Osteosarkomanın (Sümük Xərçənginin) Əlamətləri, Mərhələləri və Müalicəsi
Bu məqalədə
Osteosarkoma (Sümük Xərçəngi) Nədir?
Osteosarkoma sümük toxumasını yaradan hüceyrələrdən (osteoblastlardan) qaynaqlanan, ən çox rast gəlinən birincili (birbaşa sümükdən yaranan, başqa orqandan yayılmamış) sümük xərçəngidir. Uşaqlıq çağının yeniyetməlik dövründə ən çox görülən sümük şişidir və sümüyün sürətlə böyüdüyü uzun sümüklərin uc hissələrində (diz ətrafı, bud-çanaq, çiyin) yaranmağa meyllidir. Osteosarkoma müalicəsində cərrahiyyə və kimyaterapiyanın birlikdə ("sendviç" şəklində — əməliyyatdan əvvəl və sonra) tətbiq olunduğu, multidissiplinar yanaşma tələb edən xəstəlikdir. Son 40 ildə kimyaterapiya protokollarındakı irəliləyişlər sağqalımı xeyli artırsa da, osteosarkoma hələ bir çox müasir hədəflənmiş müalicəyə və immunoterapiyaya davamlı, çətin xərçəng növü olaraq qalır. Bu bələdçi xəstəliyin səbəblərindən aktual müalicə yanaşmalarına qədər bütün prosesi ətraflı nəzərdən keçirir.
Osteosarkoma uşaqlıq/yeniyetməlik çağının ən çox rast gəlinən iki birincili sümük xərçəngindən biridir; digəri Yuinq sarkomasıdır. Onlar fərqli hüceyrələrdən yaranır, fərqli görüntüləmə tapıntıları verir (Yuinq sarkoması adətən sümüyün gövdə hissəsindən, "diafizdən" başlayır) və fərqli kimyaterapiya protokolları ilə (Yuinq sarkomasında VAC-IE sxemi) müalicə edilir. Bu bələdçi xüsusi olaraq osteosarkomaya yönəlib; Yuinq sarkoması haqqında ətraflı məlumat üçün saytımızdakı Yuinq sarkoması yazımıza müraciət edə bilərsiniz.
Nə Qədər Tez-Tez Rast Gəlinir? (Aktual Statistika)
Amerika Xərçəng Cəmiyyətinə (ACS) görə, ABŞ-da ildə təxminən 1.000 yeni osteosarkoma halına diaqnoz qoyulur və onların təxminən yarısı uşaqlarda və yeniyetmələrdə müşahidə olunur; osteosarkoma uşaqlıq çağı xərçənglərinin təxminən %2-3-ünü təşkil edir (ACS "Key Statistics for Osteosarcoma," son yeniləmə 21 avqust 2025). SEER-in geniş "sümük və oynaq xərçəngləri" kateqoriyasına görə (2018-2022 məlumatları, 2025-2026-da dərc olunub) illik rastgəlmə tezliyi 100.000-də 1,0-dır, 5 illik nisbi sağqalım isə təxminən %70,7-dir (2015-2021 SEER-21 kohortu). Klassik SEER analizinə görə (Ottaviani G, Jaffe N, Cancer Treatment and Research, 2009; 1973-2004 məlumatları), rastgəlmə tezliyi kişilərdə 100.000-də 5,4, qadınlarda 100.000-də 4,0-dır — ən çox tutulan nahiyələr bud sümüyü (%42, əsasən distal uc), qamış sümüyü (%19, əsasən proksimal uc) və bazu sümüyüdür (%10, əsasən proksimal uc) — yəni şiş sümüyün ən sürətlə böyüdüyü "böyümə lövhəsi" bölgələrində, praktikada isə ən çox diz ətrafında yaranır.
