العلاج المناعي ولقاح السرطان

ما العلاج المناعي؟

العلاج المناعي، لمساعدة الجسم على محاربة السرطان والعدوى والأمراض الأخرى، هو علاج يستخدم الجهاز المناعي عوامل بيولوجية تحفزه أو تثبطه أحيانًا بوصفه نوعًا من العلاج.

تستهدف بعض أنواع العلاج المناعي خلايا محددة فقط من جهاز المناعة. وتؤثر أنواع أخرى في الجهاز المناعي بصورة عامة. وتشمل أنواع العلاج المناعي السيتوكينات واللقاحات وعصية كالميت-غيران (BCG) وبعض الأجسام المضادة وحيدة النسيلة.

ما العلاج المناعي للسرطان؟

العلاج المناعي للسرطان هو العلاجات التي تحفز الجهاز المناعي لمحاربة السرطان.

يبذل جهاز المناعة جزءًا مهمًا من جهده للتمييز بين الخلايا الطبيعية والخلايا الغريبة ويخصصه لذلك. ولتحقيق هذا الهدف، يستخدم «نقاط تفتيش» على المستوى الخلوي في عمله. ولتنشيط الجهاز الدفاعي، يجب أن تكون الجزيئات المؤثرة في نقاط التفتيش في وضع نشط أو غير نشط. والأدوية التي أحدثت طفرة في علاج السرطان بعد 2011 وتنشط الجهاز الدفاعي تسمى منظمات نقاط التفتيش المناعية بهذا الاسم. وقد استحق اكتشاف نقاط التفتيش المناعية جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2018ونال التكريم بها.

يُسمى العلاج المناعي الركن 4 لعلاج السرطان بعد الجراحة والعلاج الإشعاعي والكيميائي.

العلاج المناعي للسرطان – شرح موجز بالفيديو

هل العلاج المناعي دواء ذكي؟

أدوية السرطان الذكية أدوية معظمها جزيئات صغيرة صُممت لاستهداف تغيرات جينية محددة، مثل الطفرات المرتبطة بالسرطان. لذا يختلف العلاج المناعي عن الأدوية الذكية. فهدف العلاج المناعي تنشيط الجهاز المناعي ضد السرطان، بينما تهدف الأدوية الذكية إلى تثبيط التغيرات الجينية المحفزة للسرطان.

لأي سرطانات يُستخدم العلاج المناعي؟

بدأ استخدام العلاجات المناعية من فئة «مثبطات نقاط التفتيش المناعية» لعلاج السرطان أول مرة عام 2011، وحصلت على اعتماد FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) لاستطبابات السرطان المذكورة أدناه، وأُدرجت في إرشادات علاج السرطان.

ملاحظة: تطور مهم في 8 فبراير 2022، إذ أُدرج Opdivo (nivolumab)، للمرحلة المتقدمة من النوع غير صغير الخلايا من سرطان الرئة، ضمن تغطية السداد من مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) علاجًا في الخط الثاني. وهكذا أُتيح للمرضى في بلدنا، للمرة الأولى وبصورة وحيدة، دواء مناعي لسرطان الرئة تتكفل المؤسسة بتكلفته.

العلاجات المناعية المعتمدة من FDA لعلاج السرطان من فئة «مثبطات نقاط التفتيش المناعية» هي:

إدارة التفضيلات لعرض المحتوى الخارجي

الأنواع الأخرى من العلاج المناعي المعتمدة من FDA لعلاج السرطان هي:

• Talimogene Laherparepvec (Imlygic): نوع من العلاج المناعي أُعد بصورة علاج جيني للميلانوما (التفاصيل أدناه).
• Sipuleucel-T (Provenge): لقاح سرطان شخصي بالخلايا المتغصنة لسرطان البروستاتا. يتوفر في الولايات المتحدة فقط (التفاصيل أدناه).
• أدوية السرطان الحية بخلايا CAR T: تُستخدم في الولايات المتحدة وأوروبا لعلاج السرطانات الدموية (الناشئة من الدم ونخاع العظم). وتسمى أيضًا علاجات خلوية بالتبني؛ راجع لمزيد من المعلومات.

ما الآثار الجانبية للعلاج المناعي؟

ليس صحيحًا أن العلاجات المناعية لا تسبب آثارًا جانبية. فرغم أنها تسبب آثارًا جانبية أقل من العلاجات الكيميائية، فقد تسبب آثارًا خطيرة بسبب فرط نشاط جهاز المناعة، وإن كان معظمها خفيفًا (راجع الآثار الجانبية للعلاج المناعي).

الخصائص العامة للآثار الجانبية للعلاج المناعي كما يأتي:

• تنشأ آثار العلاج المناعي الجانبية عندما يضر الجهاز المناعي، الذي تحرك ضد السرطان، بأجزاء الجسم الطبيعية أيضًا.
• عمومًا، تكون وتيرة الآثار الجانبية وشدتها للعلاجات المناعية من نوع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة anti-CTLA-4 (مثل Yervoy المحتوي على إبيليموماب) مقارنة بعلاجات anti-PD-1 أو anti-PD-L1 المناعية (مثل Opdivo وKeytruda وImfinzi وTecentriq وBavencio) أكبر.
• تظهر آثار جانبية أكثر تواترًا وأشد في العلاجات المناعية المركبة مقارنة بالعلاج المناعي بعامل واحد (العلاج الأحادي). 
• قد تؤثر الآثار الجانبية للعلاج المناعي في معظم أجهزة الأعضاء تقريبًا. وأكثرها الجلد والأمعاء والغدد الصماء (الجهاز الهرموني) والرئتان؛ وبصورة أندر الجهاز القلبي الوعائي ونخاع العظم والكلى والجهاز العصبي والعين.
• تظهر عادة آثار جانبية خفيفة (الدرجة 1 و2) أثناء العلاج المناعي، لكنها، خلافًا للعلاج الكيميائي، قد تستمر أحيانًا أشهرًا.
• أشيع الآثار الجانبية للعلاج المناعي تقرحات الفم (التهاب الغشاء المخاطي) والإسهال وحساسية الجلد وشكاوى شبيهة بالإنفلونزا، مثل التعب والحمى والارتعاش والوهن والغثيان والقيء والطفح.

