İmmunoterapiya və xərçəng vaksini

İmmunoterapiya nədir?

İmmunoterapiya orqanizmin xərçəng, infeksiya və digər xəstəliklərlə mübarizəsinə kömək etmək üçün immun sistemini stimullaşdıran və ya bəzən zəiflədən bioloji agentlərin istifadə olunduğu müalicə növüdür.

Bəzi immunoterapiya növləri immun sisteminin yalnız müəyyən hüceyrələrini hədəfləyir. Digərləri immun sisteminə ümumi şəkildə təsir edir. İmmunoterapiya növlərinə sitokinlər, vaksinlər, Basil Calmette-Guerin (BCG) və bəzi monoklonal anticisimlər daxildir.

Xərçəng immunoterapiyası nədir?

Xərçəng immunoterapiyası immun sistemini xərçənglə mübarizəyə sövq edən müalicələrdir.

İmmun sistemi səylərinin mühüm hissəsini normal hüceyrələrlə yad hüceyrələri ayırmağa sərf edir. Bunu həyata keçirmək üçün hüceyrə səviyyəsindəki "nəzarət nöqtələrindən" istifadə edir. Müdafiə sistemini aktivləşdirmək üçün nəzarət nöqtələrinə təsir edən molekulların aktiv və ya passiv vəziyyətdə olması lazımdır. Məhz 2011-ci ildən sonra xərçəng müalicəsində dönüş yaradan və müdafiə sistemini aktivləşdirən dərmanlara immun nəzarət nöqtəsi tənzimləyiciləri deyilir. İmmun nəzarət nöqtələrinin kəşfi 2018 Nobel Fiziologiya və ya Tibb Mükafatına layiq görülmüşdür.

İmmunoterapiya cərrahiyyə, radioterapiya və kimyaterapiyadan sonra xərçəng müalicəsinin 4-cü dayağı adlandırılır.

Xərçəng immunoterapiyası – Qısa video izah

İmmunoterapiya ağıllı dərmandırmı?

Ağıllı xərçəng dərmanları müəyyən genetik dəyişiklikləri, məsələn, xərçənglə əlaqəli mutasiyaları hədəfləmək üçün hazırlanmış, əksəriyyəti kiçik molekullu dərmanlardır. Buna görə immunoterapiyalar və ağıllı dərmanlar bir-birindən fərqlənir. İmmunoterapiyaların məqsədi immun sistemini xərçəngə qarşı aktivləşdirmək olduğu halda, ağıllı dərmanlar xərçəngi tətikləyən genetik dəyişiklikləri zəiflətməyi hədəfləyir.

İmmunoterapiya hansı xərçənglərdə istifadə olunur?

İlk dəfə 2011-ci ildə xərçəng müalicəsi kimi istifadə olunmağa başlayan “immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru” sinfindən immunoterapiyalar aşağıda sadalanan xərçəng göstərişləri üzrə FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqi almış və xərçəng müalicəsi təlimatlarına daxil olmuşdur.

QEYD: Mühüm bir inkişaf olaraq 8 fevral 2022-ci ildə Opdivo (nivolumab), irəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin ikinci xətt müalicəsi kimi SGK (Sosial Təminat Qurumu) tərəfindən ödənişin qarşılanması çərçivəsinə alındı. Beləliklə, ölkəmizdə ağciyər xərçəngi üçün ilk dəfə və yeganə olaraq bir immunoterapiya dərmanı, dəyəri qurum tərəfindən ödənilməklə xəstələrin istifadəsinə təqdim edildi.

Xərçəng müalicəsində FDA tərəfindən təsdiqlənmiş “immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru” sinfindən immunoterapiyalar bunlardır:

Xarici məzmunu görmək üçün seçimləri tənzimləyin

Xərçəng müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiqlənmiş digər immunoterapiya növləri bunlardır:

• Talimogene Laherparepvec (Imlygic): melanom üçün gen müalicəsi şəklində hazırlanmış immunoterapiya növü (ətraflı aşağıda).
• Sipuleucel-T (Provenge): prostat xərçəngi üçün fərdiləşdirilmiş dendritik hüceyrə xərçəng vaksini. Yalnız ABŞ-da mövcuddur (ətraflı aşağıda).
• CAR T-hüceyrə canlı xərçəng dərmanları: hematoloji (qan və sümük iliyi mənşəli) xərçənglərin müalicəsində ABŞ və Avropada istifadə olunur. Adoptiv hüceyrə müalicələri də adlandırılır, ətraflı məlumat üçün baxın.

İmmunoterapiyanın əlavə təsirləri nələrdir?

İmmunoterapiyaların əlavə təsirinin olmadığı doğru deyil. Bu dərmanlar kimyaterapiyalarla müqayisədə daha az əlavə təsir yaratsa da, immun sisteminin həddindən artıq aktivləşməsinə bağlı olaraq — əksəriyyəti yüngül şiddətli olsa da — ciddi əlavə təsirlər yarada bilər (baxın immunoterapiyanın əlavə təsirləri).

İmmunoterapiyanın əlavə təsirlərinin ümumi xüsusiyyətləri belədir:

• İmmunoterapiyanın əlavə təsirləri xərçəngə qarşı hərəkətə keçən immun sisteminin orqanizmin normal hissələrinə də zərər verməsi ilə yaranır.
• Ümumiyyətlə, anti-CTLA-4 monoklonal anticisim növlü immunoterapiyaların (məsələn, təsiredici maddəsi ipilimumab olan Yervoy) əlavə təsirlərinin tezliyi və şiddəti anti-PD-1 və ya anti-PD-L1 immunoterapiyalarına nisbətən (məsələn, Opdivo, Keytruda, Imfinzi, Tecentriq və Bavencio) daha çoxdur.
• Kombinə immunoterapiyalarda tək agentli (monoterapiya) immunoterapiyalara nisbətən daha tez-tez və daha ağır əlavə təsirlər görülür. 
• İmmunoterapiyanın əlavə təsirləri demək olar ki, bütün orqan sistemlərinə təsir edə bilər. Ən çox dəri, bağırsaq, endokrin sistem (hormonal sistem) və ağciyərlər; daha nadir hallarda ürək-damar sistemi, sümük iliyi, böyrək, sinir sistemi və göz təsirlənir.
• İmmunoterapiyalarla müalicə zamanı adətən yüngül (1-ci və 2-ci dərəcəli) əlavə təsirlər görünür, lakin kimyaterapiyalardan fərqli olaraq bu əlavə təsirlər bəzən aylarla davam edə bilər.
• Ən çox görülən immunoterapiya əlavə təsirləri ağız yaraları (mukozit), ishal, dəri allergiyaları və qripəbənzər şikayətlərdir (yorğunluq, qızdırma, titrəmə, halsızlıq, ürəkbulanma, qusma və səpki kimi).

İmmunoterapiya müalicəsi nə qədər davam edir?