Osteosarkomanın rastgəlmə tezliyi yaşa görə iki ayrı zirvə göstərir: əsas zirvə yeniyetməlik dövründə (10-19 yaş, böyümə sıçrayışı ilə eyni vaxtda — sürətlə çoxalan osteoblastların bu dövrdə xərçəngə daha meylli olduğu düşünülür), daha kiçik ikinci zirvə isə 60-65 yaşdan yuxarı müşahidə olunur (ACS-yə görə bütün osteosarkomaların təxminən %20-si 60 yaşdan yuxarı şəxslərdə görünür). Bu ikinci qrup bioloji cəhətdən fərqlidir: böyüyən sümükdə öz-özünə (de novo) yaranan xəstəlikdən çox, əsasən sümüyün Paget xəstəliyi fonunda və ya əvvəl tətbiq olunmuş radioterapiya ilə əlaqəli yaranan "ikincili osteosarkoma" bu qrupu təşkil edir.
Bu araşdırma çərçivəsində Türkiyəyə məxsus milli rastgəlmə göstəricisi tapılmayıb (Türk Pediatrik Onkologiya Qrupu/Türk Pediatrik Hematologiya Dərnəyinin qeydiyyat sistemi osteosarkomaya məxsus ayrıca rastgəlmə göstəricisi dərc etmir). Lakin bir mərkəzli Türkiyə tədqiqatına görə (Altıntaş M və həmkarları, Turkish Archives of Pediatrics, 2024; 2007-2021 dövründə 59 pediatrik pasiyent), pasiyentlərin %59,3-ü diaqnoz zamanı artıq metastatik xəstəliklə müraciət edib; 5 illik ümumi sağqalım %47,5, xəstəliksiz sağqalım %30,5 olub. Bu rəqəmlərin ABŞ/SEER əsaslı məlumatlardan xeyli pis olduğu görünür — fərq ehtimal ki, diaqnostik gecikməni və bir mərkəzə/yönləndirilən populyasiyaya bağlı qərəzi əks etdirir; milli rastgəlmə göstəricisi kimi deyil, real klinik mənzərənin nümunəsi kimi qiymətləndirilməlidir.
İrsi Meyillilik və Risk Amilləri
Osteosarkomaların böyük əksəriyyəti sporadik (irsi olmayan) şəkildə yaranır; lakin bir neçə mühüm irsi sindrom və qazanılmış hal riski xeyli artırır:
| Hal | Gen/Səbəb | Risk Məlumatı |
|---|---|---|
| Li-Fraumeni sindromu | TP53 germinal mutasiyası | 70 yaşa qədər kumulyativ osteosarkoma riski kişilərdə %11, qadınlarda %5 — kişi daşıyıcılarda ən çox görülən 3 xərçəng növündən biri (Mai PL və həmkarları, Cancer, 2016) |
| İrsi retinoblastoma | RB1 germinal mutasiyası | Şüalanmamış pasiyentlərdə də risk xeyli artır; radioterapiya tətbiq olunan sahələrdə risk təxminən 400 dəfə arta bilər; şüalanmadan sonrakı 20 ildə kumulyativ sümük sarkoması tezliyi %7-yə çata bilər (Kleinerman RA və həmkarları, Clinical Sarcoma Research, 2012) |
| Rothmund-Thomson sindromu (Tip 2) | RECQL4 mutasiyası | Bir tədqiqatda osteosarkoma yaranan bütün RTS pasiyentlərinin (11/11) zülalı qısaldan (truncating) RECQL4 mutasiyası daşıdığı göstərilib (Wang LL və həmkarları, J Natl Cancer Inst, 2003) |
| Werner sindromu | WRN mutasiyası | Sindromla əlaqəli xərçənglərin %7-sini osteosarkoma təşkil edir; qeyri-tipik şəkildə yetkin yaşda (35-57) və atipik bölgələrdə (ayaq/ayaq biləyi) yarana bilər |
| Bloom sindromu | BLM mutasiyası | Osteosarkoma sindromun xərçəng spektrinin nadir, lakin məlum komponentidir |
| Sümüyün Paget xəstəliyi | Qazanılmış (yaşlılıqda) | Yaşlı yetkinlərdə ikincili osteosarkomanın məlum fonudur; dəqiq faiz üçün ilkin mənbənin yoxlanması tövsiyə olunur, lakin nadir fəsad sayılır |
| Əvvəlki radioterapiya | Qazanılmış | İkincili osteosarkoma üçün məlum risk amilidir; şüalanma ilə şişin yaranması arasındakı gecikmə adətən 10-20 il civarındadır (retinoblastoma kohortlarında ortalama ~12 il) |
