌های شناسایی و حملهٔ آسان به سرطان می‌سازد. نتایج اولیه سود در لوسمی‌های دشواردرمان نشان می‌دهند. مثلاً CAR T علیه CD-19 برای حمله به B بدخیم دارای CD19 برنامه‌ریزی می‌شود.

در مطالعهٔ بزرگسال و کودک با ALL عودکرده، از 30 بیمار، 27 پس از درمان به فروکش کامل (حذف همهٔ نشانه‌ها) رسیدند؛ فروکش طولانی و تا 2 سال بود. عموماً 78% دریافت‌کنندگان CAR T تا 6 ماه زنده بودند.

در مطالعهٔ دیگر، از 15 بیمار DLBCL مقاوم به شیمی‌درمانی و دیگر سرطان‌های خون، 12 به CART T علیه CD-19 پاسخ دادند و در 8 بیمار سرطان کاملاً ناپدید شد.

تصور می‌شود کاربرد آینده گسترده‌تر شود. مطالعاتی با NK و ماکروفاژ نیز افزون بر T وجود دارد.

6. فوتوایمنی‌درمانی

فوتوایمنی‌درمانی با نور فروسرخ (اینفرارد) روشی درمانی است که با استفاده از این نور می‌کوشد فقط سلول‌های سرطانی را به‌سرعت و بدون آسیب زدن به سلول‌های سالم از بین ببرد.

مولکول‌هایی طراحی شده‌اند که به مونوکلونال شناسایی‌کنندهٔ گیرندهٔ اختصاصی سرطان می‌چسبند و طول موج معینی جذب می‌کنند. با اتصال به گیرندهٔ سطح سرطان، مولکول جذب‌کنندهٔ نور در انتها فعال می‌شود. برای اطلاعات بیشتر، کلیک کنید.

7. هایپرترمی

برای ایجاد پاسخ طبیعی ایمنی یعنی تب، هایپرترمی، به‌ویژه تمام‌بدن، استفاده می‌شود. لامپ فروسرخ-A فیلترآبی با نفوذ عمقی و بدون آسیب پوست، مستقیم به شکم و تنه می‌تابد. چون دمای مناسب فعال‌سازی ایمنی در مطالعات 39 °C – 40 °C است، هدف سرطان نیز همین 39 °C – 40 °C یا هایپرترمی «متوسط» تمام‌بدن است. بسته به پاسخ و زمان رسیدن به دما فرق می‌کند، اما حدود 4 ساعت طول می‌کشد.

موضوع مرتبط: هایپرترمی چیست؟ در درمان سرطان جایگاهی دارد؟

8. ترکیب‌ها: آیندهٔ ایمنی‌درمانی سرطان

شاید بزرگ‌ترین مزیت، هدف گرفتن ایمنی به‌جای تومور است. تومور سریع جهش جدید و مقاومت به درمان معمول مانند شیمی‌درمانی ایجاد می‌کند. خط اول شیمی‌درمانی تقریباً همهٔ سلول‌ها را می‌کشد، اما اغلب تعداد کمی می‌مانند که منبع اصلی عود و مقاومت‌اند.

در مقابل ایمنی می‌تواند همراه تومور تکامل یابد و سازگار شود. با جهش تازه، T اختصاصی جدید سرطان می‌سازد. در نتیجه، ایمنی‌درمانی نوید درمان طولانی‌تر، پایدارتر و حتی بالقوه شفابخش کامل می‌دهد. برای نمونه برخی نخستین بیماران ملانوم بدخیم تحت مهارکنندهٔ CTLA-4 بیش از 10 سال بدون نشانهٔ بیماری زنده‌اند.

اما به‌ویژه در تک‌دارویی، درصد پاسخ در بسیاری سرطان‌ها هنوز مطلوب نیست. اینجاست که ایمنی‌درمانی ترکیبی وارد می‌شود.

ترکیب ایمنی‌درمانی با درمان‌های اکنون کلاسیک سرطان مانند شیمی‌درمانی و پرتودرمانی، گزینهٔ نیرومند دیگری پیش روی ماست. این روش‌های متعارف با آشکار کردن پروتئین‌هایی که شناسایی تومور را برای دستگاه ایمنی آسان‌تر می‌کنند، آنتی‌ژن‌زایی توموررا بالا می‌برند و مکمل می‌شوند. سلول کشته‌شده با شیمی‌درمانی یا پرتو محتوای ژنتیکی را آزاد می‌کند و ایمنی این فرآورده را پاک می‌کند؛ راه خوبی برای تحریک ارائهٔ آنتی‌ژن است.

حتی گروهی همهٔ درمان‌های موفق سرطان را در اصل ایمنی‌درمانی می‌دانند. منظور چیست؟ شیمی‌درمانی یا پرتو می‌کوشد سرطان را کامل بکشد، اما باقیمانده را عمدتاً ایمنی فعال پاک می‌کند و این مانع عود است.

نتیجه

در نتیجه هر روز روشن‌تر می‌شود ایمنی‌درمانی، راهی قوی و امیدبخش برای سرطان است. اما نباید فراموش کرد مقاومت به آن هم ایجاد می‌شود، در همهٔ انواع سود واضح ندارد و اثر فردی متفاوت است. ترکیب‌ها و ژن‌درمانی می‌توانند کمک کنند. مسئلهٔ دیگر هزینهٔ بسیار بالای فعلی، به‌ویژه مهارکنندهٔ نقاط وارسی است. آرزو داریم دولت و شرکت دارویی به توافق برسند تا در بیماران بیشتر و انواع بیشتر آزموده شود و ظرفیت واقعی آشکار شود.