Xərçəngdə geniş şəkildə “immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru” sinfindən immunoterapiyalardan istifadə olunur. Bunlar monoklonal anticisim quruluşundadır və venadaxili infuziya şəklində tətbiq olunur. Hər kursda tətbiq müddəti 30-60 dəq arasındadır. İmmunoterapiyalar istifadə olunan dərmandan asılı olaraq 14 və ya 21 gündən bir tətbiq edilir. İmmunoterapiyanın ümumi müalicə müddəti xəstənin müalicəyə cavab verməyə davam etdiyi müddət qədərdir; ümumiyyətlə, immunoterapiyalar 2 ilə qədər tətbiq olunur. Dözülməz səviyyədə əlavə təsir yarandıqda və ya xərçəngdə proqressiya (irəliləmə) olduqda müalicə dayandırılır.

Son illərdə bəzi immunoterapiyaların 4 həftədən bir (Opdivo üçün) və 6 həftədən bir (Keytruda üçün) dozaları da FDA təsdiqi almışdır.

Təbii immunoterapiya üsulu varmı?

Hazırda effektivliyi sübut edilmiş immunoterapiya üsulları laboratoriyada istehsal edilən monoklonal anticisim quruluşlu və ya genetik olaraq hazırlanmış biotexnoloji dərmanlardır. Bunlardan başqa təbiətdə hazır mövcud olan hər hansı bitki mənşəli məhsulun (fitoterapiyanın) immunoterapiya təsiri sübut edilməmişdir. Dərmanlardan başqa immun sistemini dəstəkləyən iki yanaşma vardır: fiziki məşq və sağlam qidalanma.

Marağınızı çəkə bilər: Fiziki məşq xərçəng dərmanıdır!

Türkiyədə immunoterapiya aparılan xəstəxanalar hansılardır?

Türkiyədə tibbi onkoloqu və fəal kimyaterapiya mərkəzi olan bütün xəstəxanalarda immunoterapiya aparılır. Bununla yanaşı, immunoterapiyalar hər xərçəngdə və hər vəziyyətdə tətbiq edilmir. Həmçinin ölkəmizdə immunoterapiyalar yalnız az sayda xərçəng üçün SGK (Sosial Təminat Qurumu) tərəfindən ödənişi qarşılanan müalicələrə daxildir.

Ölkəmizdə bir dərmanın T.C. Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən təsdiqlənməsi / lisenziyasının olması ilə T.C. Ailə, Əmək və Sosial Xidmətlər Nazirliyinə bağlı Sosial Təminat Qurumu (SGK) tərəfindən ödənişinin qarşılanması eyni şey deyil. Bir dərman müəyyən xəstəlik üçün Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən təsdiqlənsə də, SGK tərəfindən hələ ödəniş çərçivəsinə daxil edilməmiş ola bilər. Yeni nəsil xərçəng dərmanları olan immunoterapiyalarda bu vəziyyətlə tez-tez qarşılaşırıq.

Ölkəmizdə yeni nəsil immunoterapiyalar olan immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları yalnız bu 4 xərçəng üçün SGK tərəfindən ödənişi qarşılanan müalicələrdəndir:

• Bədxassəli melanomun müalicəsi
• Klassik Hodgkin limfomasının müalicəsi
• Böyrək xərçənginin müalicəsi
• Ağciyər xərçənginin müalicəsi

Bununla yanaşı, immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları aşağıdakı hallar üçün Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən lisenziyalaşdırılmışdır:

• Melanomun adyuvant müalicəsi
• İrəliləmiş mərhələli melanomun müalicəsi
• İrəliləmiş mərhələli böyrək xərçənginin müalicəsi
• Klassik Hodgkin limfomasının müalicəsi
• İrəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin müalicəsi
• IIIB mərhələli kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçənginin saxlayıcı müalicəsi
• İrəliləmiş mərhələli kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin müalicəsi
• İrəliləmiş mərhələli yastı hüceyrəli baş-boyun xərçənginin müalicəsi
• Mikrosatellit qeyri-sabitliyi yüksək (MSI-H) və ya uyğunsuzluğun təmiri çatışmazlığı (dMMR) olan metastatik kolorektal xərçəngin müalicəsi
• Metastatik Merkel hüceyrəli karsinoması (MHK) olan yetkin xəstələrin müalicəsi
• Rezeksiya edilə bilməyən yerli irəliləmiş və ya metastatik mərhələdə 1-ci xətt platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra xəstəliyi proqressiya etməmiş, PD-L1 müsbət urotelial karsinoması (ÜK) olan yetkin xəstələrin saxlayıcı müalicəsində monoterapiya kimi (təsiredici maddəsi avelumab olan Bavencio)

İndiyədək xərçəngdə immunoterapiya barədə ən çox maraq doğuran mövzuları sual-cavab şəklində qısaca ümumiləşdirdik. Yazımızın davamında xərçəng immunoterapiyasının növləri haqqında ətraflı məlumat veririk.

*

Xərçəng immunoterapiyasına giriş – Ətraflı izah

Bu immun nəzarət nöqtələri termini müxtəlif yerlərdə fərqli şəkildə istifadə olunur:

• immun sistemi nəzarət nöqtəsi inhibitorları / tənzimləyiciləri
• immun checkpoint inhibitorları
• xərçəng immunoterapiyası

Yazımızın davamında da görəcəyimiz kimi, xərçəng immunoterapiyası ən azı 8 başlıq altında araşdırılır, lakin hazırda xərçəng immunoterapiyası deyiləndə ilk olaraq immun nəzarət nöqtəsi tənzimləyiciləri yada düşür. Bu immunoterapiya dərmanları PD-1, PD-L1 və CTLA4 adlı hüceyrə səthi molekullarının fəaliyyətini əngəlləyərək immun sistemi hüceyrələrini aktivləşdirir.

Xərçəngdə immunoterapiyanın məqsədi immun sistemini xərçənglə mübarizəyə sövq etmək, gücləndirmək və yenidən tənzimləməkdir.

İmmunoterapiya dərmanları kifayət qədər yeni olsa da, immun sistemini aktivləşdirərək xərçəngi müalicə etmək fikri çox qədimə gedib çıxır və əslində cərrahi olmayan ilk xərçəng müalicəsidir; kimyaterapiya və radioterapiyadan əvvəl kəşf edilmişdir.

Təxminən 100 ilə yaxın müddətdə xərçəng müalicəsi sahəsində aparılan tədqiqatlarda xərçəng hüceyrəsini birbaşa öldürən üsullar hədəfləndi. Halbuki orqanizmin özünü qoruyan ən mühüm mexanizmlərindən biri olan immun sisteminin gücü başa düşülmədi və ya immun sisteminin çatışmazlığı xərçəng hüceyrəsinin gücü ilə əlaqələndirildi.

Orqanizmimizdəki immun sistemimiz ikiağızlı bıçaq kimidir. Həddindən artıq və nəzarətsiz işlədikdə immun ifratlıq kimi təsvir edə biləcəyimiz, müxtəlif orqanların zədələnməsi ilə gedən xəstəliklər yaranır. Yetərincə işləmədikdə isə infeksiyalar başda olmaqla xərçəngə meyilliliyə qədər uzanan mənfi vəziyyətlər meydana çıxır.