Histoloji alt tiplər və molekulyar xüsusiyyətlər
Konvensional (klassik) osteosarkoma, bütün osteosarkomaların təxminən %80-ini təşkil edir və üstünlük təşkil edən matriks tipinə görə üç qrupa ayrılır: osteoblastik (~%50), xondroblastik (~%25) və fibroblastik (~%25) (Kundu ZS, Indian Journal of Orthopaedics, 2014). Bunlardan əlavə, daha nadir rast gəlinən və fərqli klinik gediş göstərən alt tiplər də mövcuddur:
| Alt tip | Rastgəlmə tezliyi | Klinik gediş |
|---|---|---|
| Telangiektatik osteosarkoma | <%4 | Anevrizmal sümük kistini təqlid edir (qanla dolu kistik boşluqlar) |
| Kiçikhüceyrəli osteosarkoma | Nadir | Ewing sarkomasını təqlid edə bilər; aqressiv gediş, ~%30 5 illik sağqalma, kimyaterapiyaya zəif cavab |
| Aşağı dərəcəli mərkəzi osteosarkoma | %1-2 | Həyatın 3.-4. onilliyində, yavaş böyüyən, fibroz displaziyanı təqlid edə bilər; konvensional osteosarkoma ilə müqayisədə nisbətən yaxşı proqnoz |
| Parosteal osteosarkoma | Nadir, gənc qadınlarda nisbətən daha çox rast gəlinir | Sümük səthindən (periostdan) yaranır, güclü sümükləşmə ilə xarakterizə olunur; ~%90 5 illik sağqalma (qeyri-kafi cərrahi sərhəd və ya yüksək dərəcəli dedifferensiasiya halları istisna olmaqla) |
| Periosteal osteosarkoma | Nadir | Aşağı dərəcəli, yavaş böyüyən; ~%91 5 illik sağqalma (yalnız cərrahiyyə ilə) |
| Yüksək dərəcəli səthi osteosarkoma | <%1 | Səthdən yaranmasına baxmayaraq konvensional yüksək dərəcəli xəstəlik kimi aqressiv davranır — digər səthi tiplərdən fərqli olaraq proqnozu məhduddur |
Genişmiqyaslı tam genom sekvensləmə tədqiqatına görə (Chen X və həmkarları, Cell Reports, 2014), pediatrik osteosarkoma nümunələrinin %90-ında TP53 genində dəyişiklik aşkarlanmışdır; bu dəyişikliklərin %55-i klassik nöqtə mutasiyalarından çox struktur genomik yenidən düzülmələrdən qaynaqlanır. RB1 siqnal yolundakı dəyişikliklər də sporadik osteosarkomaların %30-75-ində bildirilmişdir. Bunun əksinə olaraq MDM2/CDK4 gen amplifikasiyası, adətən konvensional yüksək dərəcəli osteosarkomada olmur; bunun əvəzinə xüsusi olaraq aşağı dərəcəli mərkəzi osteosarkomada və parosteal osteosarkomada müşahidə edilir və patoloji laboratoriyada bu şişləri xoşxassəli fibro-osseoz zədələnmələrdən (məsələn, fibroz displaziyadan) ayırmaq üçün diaqnostik məqsədlə istifadə olunur.
Əlamətləri
- Zədələnmiş sümükdə, çox vaxt gecələr və ya fiziki fəallıq zamanı artan ağrı
- Şişkinlik və ya əllə hiss edilən kütlə
- Oynaq hərəkətlərinin məhdudlaşması (oynağa yaxın olduqda)
- Yüngül travmadan sonra gözləniləndən daha ağır sınıq (patoloji sınıq — xəstələrin təxminən %10-unda diaqnoz qoyularkən mövcuddur)
- Axsaqlıq (aşağı ətraf zədələndikdə)
- Qızdırma, gecə tərləməsi kimi sistemik əlamətlər nadirdir
Bu əlamətlər, xüsusilə böyümə dövründəki uşaqlarda və yeniyetmələrdə “böyümə ağrısı” ilə qarışdırıla bildiyindən diaqnoz bəzən gecikə bilər; iki həftədən uzun sürən, gecələr artan və ya travmaya nisbətən həddindən artıq güclü olan sümük ağrısının mütləq qiymətləndirilməsi tövsiyə olunur.