كم يستغرق العلاج المناعي؟

تُستخدم في السرطان على نطاق واسع العلاجات المناعية من فئة «مثبطات نقاط التفتيش المناعية». وهي ذات بنية جسم مضاد وحيد النسيلة وتُعطى وريديًا بالتسريب. وتتراوح مدة الإعطاء في كل دورة بين 30-60 دقيقة. وتُعطى العلاجات المناعية كل 14 أو 21 يومًا، وفق الدواء المستخدم. وتستمر مدة العلاج المناعي الإجمالية ما دام المريض يستجيب له؛ وعمومًا تُعطى حتى 2 سنة. ويُوقف العلاج إذا تطورت آثار جانبية غير محتملة أو حدث تقدم في السرطان.

في السنوات الأخيرة، حصلت أيضًا جرعات بعض العلاجات المناعية كل 4 أسابيع (لدواء Opdivo) وكل 6 أسابيع (لدواء Keytruda) على اعتماد FDA.

هل توجد طريقة طبيعية للعلاج المناعي؟

طرق العلاج المناعي التي ثبتت فاعليتها اليوم أدوية بيولوجية مصنعة في المختبر ببنية أجسام مضادة وحيدة النسيلة أو مصممة وراثيًا. ولم يثبت تأثير مناعي علاجي لأي منتج عشبي جاهز في الطبيعة (العلاج بالنباتات) خارج ذلك. وتوجد طريقتان لدعم الجهاز المناعي غير الأدوية: الرياضة والتغذية الصحية.

قد يهمك: الرياضة دواء للسرطان!

ما المستشفيات التي تقدم العلاج المناعي في تركيا؟

يُجرى العلاج المناعي في جميع مستشفيات تركيا التي يوجد فيها اختصاصي أورام طبية ومركز علاج كيميائي نشط. لكنه لا يُعطى لكل سرطان وفي كل حالة. كما أن مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) تغطي في بلدنا العلاجات المناعية لعدد قليل من السرطانات فقط.

وجود موافقة أو ترخيص لدواء من وزارة الصحة التركية لا يعني أنه مشمول بالسداد من مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) التابعة لوزارة الأسرة والعمل والخدمات الاجتماعية التركية. فقد تعتمده وزارة الصحة لمرض معين من دون أن تدخله SGK بعد ضمن تغطية السداد. ونواجه هذه الحالة كثيرًا في العلاجات المناعية التي تعد من أدوية السرطان الحديثة.

في بلدنا، لا تغطي SGK مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وهي من العلاجات المناعية الحديثة، إلا لهذه السرطانات 4:

• علاج الميلانوما الخبيثة
• علاج لمفوما هودجكين الكلاسيكية
• علاج سرطان الكلى
• علاج سرطان الرئة

ومع ذلك، رخصت وزارة الصحة مثبطات نقاط التفتيش المناعية للحالات الآتية:

• العلاج المساعد للميلانوما
• علاج الميلانوما المتقدمة
• علاج سرطان الكلى المتقدم
• علاج لمفوما هودجكين الكلاسيكية
• علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم
• علاج المداومة لسرطان الرئة غير صغير الخلايا في المرحلة IIIB
• علاج سرطان الرئة صغير الخلايا المتقدم
• علاج سرطان الرأس والعنق حرشفي الخلايا المتقدم
• علاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي عدم الاستقرار العالي للسواتل الدقيقة (MSI-H) أو عوز إصلاح عدم التطابق (dMMR)
• علاج المرضى البالغين المصابين بسرطان خلايا ميركل النقيلي (MHK)
• كعلاج أحادي للمداومة لدى البالغين المصابين بسرطان الظهارة البولية (ÜK) الموضعي المتقدم غير القابل للاستئصال أو النقيلي، بعد علاج كيميائي قائم على البلاتين في الخط 1 دون تقدم للمرض، مع إيجابية PD-L1 (دواء Bavencio المحتوي على أفيلوماب)

لخصنا حتى الآن أكثر الأسئلة شيوعًا حول العلاج المناعي للسرطان باختصار في صيغة سؤال وجواب. ونقدم في بقية المقال معلومات تفصيلية عن أنواع العلاج المناعي للسرطان.

*

مدخل إلى العلاج المناعي للسرطان – شرح تفصيلي

يُستخدم مصطلح نقاط التفتيش المناعية بأشكال مختلفة في مواضع كثيرة:

• مثبطات / منظمات نقاط تفتيش الجهاز المناعي
• مثبطات نقاط التفتيش المناعية
• العلاج المناعي للسرطان

كما سنرى في بقية المقال، يُدرس العلاج المناعي للسرطان تحت 8 عناوين على الأقل، لكن أول ما يتبادر إلى الذهن اليوم عند ذكره هو منظمات نقاط التفتيش المناعية. وتنشط هذه الأدوية خلايا الجهاز المناعي بمنع عمل جزيئات سطح الخلية المسماة PD-1 وPD-L1 وCTLA4.

هدف العلاج المناعي في السرطان تحفيز الجهاز المناعي وتقويته وإعادة تنظيمه لمحاربة السرطان.

رغم أن أدوية العلاج المناعي حديثة جدًا، فإن فكرة علاج السرطان بتنشيط جهاز المناعة قديمة جدًا، وهي في الحقيقة أول علاج غير جراحي للسرطانإذ اكتُشفت قبل العلاج الكيميائي والإشعاعي.

استهدفت الأبحاث في علاج السرطان طوال قرابة 100 عام طرق القتل المباشر للخلايا السرطانية. لكن أحد أهم آليات الجسم لحماية نفسه، أي قوة الجهاز المناعي (جهاز المناعة) لم تُفهم، أو عُزي قصور الجهاز المناعي إلى قوة الخلية السرطانية.

جهازنا المناعي في أجسامنا سلاح ذو حدين. فعمله المفرط وغير المنضبط يسبب أمراضًا تتضرر فيها أعضاء مختلفة ويمكن وصفها بفرط المناعة. أما قصور عمله فيسبب حالات سلبية تبدأ بالعدوى وتصل إلى الاستعداد للسرطان.