Xərçəng immunoterapiyasının qısa tarixi

Bundan 126 il əvvəl Nyu-Yorklu bir cərrah olan William Coleyirəliləmiş mərhələli xərçəngi olan xəstənin qızdırmalı infeksiyadan sonra xərçənginin gerilədiyini müşahidə edir. Bundan sonra bakterial infeksiyanın bir şəkildə şişin kiçilməsinə səbəb olduğunu düşünməyə başlayır və başqa xəstəyə canlı bakteriyalar yeridir. Bu təcrübəsi işə yarayır və xəstə başqa səbəbdən həyatını itirənədək 26 il yaşayır. Coley nəyəsə nail olduğunu düşünür. Araşdırmağa və bakteriyaların istifadəsi üzərində işləməyə davam edir. Coley və bu sahədə çalışan digər həkimlər bu üsulla 1000-dən çox xəstəni müalicə etdiklərini bildirmişlər. Qızdırmalı infeksiya yaradaraq xərçəngin müalicəsində istifadə olunan Coley toksinləriqarışıq bakterial xərçəng vaksini də adlandırılır. Coley ilk sınağında uğurlu olmuşdu, lakin sonrakı sınaqları həmişə sevindirici nəticə vermədi.

Heç kim Coley toksinlərinin, yəni qızdırmalı infeksiyaların necə işə yaradığını və ya niyə bəzən təsir edib bəzən təsir etmədiyini bilmirdi. Bunu Coley belə izah edə bilmirdi. Sonralar daha yaxşı başa düşüləcəkdi ki, Coley toksinləri orqanizmdə qızdırmalı infeksiya yaradaraq immun sistemini aktivləşdirən və tənzimləyən müxtəlif mexanizmləri tətikləyirdi. Hazırkı immunoterapiyalara bənzər şəkildə, lakin fərqli mexanizmlərlə.

100 il sonra qaldığı yerdən...

1900-cü illərin əvvəllərində radioterapiya, sonra isə kimyaterapiya inkişaf etdiriləndə Coley toksinlərinə maraq bu yeni müalicələrin kölgəsində qaldı. Ta ki 1990-cı illərdə xərçənglə mübarizədə immun sisteminin vasitəçilik etdiyi dərman hazırlanmasına ümidini itirməyən Prof. James Allison-a qədər. Allison-un CTLA-4 adlı xüsusi bioloji molekul diqqətini çəkdi. Allison və həmkarları apardıqları tədqiqatda immun sisteminin T hüceyrələri adlandırılan ən mühüm hüceyrələrinin üzərində yerləşən bu molekulun T hüceyrələrinin fəaliyyətini ləngidərək (inhibisiya edərək) immun sistemini xərçəngə qarşı susdurduğunu sübut etdilər. T hüceyrələrinin immun sisteminin hücum təşkilində kritik rol oynadığı bilinirdi. Bu əngəlin aradan qaldırılmasının xərçəng müalicəsində işə yarayıb-yaramayacağı maraq doğurdu və xərçəngli siçan modellərində sınanmağa başlandı. 1996-cı ildə yayımlanan məqalələrində Jim Allison, Max Krummel və Dana Leach CTLA-4-ün aktivləşməsi anticisim vasitəsilə əngəllənən siçanlarda şiş böyüməsinin aradan qaldırıla bildiyini göstərdilər. 

İmmun nəzarət nöqtəsi tənzimləyiciləri (checkpoint regulators) kimi tanınan və xərçəng müalicəsində dönüş yaradan dərmanlar üçün bu tədqiqat ilham mənbəyi oldu. Bu inkişafdan sonra CTLA-4-ü əngəlləyən anticisim olan İpilimumab (ticarət adı Yervoy) bədxassəli melanom adlı, son dərəcə aqressiv gedişli dəri xərçəngi növünün irəliləmiş (4-cü) mərhələsi olan xəstələrdə effektiv hesab edildi və minlərlə insanın həyatını xilas etdi.

Bu mühüm inkişafdan sonra immun sistemini nəzarət nöqtələri vasitəsilə aktivləşdirən başqa yollar axtarılmağa və tapılan molekullar bir çox xərçəng növündə sınanmağa başlandı. 2000-ci illərin əvvəlində aparılan tədqiqatlar xərçəngin immun sistemindən yayınmaq üçün CTLA-4-dən başqa PD-1 və PD-L1 adlı hüceyrə səthi molekullarından da istifadə etdiyini ortaya qoydu.

PD-1 yalnız immun sistemi hüceyrələrinin səthində olur və öz stimullaşdırıcı molekullarına (liqand) bağlandıqda immun hüceyrələri, dolayısı ilə immun sistemi passivləşir. PD-1-in öz stimullaşdırıcı molekullarına bağlanmasını əngəlləyən və hazırda istifadədə olan 3 immunoterapiya dərmanı vardır: nivolumab (ticarət adı Opdivo), pembrolizumab (Keytruda) və cemiplimab (Libtayo).

PD-L1 həm bəzi immun sistemi hüceyrələrinin, həm də xərçəng hüceyrələrinin səthində olan zülal quruluşlu stimullaşdırıcı molekuldur və PD-1 reseptoruna bağlandıqda immun sistemi hüceyrəsini passivləşdirir. Hüceyrə səthlərində PD-L1-i çox miqdarda daşıyan şişlərin, yəni PD-L1 müsbət şişlər adlandırılan şişlərin daha aqressiv quruluşda olduğu, buna qarşılıq immunoterapiya dərmanlarının bu xərçənglərdə daha effektiv olduğu müəyyən edilmişdir. PD-L1-in PD-1-ə bağlanmasını əngəlləyən və hazırda FDA təsdiqi alan dərmanlar atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bevancio) və durvalumabdır (Imfizni).

Xərçəngdə immunoterapiya növləri hansılardır?

Hazırda “xərçəng immunoterapiyası” deyiləndə ilk olaraq yuxarıda geniş bəhs etdiyimiz “immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru” dərmanlar yada düşsə də, xərçəngdə istifadə olunan immunoterapiyalar tək bir növdən ibarət deyil. Aşağıda ətraflı nəzərdən keçirəcəyimiz “xərçəng vaksinləri” və “CAR-T” kimi canlı dərmanlar da immunoterapiya başlığı altında qiymətləndirilir. İndi xərçəng təbabətinin ən fəal sahəsi olan xərçəng immunoterapiyalarının növlərini birlikdə nəzərdən keçirək:

Marağınızı çəkə bilər: Xərçəng müalicəsində canlı dərmanlar

1. Xəstəliyə spesifik olmayan immun aktivatorlar

İlk müasir immunoterapiyalar Coley toksinlərindən ilhamlanmış və patogenlərin və xərçənglərin bütün növlərinə qarşı immun sistemi cavabını artırmağı hədəfləmişdir. Bu cür tətbiqlər nəticəsində müalicəsi nəzərdə tutulan xəstəliyə spesifik olmayan (qeyri-spesifik) immun sistemi cavabı əldə edilmişdir. Bu qeyri-spesifik immunoterapiyalar hələ də bəzi xərçəng növlərinin müalicəsində bizə kömək edir.