Diaqnoz necə qoyulur?
Görüntüləmə
Adi rentgenoqrafiya (rentgen), ilk seçim görüntüləmə üsuludur; osteosarkomanın klassik əlamətləri arasında “günəş şüaları” (sunburst) görünüşü (aqressiv periost reaksiyasına bağlı iynəvari sümük yaranması) və Codman üçbucağı (qalxmış və ya bütövlüyü pozulmuş periostun normal kortekslə birləşdiyi yerdə yaranan üçbucaq kölgə — osteosarkoma ilə ən klassik şəkildə əlaqələndirilən, Ewing sarkomasında da görülə bilən əlamət) göstərilə bilər.
| Üsul | Məqsədi |
|---|---|
| MRT (maqnit rezonans tomoqrafiyası) | Yerli mərhələləndirmə — yumşaq toxumalara yayılmanı, oynaq və neyrovaskulyar strukturların tutulmasını, “atlama (skip)” metastazlarını qiymətləndirmək; şişin yarandığı sümüyün tamamını və qonşu oynaqları əhatə etməlidir |
| Döş qəfəsinin KT-si | Ən çox metastaz yaranan yer olan ağciyərlərin müayinəsi üçün standart üsul |
| Sümük sintiqrafiyası və/və ya FDG-PET/KT | Əlavə skelet mərhələləndirməsi — sümük metastazlarının və atlama zədələnmələrinin aşkarlanması; PET/KT həmçinin müalicəyə cavabın qiymətləndirilməsində getdikcə daha çox istifadə olunur |
Mümkün olduqda iynə (kor) biopsiyasına açıq biopsiyadan daha çox üstünlük verilir (kontaminasiya riski daha aşağıdır). Lakin ən mühüm məqam budur: biopsiya, yekun cərrahi əməliyyatı aparacaq cərrahla birbaşa əlaqələndirilərək və üstünlük verildiyi kimi, eyni mərkəzdə planlaşdırılmalıdır — çünki biopsiya yolu müəyyən edilmiş yekun cərrahi rezeksiya xətti boyunca seçilməlidir ki, şişlə birlikdə tamamilə çıxarıla bilsin. Yanlış planlaşdırılmış və ya yanlış yerdə aparılmış biopsiya ətraf toxumaları kontaminasiya edərək ətrafı qoruyan cərrahiyyə imkanını aradan qaldıra və nəticələri pisləşdirə bilər — buna görə şübhəli sümük zədələnməsində biopsiya qərarı, təcrübəli sümük və yumşaq toxuma şişləri mərkəzinə yönləndirildikdən sonra verilməlidir.
Mərhələləndirmə
Sümük sarkomalarında, bir çox digər xərçəngdən fərqli olaraq, həm cərrahi mənşəli klassik Enneking (MSTS) mərhələləndirmə sistemi həm də AJCC TNM sistemi klinik praktikada istifadə olunur. AJCC-nin 8. nəşri ətraf, gövdə və kəllə-üz sümükləri üçün aşağıdakı cədvəldən istifadə etdiyi halda, onurğa və çanaq sümüklərində yerləşən sümük sarkomaları üçün ayrıca, ölçüyə əsaslanmayan fərqli mərhələləndirmə sistemləri müəyyən etmişdir (Tanaka K, Ozaki T, Japanese Journal of Clinical Oncology, 2019) — bu bələdçidə osteosarkomaların böyük əksəriyyətinin yerləşdiyi ətraf və gövdə cədvəli əsas götürülmüşdür.