تاريخ موجز للعلاج المناعي للسرطان

قبل 126 عامًا، كان جراح من نيويورك يُدعى William Coleyقد لاحظ تراجع سرطان مريض في مرحلة متقدمة بعد عدوى مصحوبة بالحمى. فبدأ يعتقد أن العدوى البكتيرية مسؤولة بطريقة ما عن انكماش الورم، وحقن مريضًا آخر ببكتيريا حية. ونجحت تجربته، فعاش المريض 26 عامًا إلى أن مات بسبب آخر. واعتقد كولي أنه توصل إلى شيء، واستمر في البحث والعمل على استخدام البكتيريا. وأبلغ كولي وأطباء آخرون في المجال أنهم عالجوا أكثر من 1000 مريض بهذه الطريقة. واستُخدمت لعلاج السرطان بإحداث عدوى مصحوبة بالحمى سموم كوليالتي تُسمى أيضًا لقاح السرطان البكتيري المختلط. وقد نجح كولي في تجربته الأولى، لكن تجاربه التالية لم تعطِ دائمًا نتائج مُرضية.

لم يكن أحد يعرف كيف تعمل سموم كولي، أي العدوى المصحوبة بالحمى، أو لماذا تنجح أحيانًا وتفشل أحيانًا أخرى. حتى كولي لم يستطع تفسير ذلك. واتضح لاحقًا أنها تحفز آليات مختلفة تنشط الجهاز المناعي وتنظمه بإحداث عدوى حموية في الجسم. وهذا شبيه بعلاجات اليوم المناعية، لكن بآليات مختلفة.

بعد 100 عام، من حيث توقف...

عندما تطور العلاج الإشعاعي في أوائل سنوات 1900 ثم الكيميائي، تراجع الاهتمام بسموم كولي في ظل هذه العلاجات الجديدة. واستمر ذلك حتى سنوات 1990 مع البروفيسور جيمس أليسون، الذي لم يفقد الأمل في تطوير أدوية تعتمد على الجهاز المناعي لمواجهة السرطان. وقد جذب اهتمام أليسون CTLA-4 ، وهو جزيء بيولوجي خاص بهذا الاسم. وأثبت أليسون وزملاؤه أن هذا الجزيء الموجود على الخلايا T، أهم خلايا الجهاز المناعي، يكبح نشاطها (يثبطه)، وبذلك يُسكت الجهاز المناعي ضد السرطان كما أثبتوا. وكان معروفًا أن الخلايا T تؤدي دورًا حاسمًا في تنظيم هجوم الجهاز المناعي. وأثار رفع هذا التثبيطالتساؤل عما إذا كان سيفيد في علاج السرطان، وبدأ اختباره في نماذج فئران مصابة بالسرطان. وفي مقال نُشر عام 1996، أظهر جيم أليسون وماكس كرومل ودانا ليتش أن منع تنشيط CTLA-4 بواسطة جسم مضاد لدى الفئران يمكن أن يزيل نمو الورم. 

ألهمت هذه الدراسة الأدوية المعروفة بمنظمات نقاط التفتيش المناعية (checkpoint regulators)، التي أحدثت طفرة في علاج السرطان. وبعد هذا التطور، وُجد أن جسمًا مضادًا مثبطًا لـ CTLA-4 هو إبيليموماب (اسمه التجاري Yervoy) فعال لدى المصابين بالمرحلة المتقدمة (4) من الميلانوما الخبيثة، وهي سرطان جلدي شديد العدوانية، وأنقذ حياة آلاف الأشخاص.

بعد هذا التطور المهم، بدأ البحث عن طرق أخرى لتنشيط جهاز المناعة عبر نقاط التفتيش، وتجريب الجزيئات المكتشفة في سرطانات كثيرة. وكشفت دراسات أوائل سنوات 2000 أن السرطان يستخدم، للهروب من الجهاز المناعي، إلى جانب CTLA-4 جزيئات سطح الخلية PD-1 و PD-L1 المسماة بذلك أيضًا.

PD-1 يوجد فقط على سطح خلايا الجهاز المناعي، وعند ارتباطه بجزيئاته المحفزة (الربيطات) تخمل الخلايا المناعية، وبالتالي الجهاز المناعي. ولمنع ارتباط PD-1 بجزيئاته المحفزة توجد حاليًا 3 أدوية مناعية مستخدمة: nivolumab (اسمه التجاري Opdivo)، pembrolizumab (Keytruda) و cemiplimab (Libtayo).

PD-L1 جزيء محفز بروتيني يوجد على سطح بعض خلايا المناعة والخلايا السرطانية معًا، وعند ارتباطه بمستقبل PD-1 يُخمل الخلية المناعية. والأورام التي تحمل PD-L1 بكثافة على أسطح خلاياها، وتسمى الأورام الإيجابية لـ PD-L1 بهذا الاسم، وُجد أنها أكثر عدوانية، لكن أدوية العلاج المناعي أكثر فاعلية فيها. والأدوية التي تمنع ارتباط PD-L1 بـ PD-1 وحصلت حاليًا على اعتماد FDA هي atezolizumab (Tecentriq)، avelumab (Bevancio) و durvalumabوهو (Imfizni).

ما أنواع العلاج المناعي في السرطان؟

رغم أن أول ما يتبادر إلى الذهن اليوم عند ذكر «العلاج المناعي للسرطان» هو أدوية «مثبطات نقاط التفتيش المناعية» التي شرحناها مطولًا، فإن العلاجات المناعية للسرطان ليست نوعًا واحدًا. فـ«لقاحات السرطان» و«CAR-T» التي سنفصلها أدناه، وغيرها من الأدوية الحية تندرج أيضًا تحت العلاج المناعي. فلنستعرض معًا أنواع العلاج المناعي للسرطان، وهو أكثر مجالات طب السرطان نشاطًا:

قد يهمك: الأدوية الحية في علاج السرطان

1. المنشطات المناعية غير النوعية للمرض

استُوحي أول علاج مناعي حديث من سموم كولي، وكان هدفه زيادة استجابة الجهاز المناعي لجميع أنواع الممرضات والسرطانات. ونتج عن هذه التطبيقات رد مناعي غير خاص بالمرض المراد علاجه (غير نوعي). وما زالت هذه العلاجات المناعية غير النوعية تساعدنا في علاج بعض السرطانات.