BCG vaksini

İlk müasir immunoterapiya dərmanı vərəmə səbəb olan bakteriyanın zəiflədilmiş forması olan BCG-dir (Bacillus Calmette-Guerin). 20-ci əsr boyu BCG vərəmə qarşı vaksin kimi istifadə edilmişdir. 1950-ci illərin sonunda BCG xərçəngdə sınanmağa başlandı. Bir çox xərçəngdə və onilliklər ərzində sınanmasına baxmayaraq, 1990-cı ilə gəldikdə yalnız erkən mərhələli, təkrarlanma riski yüksək sidik kisəsi xərçəngində istifadə təsdiqi almışdır və hələ də bu xərçəngin əsas müalicələrindən biridir.

Sitokinlər

Sitokinlər immun sistemi hüceyrələrinin bir-biri ilə ünsiyyət üçün istifadə etdiyi molekullardır. Xəstəliyə spesifik olmayan (qeyri-spesifik) immunoterapiya dərmanları kimi istifadə olunurlar.

Şişin immun sistemi tərəfindən tanınmasında bir çox yolla rol oynayırlar. Ən tanınmışları olan Şiş Nekrozu Faktoru Alfa (TNFα) və İnterferon alfa (IFNα) hüceyrələrin özünü məhv etməsini və böyümələrinin dayanmasını təmin edərək birbaşa xərçəng hüceyrələrinə təsir göstərir. İnterLeykin-2 (IL-2) və GM-CSF immun sisteminin təbii öldürücü hüceyrələrini (natural killer = NK), T hüceyrələrini və dendritik hüceyrələri aktivləşdirir.

Bu molekullardan IL-2 bədxassəli melanom və böyrək xərçəngində istifadə olunur. INFα melanom, xroniki mielositik leykoz, tüklü hüceyrəli leykoz, follikulyar qeyri-Hodgkin limfoması və Kaposi sarkomasında istifadə olunur.

Adyuvantlar

Adyuvantlar da qeyri-spesifik immun stimullaşdırıcılardır və daha güclü immun cavab yaratmaq üçün çox vaxt vaksinlərlə birlikdə tətbiq olunur.

Tez-tez istifadə edilən adyuvant molekullar bakteriya məhsulları və TLR (Toll-like receptor) aqonistləridir. Həmçinin immun sisteminin mühüm elementlərindən olan dendritik hüceyrələri stimullaşdıran GM-CSF xərçəng vaksini adyuvantı kimi tez-tez istifadə edilir.

2. Anticisim immunoterapiyaları

İndiyədək adı çəkilən immunoterapiyalar müəyyən antigeni (spesifik zülal molekulunu) hədəfləmədən immun hüceyrələrini ümumilikdə stimullaşdırır. Bu bölmədəki immunoterapiyalar isə müəyyən antigeni hədəflədiyi üçün “spesifik immunoterapiyalar” adlandırılır.

Monoklonal anticisimlər

Anticisimlər immun sistemi tərəfindən istehsal edilən və vəzifələri bizi patogenlərdən və xərçəng hüceyrələrindən qorumaq olan zülallardır. 1970-ci illərdən bəri laboratoriya şəraitində də istehsal edilə bilən yüksək seçicilikli bu təmizlənmiş molekullara monoklonal anticisimlər deyilir.

Monoklonal anticisimlərin müalicə sahəsində bir çox istifadəsi mövcuddur.

• Xərçəng hüceyrələrinin böyümək və çoxalmaq üçün istifadə etdiyi siqnal molekullarına bağlana bilərlər;
• Xərçəng hüceyrələrinə bağlanaraq onların immun hüceyrələri tərəfindən tanınıb məhv edilməsinə vasitəçilik edə bilərlər;
• Şiş hüceyrələrinin partlamasına səbəb olan komplementləri aktivləşdirə bilərlər.

Xərçəng müalicəsi üçün indiyədək təxminən 20 monoklonal anticisim FDA təsdiqi almışdır. Ən geniş istifadə olunanlar trastuzumab (süd vəzi və mədə xərçəngləri), bevasizumab (yoğun bağırsaq, beyin, yumurtalıq, uşaqlıq boynu və ağciyər başda olmaqla bir çox xərçəng) və rituksimabdır (bəzi limfoma və leykozlarda).

Herceptin (təsiredici maddənin adı trastuzumab) xərçəng sahəsində ilk istifadə olunan monoklonal anticisimlərdən biridir və süd vəzi xərçənginin tarixini sanki dəyişmişdir. Süd vəzi xərçənglərinin təxminən %25-30-u hüceyrə səthlərində normaldan çox HER2 reseptoru daşıyır; bu reseptor hüceyrənin böyüməsini və çoxalmasını idarə edir. Herceptin bu mühüm böyümə reseptorunun fəaliyyətini əngəlləyir və hüceyrəni ölümə aparır.

Monoklonal anticisimlər çox spesifik hədəflərə bağlandıqları üçün kifayət qədər az əlavə təsirə malikdirlər. Bununla yanaşı, təsirlərinə zamanla müqavimət yarana bilər.

Bispesifik anticisimlər

Anticisim müalicələrinin yeni forması olan bispesifik anticisimlərgen mühəndisliyi ilə iki fərqli hədəfə yönəldilmiş molekullardır. Fiziki baxımdan iki müxtəlif monoklonal anticismin bir-birinə bağlanması ilə yaradılan zülallardır.

Bispesifik anticisimlərin ən geniş yayılmış forması bir tərəfdən T hüceyrəsinə, digər tərəfdən xərçəng hüceyrəsinə bağlana bilən bispesifik T-cell engagers (BiTEs) adlandırılan gen mühəndisliyi məhsullarıdır.

FDA təsdiqi almış BiTE nümunəsi B-hüceyrəli leykozun müalicəsində istifadə olunan blinatumomab adlı dərmandır. Bu dərman bir tərəfdən T hüceyrəsi üzərindəki CD3-ə, digər tərəfdən şiş hüceyrəsi üzərindəki CD19 adlı molekullara bağlanır.

3. Xərçəng vaksinləri

Xərçənglə bağlı həyat itkilərinin əsas səbəbi xərçəng hüceyrələrinin başqa toxuma və orqanları “işğal” etməsidir. Bu vəziyyətə metastaz adı verilir. Son tədqiqatlara görə, metastazın xərçəngdən ölümlərin yüzdə 90-ına səbəb olduğu bildirilmişdir. Metastaz vermiş, yəni dördüncü mərhələli xərçənglərdə istifadə edilən müalicələrin uğurunun arzu olunan səviyyədə olmaması və bəzi əlavə təsirlər yaratması tədqiqatçıları yeni xərçəng müalicələri hazırlamağa yönəltmişdir. Son illərdə xərçəng vaksinləri böyük populyarlıq qazanmış və bir çox dərman şirkəti bu sahədə tədqiqatlarını intensivləşdirmişdir. Bu baxımdan xərçəng vaksinlərini iki qrupa ayıra bilərik:

Bunlar;

• Qoruyucu (profilaktik)
• Müalicəvi (terapevtik) xərçəng vaksinləridir.