Enneking (MSTS) cərrahi mərhələləndirmə sistemi
| Mərhələ | Dərəcə (G) | Yerli yayılma (T) | Metastaz (M) |
|---|---|---|---|
| IA | G1 (aşağı dərəcəli) | T1 (kompartment daxilində) | M0 |
| IB | G1 (aşağı dərəcəli) | T2 (kompartment xaricində) | M0 |
| IIA | G2 (yüksək dərəcəli) | T1 (kompartment daxilində) | M0 |
| IIB | G2 (yüksək dərəcəli) | T2 (kompartment xaricində) | M0 |
| III | İstənilən | İstənilən | M1 (regional və ya uzaq metastaz) |
Burada “kompartment daxilində (T1)” şişin kortikal sümük, oynaq kapsulu və ya əsas fassial arakəsmə kimi təbii anatomik maneə ilə məhdudlaşdığı mənasına gəldiyi halda, “kompartment xaricində (T2)” şişin bu maneəni keçərək ətraf toxumaya yayıldığını bildirir. Bu sistem 1980-ci ildə təsvir edilmişdir (Enneking WF və həmkarları, Clinical Orthopaedics and Related Research, 1980) və hələ də ortopedik onkoloqlar tərəfindən geniş istifadə olunur.
AJCC-nin 8. nəşrinin TNM sistemi (ətraf və gövdənin sümük sarkomaları)
| Mərhələ | T | N | M | Dərəcə |
|---|---|---|---|---|
| IA | T1 (≤8 cm) | N0 | M0 | G1/GX (aşağı) |
| IB | T2-T3 (>8 cm və ya atlama/skip zədələnməsi) | N0 | M0 | G1/GX (aşağı) |
| IIA | T1 (≤8 cm) | N0 | M0 | G2-G3 (yüksək) |
| IIB | T2 (>8 cm) | N0 | M0 | G2-G3 (yüksək) |
| III | T3 (atlama/skip zədələnməsi) | N0 | M0 | G2-G3 (yüksək) |
| IVA | İstənilən | N0 | M1a (yalnız ağciyər) | İstənilən |
| IVB | İstənilən | N1 (istənilən N) | M1b (digər uzaq nahiyələr) və ya N1 ilə istənilən M | İstənilən |
Sümük sarkomalarında regional limfa düyünlərinin tutulması (N1) olduqca nadirdir; baş verdikdə proqnoz baxımından uzaq metastaza bərabər hesab edilir.
Müalicə yanaşması: “sendviç” modeli
Yerli, yüksək dərəcəli osteosarkomanın standart müalicəsi üçmərhələli “sendviç” yanaşmasına əsaslanır: (1) neoadjuvant (əməliyyatdan əvvəl) kimyaterapiya → (2) cərrahi rezeksiya → (3) adjuvant (əməliyyatdan sonra) kimyaterapiya. Bu yanaşmanın əsas məntiqi həm mümkün mikroskopik metastazları erkən müalicə etmək, həm də əməliyyatdan əvvəl şişi kiçildərək ətrafı qoruyan cərrahiyyə imkanını artırmaqdır.
Neoadjuvant/adjuvant kimyaterapiya: MAP rejimi
Yüksək dərəcəli osteosarkomada standart kimyaterapiyanın əsasını metotreksat (yüksək doza) + doksorubisin + sisplatin (MAP) kombinasiyası təşkil edir. Bu rejim 1980-ci illərdən 2000-ci illərə qədər bir çox əməkdaşlıq qrupu tədqiqatları ilə (COSS, POG/COG, SSG, EOI) inkişaf etdirilmiş və standartlaşmışdır.
Neoadjuvant kimyaterapiyadan sonra cərrahi nümunədə ölçülən şiş nekrozunun faizi, ən güclü proqnostik amillərdən biridir: I dərəcə (%0-50 nekroz) və II dərəcə (%51-89 nekroz) “zəif cavab”; III dərəcə (%90-99 nekroz) və IV dərəcə (%100 nekroz) “yaxşı cavab” kimi təsnif edilir (Huvos AG və həmkarları, Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 1977). ≥%90 nekroz (“yaxşı cavab”) həddi aşağıda təsvir olunan EURAMOS-1 tədqiqatının randomizasiya dizaynının da əsasını təşkil etmişdir.