لقاح BCG

أول دواء مناعي حديث هو BCG، وهو شكل مضعف من البكتيريا المسببة للسل (Bacillus Calmette-Guerin). استُخدم BCG طوال القرن 20 لقاحًا ضد السل. وبدأ تجريبه في السرطان أواخر سنوات 1950. ورغم اختباره في سرطانات كثيرة وعلى امتداد عقود، لم يحصل بحلول عام 1990 على اعتماد إلا لسرطان المثانة المبكر ذي الخطر المرتفع للتكرار وما زال من العلاجات الأساسية لهذا السرطان.

السيتوكينات

السيتوكينات جزيئات تستخدمها خلايا الجهاز المناعي للتواصل فيما بينها. وتُستخدم كأدوية مناعية غير خاصة بمرض محدد (غير نوعية).

تؤدي دورًا بطرق كثيرة في تعرف الجهاز المناعي إلى الورم. وأشهرها عامل نخر الورم ألفا (TNFα) والإنترفيرون ألفا (IFNα)، اللذان يؤثران مباشرة في الخلايا السرطانية بإحداث انتحارها وإيقاف نموها. وينشط الإنترلوكين-2 (IL-2) وGM-CSF الخلايا القاتلة الطبيعية (natural killer = NK) والخلايا T والخلايا المتغصنة في جهاز المناعة.

ومن هذه الجزيئات IL-2 في الميلانوما الخبيثة وسرطان الكلى يُستخدم للعلاج. INFα في الميلانوما وابيضاض الدم النقوي المزمن وابيضاض الخلايا المشعرة واللمفوما الجريبية اللاهودجكينية وساركوما كابوزي يُستخدم للعلاج.

المواد المساعدة

المواد المساعدة أيضًا محفزات مناعية غير نوعية، وغالبًا ما تُعطى مع اللقاحات لتكوين استجابة مناعية أقوى.

الجزيئات المساعدة الشائعة هي منتجات بكتيرية وناهضات TLR (المستقبل الشبيه بالتول). كما يُستخدم GM-CSF، الذي يحفز الخلايا المتغصنة المهمة في الجهاز المناعي، كثيرًا مادةً مساعدةً للقاحات السرطان.

2. العلاجات المناعية بالأجسام المضادة

العلاجات المناعية المذكورة حتى الآن تحفز الخلايا المناعية بصورة عامة من دون استهداف مستضد محدد (جزيء بروتيني نوعي). أما علاجات هذا القسم فتُسمى «العلاجات المناعية النوعية» لأنها تستهدف مستضدًا محددًا.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة

الأجسام المضادة بروتينات ينتجها الجهاز المناعي، ووظيفتها حمايتنا من الممرضات والخلايا السرطانية. ومنذ سنوات 1970، يمكن إنتاج هذه الجزيئات المنقاة ذات الانتقائية العالية في المختبر أيضًا، وتسمى الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بهذا الاسم.

للأجسام المضادة وحيدة النسيلة استخدامات علاجية عديدة.

• يمكن أن ترتبط بجزيئات الإشارة التي تستخدمها الخلايا السرطانية للنمو والتكاثر؛
• وقد ترتبط بالخلايا السرطانية فتتوسط تعرف الخلايا المناعية إليها وتدميرها؛
• ويمكن أن تنشط المتممة التي تؤدي إلى انفجار الخلايا الورمية.

حصل نحو 20 جسمًا مضادًا وحيد النسيلة حتى الآن على اعتماد FDA لعلاج السرطان. وأكثرها استخدامًا trastuzumab (سرطانا الثدي والمعدة)، bevasizumab (سرطانات عديدة، ولا سيما القولون والدماغ والمبيض وعنق الرحم والرئة) و rituksimabوهو لبعض اللمفومات وابيضاضات الدم.

Herceptin (اسم مادته الفعالة trastuzumab) من أوائل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المستخدمة في السرطان، وقد غيّر تاريخ سرطان الثدي بالفعل. ونحو %25-30 من سرطانات الثدي تحمل على سطح خلاياها مستقبل HER2 بكمية تزيد على المعتاد، وهو مستقبل يتحكم في نمو الخلية وتكاثرها. ويثبط Herceptin نشاط هذا المستقبل المهم للنمو، ويقود الخلية إلى الموت.

لأن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ترتبط بأهداف شديدة النوعية، فإن آثارها الجانبية قليلة جدًا. لكن قد تتطور مقاومة لتأثيراتها مع الوقت.

الأجسام المضادة ثنائية التخصص

هي شكل جديد من العلاجات بالأجسام المضادة، وتسمى الأجسام المضادة ثنائية التخصص، وهي جزيئات ترتبط بهدفين مختلفين بالهندسة الجينية. ومن الناحية الفيزيائية هي بروتينات تتكون بربط جسمين مضادين مختلفين وحيدي النسيلة أحدهما بالآخر.

أشيع أشكال الأجسام المضادة ثنائية التخصص منتجات هندسة جينية ترتبط من جهة بخلية T ومن الجهة الأخرى بخلية سرطانية، وتسمى موصلات الخلايا التائية ثنائية التخصص (BiTEs) وهي منتجات هندسة جينية بهذا الاسم.

مثال BiTE المعتمد من FDA هو دواء blinatumomab المستخدم لعلاج ابيضاض الدم بالخلايا B. ويرتبط من جهة بـ CD3 على الخلية T، ومن جهة أخرى بجزيئات CD19 على الخلية الورمية.