Qoruyucu (profilaktik) xərçəng vaksinləri

Virusların xərçəngə səbəb olduğu 1900-cü illərin əvvəllərindən bəri məlumdur. Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının yayımladığı son hesabatlara görə dünyadakı xərçənglərin yüzdə 15-i virus mənşəlidir. Virus mənşəli xərçənglərin əksəriyyəti az inkişaf etmiş və inkişaf etməkdə olan ölkələrdə görülür. Bunun səbəbi vaksinasiya proqramlarının müntəzəm aparılmaması və zəruri gigiyena şərtlərinin yerinə yetirilməməsidir. Bu viruslar üçün istifadə olunan ümumi termin onkovirus şəklindədir.

Onkoviruslar hüceyrələri yoluxduraraq, yəni onların içinə daxil olaraq hüceyrənin idarəsini ələ keçirirlər. Bundan özlərini çoxaltmaq üçün istifadə edirlər. Məlum olduğu kimi, hüceyrələrimizdə əsas hadisələri idarə edən DNA molekulu vardır. Viruslar öz genetik məlumatlarını daxil olduqları hüceyrələrin DNA-sına əlavə edirlər. Gen quruluşu pozulan hüceyrələr nəzarətsiz bölünməyə və çoxalmağa başlayır. Nəticədə xərçəngləşmə baş verir. İrəlidə ətraflı araşdıracağımız kimi, bəzi viruslar şişi basqılayan genlərin fəaliyyətini əngəlləyir, bəziləri isə hüceyrəyə onkogenlər (hüceyrə böyüməsini tətikləyən genlər) əlavə edir. İndiyədək xərçəngə səbəb olduğu müəyyən edilən viruslar və xərçəng növləri aşağıda sadalanmışdır.

• Hepatit B və C virusları: Qaraciyər xərçəngi
• Human Papilloma Virus (HPV): Uşaqlıq boynu və uşaqlıq xərçəngi
• Human T-lymhotrophic Virus: Yetkinlərdə görülən T-hüceyrəli limfoma
• Epstein Barr Virus: Burkitt limfoması, Hodgking limfoması, qırtlaq xərçəngləri
• Kaposi sarkoması virusu: Əzələ xərçəngləri

Xüsusilə vurğulamaq lazımdır ki, bu virusların xərçəngə səbəb olma faizləri çox aşağıdır. Yəni tədqiqatlarda bu viruslarla yoluxmuş insanın ömrü boyu xərçəngə tutulmadığı da görülmüşdür.

Son illərdə ən çox araşdırılan və vaksin hazırlanan virus növləri Hepatit virusları və Human Papilloma Virusdur (HPV). Hepatit virusları xroniki hepatit infeksiyası yaradaraq qaraciyər xərçənginə səbəb olur. Hər il 750.000 qaraciyər xərçəngi bildirilir və bu halların əksəriyyəti az inkişaf etmiş ölkələrdə görülür. Hepatit B virusu dünya əhalisinin yüzdə 3-ünü yoluxdurmuş vəziyyətdədir və vaksinasiya proqramlarının həyata keçirilə bilmədiyi az inkişaf etmiş ölkələrdə qaraciyər xərçəngi hallarının yüzdə 90-ına səbəb olur.

Əlaqəli mövzu: HPV (Human Papilloma Virus) nədir? Xərçəngə necə səbəb olur?

Human Papilloma Virus (HPV) uşaqlıq boynu (serviks) xərçənginə səbəb olduğu sübut edilmiş virusdur. Hətta son tədqiqatlar göstərmişdir ki, serviks xərçənglərinin %99-una səbəb HPV-dir. Virus daha çox genital nahiyəyə təsir edir və əsasən cinsi yolla yoluxur. Bu viruslar genital nahiyədə ziyillərin əmələ gəlməsinə və ya anormal hüceyrə böyümələrinə səbəb olur. Genital ziyillər cinsi əlaqə ilə yayılan ən mühüm infeksiyalardan biridir. Genital ziyillərin cərrahi müdaxilə və dərmanlarla müalicəsi mümkün olsa da, insanların çoxunda təkrarlandığı görülmüşdür. Bütün bunlarla yanaşı, HPV necə xərçəngləşməyə səbəb olur? Bu sualın cavabı genlərimizin nəzarətdən çıxmasıdır. Bu mexanizmi birlikdə nəzərdən keçirək;

Hüceyrələrin bölünmə sürəti həyatın ilk anından etibarən çox yüksəkdir və bu, yetkinliyə qədər davam edir. Yetkin insanda hüceyrələr yalnız zədələnmiş toxumaların təmiri üçün bölünür və çoxalır. Bu hadisə hər hüceyrə növündə görülmür. Məsələn, sinir və əzələ hüceyrələrimiz özlərini yeniləyə bilmir. Hüceyrələrdə bölünmə mexanizmini idarə edən ən mühüm gen p53-dür. Bu gen alimlər tərəfindən “genlərin keşikçisi” adlandırılmışdır. p53 şişi basqılayan gendir. Hüceyrənin genetik quruluşu zədələndikdə hüceyrə bölünməsini dayandıraraq bu zədələnmiş genlərin yeni hüceyrələrə keçməsini əngəlləyir və zədələnmiş hissəni təmir edəcək mexanizmləri başladır. Bunda uğurlu ola bilməzsə, proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü başladaraq zədələnmiş hüceyrənin aradan qalxmasını təmin edir. Buna görə p53 geni hüceyrələr üçün böyük əhəmiyyət daşıyır. p53 mutasiyaya uğradıqda hüceyrə nəzarətsiz böyüməyə başlayır. İnsandakı xərçənglərin % 50-sində p53 geni mutasiyaya uğramış, yəni qeyri-aktiv vəziyyətdə tapılmışdır. Bəs HPV ilə p53 geni arasında necə bir əlaqə vardır? HPV hüceyrəni yoluxduraraq öz genlərini hüceyrəyə inteqrasiya edir. Nəticədə yaranan E6/E7 adlı virus zülalları p53 genini funksiyasız hala gətirir. Hüceyrədəki nəzarət sisteminin aradan qalxması nəzarətsiz bölünməyə səbəb olur.

HPV-yə qarşı 2006-cı ildə Amerika Qida və Dərman İdarəsinin (FDA) təsdiqi alınaraq satışa çıxarılan Gardasil və Cervarix adlı vaksinlərlə immunitet təmin edilə bilər. Gardasil yetkinlikdən əvvəlki və aktiv cinsi həyata başlamış insanlara tövsiyə olunur. Unudulmamalıdır ki, yoluxmuş insanda bu vaksinlərin qoruyucu təsiri yoxdur. Gardasil 120-dən çox ölkədə təsdiqlənmiş vaksindir. Uşaqlıq boynu xərçəngi vaksinləri ölkəmizdə də satışa çıxarılmışdır. Son tədqiqatlarda vaksinasiya proqramını həyata keçirən ölkələrdə uşaqlıq boynu xərçənginin görülmə tezliyinin azaldığı bildirilmişdir.