3. لقاحات السرطان

السبب الأساسي للوفيات المرتبطة بالسرطان هو «غزو» الخلايا السرطانية أنسجة وأعضاء أخرى. وتسمى هذه الحالة النقيلة بهذا الاسم. ووفق الأبحاث الحديثة، ذُكر أن النقائل مسؤولة عن 90 بالمئة من وفيات السرطان. وعدم بلوغ نجاح علاجات السرطانات النقيلية، أي المرحلة الرابعة، المستوى المنشود وتسببها ببعض الآثار الجانبية دفع الباحثين إلى تطوير علاجات جديدة. وقد اكتسبت لقاحات السرطان شعبية كبيرة في السنوات الأخيرة وكثفت شركات أدوية كثيرة أبحاثها فيها. ويمكن في هذا السياق تقسيم لقاحات السرطان إلى مجموعتين:

وهما:

• الوقائية (الاستباقية)
• ولقاحات السرطان العلاجية.

لقاحات السرطان الوقائية (الاستباقية)

من المعروف منذ أوائل سنوات 1900 أن الفيروسات تسبب السرطان. ووفق أحدث تقارير منظمة الصحة العالمية، فإن 15 بالمئة من سرطانات العالم الفيروس هو منشؤها. وتظهر معظم السرطانات الفيروسية في البلدان الأقل نموًا والنامية، بسبب عدم انتظام برامج التطعيم وعدم توفير شروط النظافة اللازمة. والمصطلح العام المستخدم لهذه الفيروسات هو الفيروس الورمي بهذا الاسم.

تصيب الفيروسات الورمية الخلايا، أي تدخل إليها وتستولي على التحكم بها، وتستخدم ذلك للتكاثر. وكما هو معروف، يوجد في خلايانا جزيء يتحكم في العمليات الأساسية هو DNA بصفته ذلك الجزيء. وتضيف الفيروسات معلوماتها الجينية إلى DNA الخلايا التي تدخلها. وتبدأ الخلايا التي اختلت بنيتها الجينية بالانقسام والتكاثر بلا ضبط، فيحدث التحول السرطاني. وكما سنفصل لاحقًا، تثبط بعض الفيروسات نشاط الجينات الكابحة للأورام، وتضيف أخرى إلى الخلية جينات ورمية (جينات تحفز نموها). وترد أدناه الفيروسات التي ثبت حتى الآن أنها تسبب السرطان وأنواع السرطانات.

• فيروسا التهاب الكبد B وC: سرطان الكبد
• فيروس الورم الحليمي البشري (HPV): سرطان عنق الرحم والرحم
• الفيروس البشري المنجذب للخلايا اللمفاوية T: لمفوما الخلايا T لدى البالغين
• فيروس إبشتاين بار: لمفوما بوركيت ولمفوما هودجكين وسرطانات الحنجرة
• فيروس ساركوما كابوزي: سرطانات العضلات

يجب التشديد على أن نسب تسبب هذه الفيروسات بالسرطان منخفضة جدًا. أي إن الأبحاث أظهرت أيضًا أن شخصًا مصابًا بهذه الفيروسات قد لا يصاب بالسرطان طوال حياته.

أكثر أنواع الفيروسات بحثًا وتطويرًا للقاحات في السنوات الأخيرة هي فيروسات التهاب الكبد وفيروس الورم الحليمي البشري (HPV). وتسبب فيروسات التهاب الكبد سرطان الكبد بإحداث التهاب كبد مزمن. ويُبلغ سنويًا عن 750.000 حالة سرطان كبد، ويحدث معظمها في البلدان الأقل نموًا. وأصاب فيروس التهاب الكبد B نسبة 3 بالمئة من سكان العالم، وهو مسؤول عن 90 بالمئة من حالات سرطان الكبد في البلدان الأقل نموًا التي لا تُنفذ فيها برامج تطعيم.

موضوع ذو صلة: ما HPV (فيروس الورم الحليمي البشري)؟ وكيف يسبب السرطان؟

فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) فيروس ثبت أنه يسبب سرطان عنق الرحم. بل أظهرت دراسات حديثة أن HPV هو العامل المسبب لـ %99 من سرطانات عنق الرحم. ويؤثر الفيروس غالبًا في المنطقة التناسلية وينتقل عادة جنسيًا. وقد يسبب ثآليل تناسلية أو نموًا غير طبيعي للخلايا. والثآليل التناسلية من أهم أنواع العدوى المنتقلة بالجماع. ورغم إمكان علاجها بالجراحة والأدوية، فقد لوحظ تكررها لدى معظم الأفراد. فكيف يسبب HPV التحول السرطاني؟ الإجابة هي خروج جيناتنا عن السيطرة. فلنستعرض هذه الآلية معًا؛

تكون سرعة انقسام الخلايا عالية جدًا منذ اللحظة الأولى للحياة وتستمر حتى البلوغ. ولدى البالغ لا تنقسم الخلايا وتتكاثر إلا لإصلاح الأنسجة المصابة. ولا يحدث ذلك في كل أنواع الخلايا؛ فمثلًا لا تستطيع خلايانا العصبية والعضلية تجديد نفسها. وأهم جين يتحكم في آلية انقسام الخلايا هو p53. وقد سماه العلماء «حارس الجينات». وجين p53 كابح للأورام. وعندما تتضرر البنية الجينية للخلية، يوقف انقسامها لمنع انتقال الجينات المتضررة إلى خلايا جديدة، ويطلق آليات إصلاح المنطقة المتضررة. وإن لم ينجح، يطلق الموت الخلوي المبرمج لإزالة الخلية المتضررة. لذا يحمل جين p53 أهمية كبيرة للخلايا. وإذا تحور p53، تبدأ الخلية بالنمو بلا ضبط. وفي % 50 من سرطانات الإنسان وُجد جين p53 متحورًا، أي غير نشط. فما العلاقة بين HPV وجين p53؟ يصيب HPV الخلية ويدمج جيناته فيها. وتؤدي البروتينات الفيروسية المسماة E6/E7 المتشكلة نتيجة ذلك إلى تعطيل جين p53. وزوال نظام التحكم في الخلية يسبب الانقسام غير المنضبط.

يمكن توفير المناعة ضد HPV بلقاحي Gardasil وCervarix اللذين طُرحا في السوق عام 2006 بموافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ويُوصى بـ Gardasil قبل المراهقة ولمن بدؤوا حياة جنسية نشطة. ويجب ألا ننسى أن هذه اللقاحات لا توفر حماية للشخص المصاب بالفعل. وGardasil لقاح معتمد في أكثر من 120 بلدًا. وطُرحت لقاحات سرطان عنق الرحم للبيع في بلدنا أيضًا. وأبلغت الأبحاث الحديثة عن انخفاض نسبة سرطان عنق الرحم في البلدان التي تطبق برامج التطعيم.

لقاحات السرطان العلاجية

تهدف لقاحات السرطان المطورة للعلاج إلى قتل الخلية السرطانية بتكوين مناعة قوية ضدها أو باستخدام فيروسات عُدلت بتقنيات جينية. أما اللقاحات الوقائية فتوفر مناعة ضد الفيروسات المسببة للسرطان المسماة الفيروسات الورمية.

من المبادئ الأساسية لعمل لقاحات السرطان العلاجية إزالة الخلايا السرطانية باستخدام «الفيروسات». وتسمى الفيروسات المستخدمة لتطوير هذه اللقاحات فيروسات حالّة للأورام، أي مدمرة للورم. ولهذا الغرض تستهدف الخلايا السرطانية وحدها وتدمرها. ولا يسبب الفيروس المعدل بتقنيات جينية أي ضرر عند دخوله الخلية الطبيعية. لكنه يدخل الخلايا السرطانية ويتكاثر فيها ويفجرها، فيؤدي إلى موتها.

طُورت مؤخرًا لقاحات كثيرة من الفيروسات الحالة للأورام لعلاج السرطان. ولا يزال معظمها غير منتقل من مستوى البحوث السريرية إلى الممارسة الروتينية. ولا يوجد لقاح واحد من هذه الفيروسات مطور لكل أنواع السرطان. ويمكنكم أدناه استعراض لقاحات الفيروسات الحالة للأورام التي ما زالت أبحاثها السريرية مستمرة، لكن يُتوقع اعتمادها قريبًا.

• Talimogene laherparepvec (T-VEC، OncoVEX): حصل على اعتماد FDA لعلاج الميلانوما الجلدية.
• Reolysin: تتواصل دراسات المرحلة-3 لعلاج سرطانات الرأس والعنق.
• dl1520 (ONYX-015): تتواصل دراسات المرحلة-3 لعلاج سرطانات الرأس والعنق.

القلق الأساسي بشأن هذه اللقاحات هو أن تأثيراتها الطويلة الأمد لم تُدرس بعد. لكن الدراسات الحديثة تبعث على الأمل. وأظهرت أبحاث كثيرة أن إعطاءها مع العلاج الكيميائي أو الإشعاعي يزيد فاعليتها.

أنواع لقاحات السرطان العلاجية:

لقاحات الخلايا الورمية الكاملة

تتضمن لقاحات الخلايا الورمية الكاملة أخذ خلايا سرطانية من المريض بالخزعة وعزلها وإجراء تدخل جيني فيها خارج الجسم. وتُقتل هذه الخلايا المعدلة جينيًا بالإشعاع قبل حقنها للمريض، لمنع إنتاج أورام إضافية. وتؤدي المستضدات على أسطح الخلايا السرطانية إلى تحريك الجهاز المناعي. وتهاجم الخلايا T، وهي خلايا مناعية، الخلايا السرطانية التي تحمل هذه المستضدات.

يمكن صنع لقاحات الخلايا الورمية الكاملة من خلايا ورم المريض نفسه. وهذه لقاحات شخصية تسمى «ذاتية». وقد لا يكون أخذ خلايا ورمية كافية من المريض لصنع اللقاح ممكنًا دائمًا. لذا يمكن أيضًا صنعه بخلايا ورمية مأخوذة من مرضى آخرين لديهم نوع السرطان نفسه. وتسمى هذه اللقاحات «خيفية».

لقاحات الخلايا المتغصنة

الخلايا المتغصنة نوع من خلايا الدم البيضاء. ووظيفتها الأساسية تنشيط جهاز المناعة الذي يمكّن الجسم من محاربة العدوى بإنتاج المستضدات. وتُحضَّر لقاحات الخلايا المتغصنة بمزج الخلايا السرطانية مع الخلايا المتغصنة في المختبر. ثم تُعاد الخلايا المتغصنة المنشطة بمستضدات الخلايا السرطانية إلى المريض لتساعد جهاز المناعة على تعرف الخلايا السرطانية وتدميرها. وهذه لقاحات شخصية. ومثال هذه المجموعة لقاح سرطان البروستاتا المعتمد من FDA Sipuluecel-T (اسمه التجاري Provenge®).

لقاحات الفيروسات الحالة للأورام وبلازميد DNA

يبدأ تأثير لقاحات السرطان بالتناقص مع مرور الوقت لأن جهازنا المناعي يعود بعد فترة إلى نشاطه الطبيعي. وأظهرت أبحاث حديثة أن اللقاحات المحتوية على DNA تنشط جهاز المناعة مدة أطول، لأنها توفر إنتاجًا مستمرًا للمستضدات.

كما هو معروف، آلية إدارة الخلايا هي DNA. وفي الخلايا السرطانية يحتوي DNA المعلومات الجينية اللازمة لإنتاج بروتيناتها (مستضداتها). وتحتوي قطع DNA هذه مستضدات متعددة تتيح صنع لقاح. ويُحقن للمريض DNA يحتوي المعلومات الجينية لمستضدات السرطان في المختبر. وتدمج الخلايا هذا DNA في بنيتها وتنتج مستضدات الخلية السرطانية، بما يتيح للجهاز المناعي استهداف الخلية السرطانية بنشاط.

مثال هذه المجموعة لقاح الميلانوما المعتمد من FDA، Talimogene Laherparepvec (اسمه التجاري Imlygic®).

لقاحات المستضدات / الببتيدات

تهدف لقاحات المستضدات إلى تنشيط الجهاز المناعي باستخدام بروتينات محددة أو أجزاء منها على أسطح الخلايا السرطانية. وتُمزج مستضدات السرطان أيضًا بجزيئات تحسن عمل اللقاح تسمى المواد المساعدة. وهي تساعد الجسم على تعرف الخلايا بوصفها غريبة وتكوين رد مناعي. ومن أمثلتها السيتوكينات (الإنترلوكين 2).