Terapevtik (müalicəvi) xərçəng vaksinləri

Müalicə məqsədilə hazırlanan xərçəng vaksinləri xərçəng hüceyrəsinə qarşı güclü immunitet yaradaraq və ya genetik üsullarla dəyişdirilmiş viruslarla xərçəng hüceyrəsini öldürməyi hədəfləyir. Qoruyucu vaksinlər isə onkovirus adlanan xərçəngyaradıcı viruslara qarşı immunitet təmin edir.

Müalicə məqsədilə hazırlanan xərçəng vaksinlərinin əsas işləmə prinsiplərindən biri “viruslardan” istifadə edərək xərçəng hüceyrələrinin aradan qaldırılmasıdır. Bu vaksinlərin hazırlanmasında istifadə olunan viruslar onkolitik virus adlandırılır. “Onkolitik” sözünün mənası şişi məhv edən deməkdir. Bu məqsədlə həmin viruslar yalnız xərçəng hüceyrəsini hədəfləyir və onları məhv edir. Genetik üsullarla dəyişdirilmiş virus normal hüceyrəyə daxil olduqda heç bir zərər yaratmır. Lakin xərçəng hüceyrələrində hüceyrənin içinə girərək çoxalır və xərçəng hüceyrəsini partladaraq ölümünə səbəb olur.

Son vaxtlar xərçəng müalicəsi sahəsində bir çox onkolitik virus vaksini hazırlanmışdır. Onların əksəriyyəti hələ klinik tədqiqat səviyyəsindən gündəlik praktik tətbiqimizə keçə bilməmişdir. Bütün xərçəng növləri üçün hazırlanmış vahid onkolitik virus vaksini yoxdur. Aşağıda klinik tədqiqatları hələ davam edən, lakin yaxın vaxtlarda təsdiq alması gözlənilən onkolitik virus vaksinlərini nəzərdən keçirə bilərsiniz.

• Talimogene laherparepvec (T-VEC, OncoVEX): melanom dəri xərçənginin müalicəsində FDA təsdiqi almışdır.
• Reolysin: baş və boyun xərçənglərinin müalicəsində faza-3 tədqiqatları davam edir.
• dl1520 (ONYX-015): baş və boyun xərçənglərinin müalicəsində faza-3 tədqiqatları davam edir.

Bu vaksinlərlə bağlı əsas narahatlıq vaksinlərin uzunmüddətli təsirlərinin hələ araşdırılmamasıdır. Lakin son tədqiqatlar ümid verir. Bir çox tədqiqat bu vaksinlərin kimyaterapiya və ya radioterapiya ilə birlikdə tətbiqinin effektivliyini artırdığını göstərmişdir.

Müalicəvi xərçəng vaksinlərinin növləri:

Bütöv şiş hüceyrəsi vaksinləri

Bütöv şiş hüceyrəsi vaksinləri xəstədən xərçəng hüceyrələrinin biopsiya ilə götürülüb təcrid edilməsini və xarici mühitdə genetik müdaxiləyə məruz qoyulmasını əhatə edir. Genetik quruluşu dəyişdirilmiş bu hüceyrələr xəstəyə yeridilməzdən əvvəl şüalanma ilə öldürülür. Beləliklə, daha çox şiş yaranmasının qarşısı alınır. Xərçəng hüceyrələrinin səthlərindəki antigenlər immun sisteminin hərəkətə keçməsinə səbəb olur. İmmun sistemi hüceyrələri olan T hüceyrələri bu antigenləri daşıyan xərçəng hüceyrələrinə hücum edir.

Bütöv şiş hüceyrəsi vaksinləri xəstənin öz şiş hüceyrələrindən hazırlana bilər. Bu növ vaksinlər fərdiləşdirilmişdir və “autoloji” vaksinlər adlandırılır. Vaksin hazırlamaq üçün xəstədən kifayət qədər şiş hüceyrəsi götürmək hər zaman mümkün olmaya bilər. Buna görə eyni xərçəng növü olan fərqli xəstələrdən götürülmüş şiş hüceyrələri ilə də vaksin hazırlana bilər. Bu növ vaksinlər “allogen” vaksinlərdir.

Dendritik hüceyrə vaksinləri

Dendritik hüceyrələr ağ qan hüceyrələrinin bir növüdür. Əsas vəzifələri antigen istehsal edərək orqanizmin infeksiyalarla mübarizə aparmasını təmin edən immun sistemini aktivləşdirməkdir. Dendritik vaksinlər xərçəng hüceyrələrinin dendritik hüceyrələrlə laboratoriya şəraitində qarışdırılması ilə əldə edilir. Xərçəng hüceyrələrinə aid antigenlərlə aktivləşdirilən dendritik hüceyrələr xəstəyə geri qaytarılaraq immun sisteminin xərçəng hüceyrələrini tanımasına və məhv etməsinə kömək edir. Dendritik hüceyrə vaksinləri fərdiləşdirilmişdir. FDA tərəfindən təsdiqlənmiş prostat xərçəngi vaksini Sipuluecel-T (ticarət adı Provenge®) bu qrupa nümunədir.

Onkolitik virus və DNA-plazmid vaksinləri

Xərçəng vaksinlərinin təsiri zaman keçdikcə azalmağa başlayır. Bunun səbəbi immun sistemimizin bir müddət sonra normal fəaliyyətinə qayıtmasıdır. Son illərdə aparılan tədqiqatlarda DNA daşıyan vaksinlərin orqanizmin immun sistemini daha uzun müddət aktivləşdirdiyi görülmüşdür. Bunun səbəbi davamlı antigen istehsalını təmin etməsidir.

Məlum olduğu kimi, hüceyrələrin idarəetmə mexanizmi DNA-dır. Xərçəng hüceyrələrində DNA həmin xərçəng hüceyrəsinə aid zülalları (antigenləri) istehsal edəcək genetik məlumatı daşıyır. Bu DNA hissələri vaksin hazırlamağa imkan verən birdən çox antigen ehtiva edir. Laboratoriya şəraitində xərçəng antigenlərinə aid genetik məlumatı daşıyan DNA xəstəyə yeridilir. Hüceyrələr bu DNA-nı öz quruluşlarına daxil edib xərçəng hüceyrəsinə aid antigenləri istehsal edərək immun sisteminin xərçəng hüceyrəsini fəal şəkildə hədəfləməsini təmin edir.

FDA tərəfindən təsdiqlənmiş melanom vaksini Talimogene Laherparepvec (ticarət adı Imlygic®) bu qrupa nümunədir.

Antigen / peptid vaksinləri

Antigen vaksinləri xərçəng hüceyrələrinin səthlərində müəyyən zülallardan və ya zülalların hissələrindən istifadə edərək immun sistemini aktivləşdirməyi hədəfləyir. Xərçəng antigenləri eyni zamanda vaksinin daha yaxşı işləməsini təmin edən molekullarla qarışdırılır. Bu molekullara adyuvant deyilir. Adyuvantlar orqanizmin hüceyrələri yad kimi tanımasına və immun cavab yaratmasına kömək edir. Adyuvantlara nümunə olaraq sitokinlər (interleykin 2) göstərilə bilər.