المعروف باللقاح الكوبي CimaVax-EGF هو أيضًا لقاح سرطان من هذه الفئة. ويُدعَّم فيه جزيء EGF (مستضد ببنية ببتيدية) بمواد مساعدة ويُحقن للمريض. ويُستهدف تكوين رد مناعي عبر الخلايا العارضة للمستضد والخلايا B المنتجة للأجسام المضادة. ويرتبط EGF بمستقبله (EGFR)، الموجود بكثافة خصوصًا على أسطح بعض الخلايا السرطانية. ويُحاول جعل الأجسام المضادة المحفزة باللقاح ترتبط بـ EGF هذا، فتمنع مستقبل EGFR من إرسال إشارات النمو والتكاثر للخلية السرطانية.

لا تُحدث بعض لقاحات الببتيدات استجابة مناعية إلا لنوع محدد من السرطان. وتركز أبحاث السنوات الأخيرة على تعرف جهاز المناعة إلى المستضدات بسرعة أكبر، وجمع أكثر من مستضد في لقاح واحد.

اللقاحات المضادة للنمط الفردي

الأجسام المضادة للنمط الفردي أجسام مضادة أُنتجت لمحاكاة مستضد معين. فبعض المستضدات الخاصة بالسرطان على سطح خلاياه (مثل الشحميات السكرية) لا يلاحظها الجهاز المناعي. ولتمكينه من ملاحظتها، تُختبر أجسام مضادة للنمط الفردي مصنعة في المختبر تحاكي هذه البنى بوصفها لقاحات سرطان. وتنشط هذه اللقاحات المناعة فتجعل الجسم ينتج أجسامًا مضادة للخلايا السرطانية. أي إنها تؤثر كمستضدات للخلايا السرطانية. وعند حقنها، تتيح للجهاز المناعي تعرف المستضدات على الخلية السرطانية.

انتقادات علمية للقاحات التي تنتجها كوبا

يجب التشديد على أن لقاحي CimaVax وVaxira لا يعدان بعلاج شافٍ مؤكد لسرطان الرئة. ويؤكد منتجوهما ذلك خصوصًا.

• لا تستهدف هذه اللقاحات الخلية السرطانية مباشرة، بل جزيئي EGF وNeuGcGM3 اللذين يدعمان نمو السرطان وتكاثره وانتشاره. لذا هدفها الأساسي جعل سرطان الرئة «مرضًا مزمنًا».
• الاستجابة المناعية التي يقدمها اللقاح تعتمد على الأجسام المضادة، لا على الخلايا الأساسية للمناعة (الخلايا T والقاتلات الطبيعية NK والبلعميات)، ولذلك تُلاحظ فائدة قصيرة المدة جدًا. كما أنها توفر استمناعًا ضعيفًا. وإضافة إلى ذلك، لسرطان الرئة غير صغير الخلايا مستضدات عديدة؛ لذا يكون تأثير اللقاح المستهدف لمستضد واحد منخفضًا في العلاج. وسرطانات الرئة أنواع تتأثر كثيرًا بالبيئة الورمية الدقيقة، حيث تثبط خلايا مختلفة الجهاز المناعي، مما يقلل أثر لقاحات السرطان التي تزيد نشاطه.
• ونتيجة لذلك، سُحب كثير من لقاحات السرطان المطورة لسرطانات الرئة بسبب انخفاض نسب نجاحها في الدراسات السريرية.

- موضوع ذو صلة: حقيقة السرطان في كوبا ببياناتها الرسمية نفسها

4. حصر نقاط التفتيش المناعية (حصر checkpoint)

اكتُشفت آليات كبح جديدة يمكن أن تحرك الجهاز المناعي الضعيف أو العاجز عن رؤية السرطان لدى المريض. وأولها CTLA-4. ووُجد أولًا أن تثبيط CTLA-4 يصغّر الورم عبر جهاز المناعة لدى مرضى الميلانوما الخبيثة.

اكتُشفت لاحقًا جزيئات أخرى مؤثرة في جهاز المناعة، هي PD-1 وPD-L1، وطُورت أدوية ضدها. ويُعرف PD-1 أيضًا ببروتين الموت الخلوي المبرمج، وهو مستقبل على سطح خلايا المناعة. وترتبط به الربيطات البروتينية PD-L1 وPD-L2 المنبعثة من الخلية السرطانية، فتشغّل آلية كبح جهاز المناعة ضد السرطان. ويرتبط Pembrolizumab وNivolumab بهذه البنى البروتينية فيمنعان تشغيل آلية الكبح. وتتحرك الخلايا المناعية المتحررة لتعرف السرطان وتدميره.

5. العلاجات الخلوية

الخلايا اللمفاوية المعدلة المتسللة إلى الورم

يهدف نقل الخلايا T بالتبني إلى جعل خلايا المريض T نفسها تحارب السرطان. ولهذا تُعزل من المريض وتُطبق تقنيات جينية لتنشيطها ضد الخلايا السرطانية. ثم تُعاد الخلايا المعدلة إلى المريض بهدف تنشيط جهاز المناعة.

خلايا CAR T

وثمة استراتيجية جديدة أخرى هي العلاج بالخلايا T ذات مستقبل المستضد الخيمري (CAR)وهي هذه الطريقة. تُجمع خلايا المريض T وتُعاد برمجتها في المختبر ثم تُحقن إليه مجددًا. وتنتج الخلايا T المعاد برمجتها بروتينات محددة تجد الخلايا السرطانية في الجسم وتهاجمها بسهولة. وتشير النتائج الأولى إلى أن سرطانات دم مختلفة (ابيضاض الدم) يصعب علاجها قد تستفيد من علاج خلايا CAR T. فمثلًا تُبرمج خلايا CAR T الموجهة إلى CD-19 لمهاجمة الخلايا B الخبيثة التي تحمل جزيئات CD19 على أسطحها.

في دراسة على بالغين وأطفال لديهم ALL ناكس، تحقق بعد هذا العلاج الجديد لدى مرضى عددهم 30، وفي 27 منهم، هجوع كامل (اختفاء علامات المرض تمامًا)، وكان طويل الأمد واستمر 2 سنة. وعمومًا عاش 78% من متلقي خلايا CAR T مدة 6 أشهر.

وفي بحث آخر، استجاب من مرضى اللمفوما كبيرة الخلايا B المنتشرة (DLBCL) وغيرها من سرطانات الدم المقاومة للكيميائي، وعددهم 15، ما مجموعه 12 للعلاج بخلايا CART T الموجهة إلى CD-19، واختفى السرطان تمامًا لدى 8 مرضى.

يُعتقد أن العلاج بخلايا CAR T سيُستخدم على نطاق أوسع بكثير مستقبلًا. كما توجد أبحاث تختبر لهذا الغرض الخلايا NK والبلعميات أيضًا، وليس الخلايا T وحدها.

6. العلاجات المناعية الضوئية

العلاج المناعي الضوئي، الضوء تحت الأحمر (infrared) باستخدامه، هو نوع علاج يستهدف تدمير الخلايا السرطانية وحدها بسرعة، من دون الإضرار بالخلايا السليمة.

طور الباحثون في العلاج المناعي الضوئي جزيئات ترتبط بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تتعرف إلى مستقبلات خاصة بالسرطان، وتمتص ضوءًا بطول موجي محدد. وتمتاز بأن الجزيء الممتص للضوء في طرفها ينشط عند ارتباطها بالمستقبل الهدف على سطح الخلية السرطانية. ولمعلومات أكثر تفصيلًا عن العلاج المناعي الضوئي انقروا هنا.

7. فرط الحرارة

لإحداث الاستجابة المناعية الطبيعية وهي الحمى تُستخدم طرق فرط الحرارة، ولا سيما فرط حرارة الجسم كله. وفيها تُوجَّه مباشرة إلى البطن والجذع مصابيح تصدر أشعة تحت حمراء-A مرشحة بالماء، عميقة التأثير ولا تضر الجلد. ولأن الدراسات أظهرت أن أنسب حرارة للجسم لتنشيط المناعة هي 39 °C – 40 °C، فإن الحرارة المستهدفة لعلاج السرطان تقع بين 39 °C – 40 °C، وتسمى أيضًا فرط حرارة الجسم كله «المعتدل». ويستغرق العلاج في المتوسط نحو 4 ساعات، مع اختلافه وفق استجابة الجسم وزمن بلوغ الحرارة المستهدفة.

موضوع ذو صلة: ما فرط الحرارة؟ وهل له مكان في علاج السرطان؟

8. التركيبات: مستقبل العلاج المناعي للسرطان

ربما كانت أكبر ميزة للعلاج المناعي أنه يستهدف جهاز المناعة لا الورم. فالورم يطور طفرات جديدة بسرعة كبيرة وقد يصبح مقاومًا للعلاجات التقليدية مثل الكيميائي. وقد يقضي الكيميائي في الخط الأول (ويمكن تسميته الجولة الأولى للعلاج) على معظم الخلايا السرطانية، لكن تبقى غالبًا خلايا قليلة؛ وهذه الخلايا الناجية هي المصدر الأساسي لنكس المرض ومقاومة الأدوية.

في المقابل، يستطيع الجهاز المناعي التطور مع الورم والتكيف مع تغيراته. وإذا ظهرت طفرة جديدة في الخلايا السرطانية، يمكن أن يطور خلايا T جديدة خاصة بالسرطان. ونتيجة لذلك، يعد العلاج المناعي بعلاجات أطول أمدًا وأكثر ثباتًا، بل قد تحقق شفاءً كاملًا محتملًا. فمثلًا، لا يزال بعض أوائل مرضى سرطان الجلد، الميلانوما الخبيثة، الذين عولجوا بمثبطات نقطة التفتيش المناعية CTLA-4 يعيشون بلا علامات مرض لأكثر من 10 أعوام.

لكن نسبة المرضى الذين تفيدهم العلاجات المناعية، خصوصًا عند استخدامها وحدها، ما زالت دون المستوى المنشود في سرطانات كثيرة. وهنا تدخل العلاجات المناعية المركبة حيز الاستخدام.

ويعد الجمع بين العلاجات المناعية وعلاجات السرطان التي أصبحت تقليدية، مثل الكيميائي والإشعاعي، خيارًا علاجيًا قويًا آخر. فقد تكشف هذه الطرق التقليدية بروتينات تُسهّل تعرف جهاز المناعة إلى الورم، وبذلك تزيد مستضدية الورموتكمل العلاج المناعي. فعندما يقتل الكيميائي أو الإشعاعي الخلايا الورمية، تطلق محتواها الجيني في الجسم وتنظف خلايانا المناعية هذه المنتجات الورمية؛ وقد يكون ذلك طريقة جيدة لتحفيز عرض المستضدات.

بل يرى فريق من العلماء أن جميع علاجات السرطان الناجحة هي في الحقيقة علاجات مناعية. فماذا يقصدون؟ يقول أنصار هذا الرأي إن الكيميائي أو الإشعاعي يحاول القضاء على السرطان كليًا، لكن الجهاز المناعي المنشط هو الذي ينظف أساسًا الخلايا المتبقية، وهذا ما يمنع تكرر المرض (النكس).

الخلاصة

في النهاية، يتضح يومًا بعد يوم أن العلاج المناعي طريق قوي وواعد لعلاج السرطان. لكن يجب ألا ننسى إمكان تطور مقاومة له أيضًا، وأنه لا يحقق فائدة واضحة في كل أنواع السرطان وقد يختلف تأثيره بين الأشخاص. وقد تساعدنا في تجاوز هذه المشكلات العلاجات المركبة والنهوج الجديدة كالعلاج الجيني. وهناك مسألة أخرى، هي أن تكلفة العلاجات المناعية، ولا سيما مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مرتفعة جدًا حاليًا. ونأمل أن تتوافق الحكومات وشركات الأدوية في هذا الشأن، فتُختبر هذه العلاجات لدى مرضى أكثر وفي أنواع سرطان أكثر، وتنكشف إمكاناتها الحقيقية.