Kuba vaksini kimi tanınan CimaVax-EGF də bu sinfə aid xərçəng vaksinidir. Bu vaksində EGF adlı molekul (peptid quruluşlu antigen) adyuvantlarla zənginləşdirilərək xəstəyə yeridilir. Bunun qarşılığında xəstədə antigen təqdim edən hüceyrələr və anticisim istehsal edən B hüceyrələri vasitəsilə immun cavab yaradılması hədəflənir. EGF xüsusilə müəyyən xərçəng hüceyrələrinin səthində çox miqdarda olan öz reseptoruna (EGFR) bağlanır. Vaksin nəticəsində yaranması stimullaşdırılan anticisimlərin bu EGF-yə bağlanması ilə EGFR reseptorunun xərçəng hüceyrəsinə böyümə və çoxalma siqnalı verməsinin qarşısı alınmağa çalışılır.

Bəzi peptid vaksinləri yalnız müəyyən bir xərçəng növünə qarşı immun cavabın yaranmasını təmin edir. Son illərin tədqiqatları antigenlərin immun sistemi tərəfindən daha sürətlə tanınması və birdən çox antigenin vahid vaksində birləşdirilməsi üzərindədir.

Anti-idiotip vaksinləri

Anti-idiotip anticisimlər müəyyən antigeni təqlid etmək üçün istehsal edilmiş anticisimlərdir. Xərçəng hüceyrəsinin səthində xərçəngə spesifik olaraq mövcud olan bəzi antigenlər (qlikolipidlər kimi) immun sistemi tərəfindən fərq edilmir. İmmun sisteminin bu strukturları fərq etməsini təmin etmək üçün onları təqlid edən və laboratoriyada istehsal edilən anti-idiotip anticisimlər xərçəng vaksinləri kimi sınanır. Bu vaksinlər immun sistemini aktivləşdirərək orqanizmin xərçəng hüceyrələrinə qarşı anticisim istehsalını təmin edir. Başqa sözlə, xərçəng hüceyrəsi antigenləri kimi təsir göstərir. Vaksin yeridildikdə immun sisteminin xərçəng hüceyrəsi üzərindəki antigenləri tanımasını təmin edir.

Kubanın istehsal etdiyi vaksinlərə elmi tənqidlər

Xüsusilə vurğulamaq lazımdır ki, CimaVax və Vaxira vaksinləri ağciyər xərçənginin qəti müalicəsini vəd etmir. Vaksinin istehsalçıları da bunu xüsusi vurğulayırlar.

• Bu vaksinlər birbaşa xərçəng hüceyrəsini hədəfləmir, xərçəngin böyüməsini, çoxalmasını və metastaz verməsini dəstəkləyən EGF və NeuGcGM3 molekullarını hədəfləyir. Buna görə vaksinin əsas məqsədi ağciyər xərçəngini “xroniki xəstəliyə” çevirməkdir.
• Vaksinin təmin etdiyi immun cavab immun sisteminin əsas hüceyrələri (T hüceyrələri, NK-lar və makrofaqlar) vasitəsilə deyil, anticisimlər vasitəsilə yaranır; buna görə kifayət qədər qısamüddətli fayda müşahidə olunur. Həmçinin zəif immunogenlik təmin edir. Bununla yanaşı, kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi çoxsaylı antigenlərə malikdir. Buna görə tək bir antigeni hədəfləyən bu vaksinin müalicədəki təsiri aşağı olur. Ağciyər xərçəngləri şiş mikromühitinin çox təsirli olduğu xərçəng növləridir. Şiş mikromühitindəki müxtəlif hüceyrələr immun sisteminin basqılanmasını təmin edir. Bu da immun sisteminin fəaliyyətini artıran xərçəng vaksinlərinin təsirinin azalmasına gətirib çıxarır.
• Nəticə olaraq, ağciyər xərçəngləri üçün hazırlanmış xərçəng vaksinlərinin çoxu klinik tədqiqatlardakı aşağı uğur göstəricilərinə görə geri çəkilmişdir.

- Əlaqəli mövzu: Kubanın öz rəsmi məlumatları ilə KUBADA XƏRÇƏNG REALLIĞI

4. İmmun nəzarət nöqtəsi blokadası (checkpoint blokadası)

Xərçəngli xəstədə zəifləmiş və ya xərçəngi görə bilməyən immun sistemini hərəkətə gətirə biləcək yeni əyləc mexanizmləri müəyyən edildi. Bunlardan birincisi CTLA-4 idi. CTLA-4-ün əngəllənməsinin ilk olaraq bədxassəli melanomlu xəstələrdə immun sistemi vasitəsilə şişi kiçiltdiyi müəyyən edildi.

Daha sonra immun sisteminə təsir edən PD-1 və PD-L1 adlı başqa molekullar kəşf edildi və onlara qarşı dərmanlar hazırlandı. PD-1 proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü zülalı kimi də tanınır və immun sistemi hüceyrələrinin səthində olan reseptordur. Bu reseptora xərçəng hüceyrəsindən ifraz olunan PD-L1 və PD-L2 adlı zülal quruluşlu liqandlar bağlanaraq xərçəngə qarşı immun sisteminin əyləc mexanizmini işə salır. Pembrolizumab və Nivolumab bu zülal strukturlarına bağlanaraq immun sisteminin əyləc mexanizminin işləməsinə imkan vermir. Sərbəst qalan immun hüceyrələri xərçəngi tanımaq və məhv etmək üçün hərəkətə keçir.

5. Hüceyrə müalicələri

Şişə infiltrasiya edən dəyişdirilmiş limfositlər

Adoptiv T hüceyrəsi köçürülməsinin məqsədi xəstənin öz T hüceyrələrinin xərçənglə mübarizəsini təmin etməkdir. Bu məqsədlə T hüceyrələri xəstədən təcrid edilir və genetik üsullar tətbiq edilərək T hüceyrələri xərçəng hüceyrələrinə qarşı aktivləşdirilir. Daha sonra dəyişdirilmiş bu hüceyrələr xəstəyə geri qaytarılır. İmmun sisteminin aktivləşməsi hədəflənir.

CAR T hüceyrələri

Daha bir yeni strategiya ximerik antigen reseptorlu (CAR) T hüceyrəsi müalicəsidir. Bu müalicədə xəstənin T hüceyrələri toplanaraq laboratoriya şəraitində yenidən proqramlaşdırılır və xəstəyə təkrar yeridilir. Yenidən proqramlaşdırılmış T hüceyrələri orqanizmdəki xərçəng hüceyrələrini asanlıqla tapan və onlara hücum edən müəyyən zülallar istehsal edir. Əldə edilən ilk nəticələr çətin müalicə olunan müxtəlif qan xərçənglərinin (leykozların) CAR T hüceyrəsi müalicəsindən faydalana biləcəyi istiqamətindədir. Məsələn: CD-19-a yönəlmiş CAR T hüceyrələri səthlərində CD19 molekulları olan bədxassəli (maliqn) B hüceyrələrinə hücum etmək üçün proqramlaşdırılır.

ALL təkrarlanmış yetkinlər və uşaqlarla aparılan bir tədqiqatda 30 xəstənin 27-sində bu yeni müalicəni aldıqdan sonra tam remissiyanın (xəstəlik əlamətlərinin tamamilə aradan qalxmasının) təmin edildiyi, remissiyanın uzunmüddətli olduğu və 2 il davam etdiyi görülmüşdür. Ümumilikdə CAR T hüceyrələri alan xəstələrin 78%-i 6 ay yaşamışdır.

Başqa bir tədqiqatda kimyaterapiyaya davamlı diffuz iri B hüceyrəli limfoması (DLBCL) və digər qan xərçəngi növləri olan 15 xəstənin 12-si CD-19-a yönəlmiş CART T hüceyrələrinə cavab vermiş və 8 xəstədə xərçəng tamamilə yox olmuşdur.

CAR T hüceyrəsi müalicəsinin gələcəkdə daha geniş istifadə olunacağı düşünülür. Həmçinin bu məqsədlə yalnız T hüceyrələrinin deyil, NK və makrofaqların da sınaqdan keçirildiyi tədqiqatlar vardır.

6. Fotoimmunoterapiyalar

Fotoimmunoterapiya infraqırmızı (infrared) işıqdan istifadə edərək yalnız xərçəng hüceyrələrini sürətlə və sağlam hüceyrələrə zərər vermədən məhv etməyi hədəfləyən müalicə növüdür.

Fotoimmunoterapiyada tədqiqatçılar xərçəngə spesifik reseptorları tanıyan monoklonal anticisimlərə bağlanan və müəyyən dalğa uzunluğunda işığı udan molekullar hazırlamışlar. Bu molekulların xüsusiyyəti ondan ibarətdir ki, xərçəng hüceyrəsinin səthindəki hədəf reseptora bağlandıqda uc hissəsindəki işıq udan molekul aktivləşir. Fotoimmunoterapiya müalicəsi haqqında daha ətraflı məlumat üçün klikləyin.

7. Hipertermiya

Təbii immun cavab olan qızdırmanı yaratmaq üçün hipertermiya üsullarından, xüsusilə Bütün Bədən Hipertermiyasından istifadə olunur. Bu üsulda dərini zədələməyən və dərinliyə təsir edən su filtrasiyalı infrared-A şüası yayan lampalar birbaşa qarına və gövdəyə yönəldilir. Tədqiqatlar immun sisteminin aktivləşməsi üçün ən uyğun bədən temperaturunun 39 °C – 40 °C olduğunu göstərdiyinə görə xərçəng müalicəsində hədəf bədən temperaturu “orta” bütün bədən hipertermiyası da adlandırılan 39 °C – 40 °C aralığıdır. Müalicə orqanizmin reaksiyasına və hədəf temperatura çatma müddətinə görə dəyişsə də, orta hesabla təxminən 4 saat davam edir.

Əlaqəli mövzu: Hipertermiya nədir? Xərçəng müalicəsində yeri varmı?

8. Kombinasiyalar: Xərçəng immunoterapiyasının gələcəyi

İmmunoterapiyanın bəlkə də ən böyük üstünlüyü şişi deyil, immun sistemini hədəfləməsidir. Çünki şiş çox sürətlə yeni mutasiyalar yaradır və klassik müalicələrə (kimyaterapiya kimi) müqavimət inkişaf etdirə bilir. Kimyaterapiya birinci xətt müalicədə (buna müalicənin ilk raundu da demək olar) demək olar ki, bütün xərçəng hüceyrələrini məhv edə bilər, lakin çox vaxt az sayda hüceyrə qalır; sağ qalan bu xərçəng hüceyrələri xəstəliyin təkrarlanmasının və dərmana davamlılığın əsas mənbəyidir.

Əksinə, immun sistemi şişlə birlikdə təkamül keçirə və şişdəki dəyişikliklərə uyğunlaşa bilər. Xərçəng hüceyrələrində yeni mutasiya baş verərsə, immun sistemi xərçəngə spesifik yeni T hüceyrələri yarada bilər. Nəticədə immunoterapiya daha uzunmüddətli, sabit, hətta potensial olaraq tam sağalmaya çatdıra bilən müalicələr vəd edir. Məsələn, CTLA-4 immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları ilə müalicə olunmuş ilk dəri xərçəngi – bədxassəli melanom xəstələrinin bəziləri 10 ildən artıqdır ki, xəstəlik əlamətləri olmadan yaşamağa davam edirlər.

Lakin immunoterapiyaların, xüsusilə təkbaşına istifadə olunduqda, fayda verdiyi xəstələrin payı bir çox xərçəng növü üçün hələ arzu olunan səviyyədə deyil. Bu məqamda kombinə immunoterapiyalar işə qoşulur.

İmmunoterapiyaları artıq klassikləşmiş kimyaterapiya və radioterapiya kimi xərçəng müalicələri ilə birləşdirmək başqa güclü müalicə seçimi kimi qarşımıza çıxır. Bu ənənəvi üsullar şişin immun sistemi tərəfindən daha asan tanınmasını təmin edən zülalları üzə çıxararaq şiş antigenliyiniartıra və immunoterapiyanın tamamlayıcısı ola bilərlər. Şiş hüceyrələri kimyaterapiya və ya radioterapiya ilə öldürüldükdə genetik məzmunlarını orqanizmə buraxır və immun sistemi hüceyrələrimiz bu şiş məhsullarını təmizləyir; bu, antigen təqdimatı prosesini başlatmaq üçün yaxşı yol ola bilər.

Hətta bir qrup alimin fikrincə, bütün uğurlu xərçəng müalicələri əslində immunoterapiyadır. Bəs bu sözlə nə demək istəyirlər? Bu fikri müdafiə edənlərə görə, kimyaterapiya və ya radioterapiya xərçəngi tamamilə məhv etməyə çalışır, lakin geridə qalan hüceyrələri əsasən aktivləşmiş immun sistemi təmizləyir və xəstəliyin təkrarlanmasının (residivin) qarşısını alan da budur.

Nəticə

Nəticə olaraq immunoterapiyanın xərçəng müalicəsi üçün güclü və ümidverici yol olduğu hər gün daha yaxşı başa düşülür. Bununla yanaşı, immunoterapiyalara da müqavimət yarana bildiyi, immunoterapiyaların hər xərçəng növündə nəzərəçarpan fayda təmin etmədiyi və təsirinin insandan insana dəyişə bildiyi unudulmamalıdır. Bu baxımdan kombinə müalicələr, gen müalicəsi kimi yeni yanaşmalar bu problemlərin öhdəsindən gəlməkdə köməkçimiz ola bilər. Digər məsələ isə immunoterapiyaların (xüsusilə immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının) xərcinin hazırda kifayət qədər yüksək olmasıdır. Arzumuz budur ki, hökumətlər və dərman şirkətləri bu mövzuda razılığa gəlsin, immunoterapiyalar daha çox xəstədə və daha müxtəlif xərçəng növlərində sınaqdan keçirilsin və həqiqi potensialı üzə çıxarılsın.