Zəif cavab verən xəstələrdə (MAP və MAPIE müqayisəsi): Zəif cavab verən 618 xəstə MAP-a davam etmək və ya MAP-a ifosfamid+etoposid əlavə etmək (MAPIE) üçün randomizə edilmişdir; hadisəsiz sağqalmada əhəmiyyətli fərq aşkar edilməmişdir (HR 0,98) və MAPIE qolunda toksiklik nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksək olmuşdur (febril neytropeniya %50 ilə müqayisədə %73) (Marina NM və həmkarları, Lancet Oncology, 2016). Yaxşı cavab verən xəstələrdə (MAP və MAP+interferon müqayisəsi): MAP-a peqilləşdirilmiş interferon alfa-2b ilə saxlayıcı müalicənin əlavə edilməsi də 3 illik hadisəsiz sağqalmada əhəmiyyətli fərq yaratmamışdır (HR 0,83; p=0,214); üstəlik, xəstələrin yalnız %76-sı interferona başlaya bilmiş, əhəmiyyətli bir hissəsi isə toksiklik səbəbindən erkən dayandırmışdır (Bielack SS və həmkarları, Journal of Clinical Oncology, 2015). Bu nəticələr MAP rejiminə əlavə intensivləşdirmənin (ən azı bu iki strategiya ilə) nəticəni yaxşılaşdırmadığını, əksinə toksikliyi artırdığını göstərmişdir — bu tapıntı yaxın zamanda müstəqil Yapon tədqiqatı ilə də (JCOG0905, Journal of Clinical Oncology, 2025) təsdiqlənmişdir.
Cərrahi müalicə
1970-ci illərdən əvvəl amputasiya standart müalicə idi; effektiv kimyaterapiyanın inkişafı və görüntüləmə və rekonstruksiya texnikalarının təkmilləşməsi ilə birlikdə, hazırda böyük neyrovaskulyar strukturların tutulmadığı ətraf osteosarkomalarında ətrafı qoruyan cərrahiyyə təcrübəli mərkəzlərdə üstünlük verilən yanaşmaya çevrilmişdir. Sistematik icmal və meta-analizə görə, müasir kimyaterapiya dövründə ətrafı qoruyan cərrahiyyə amputasiya ilə müqayisədə ən azı bərabər (bəzi analizlərdə daha yaxşı) 5 illik sağqalma ilə əlaqələndirilmişdir — bu fərqin əsasən xəstə seçimi meyarlarını (amputasiyaya yerli olaraq daha irəliləmiş xəstəlikdə üstünlük verilir) əks etdirdiyi düşünülür.
Bir tədqiqata görə (Li X və həmkarları, International Orthopaedics, 2012), yerli residiv tezliyi geniş cərrahi sərhəddə %8,3, yaxın (close) sərhəddə %10,7 olduğu halda, müsbət cərrahi sərhəddə %57,1-ə yüksəlir — yəni geniş və yaxın sərhədlər arasındakı fərq statistik baxımdan əhəmiyyətli olmadığı halda, müsbət sərhəddən qaçmaq həlledici dərəcədə vacibdir.
- Endoprotezlə rekonstruksiya: rezeksiya edilmiş sümük və ya oynaq nahiyəsinin metal implantla əvəz edilməsi
- Uzana bilən (expandable) endoprotezlər: skelet yetkinliyinə çatmamış uşaqlarda sümük böyüməsinə uyğun olaraq uzadıla bilən xüsusi implantlar — effektiv olmaqla yanaşı, böyümə dövrü boyunca orta hesabla təxminən 9 əlavə cərrahi müdaxilə tələb edə bildiyi bildirilmişdir (Dotan A və həmkarları, Journal of Children's Orthopaedics, 2010)
- Rotasiya plastikasının aparılması: xüsusilə çox kiçik və ya skeleti yetkinləşməmiş uşaqlarda ayaq biləyinin diz oynağı funksiyasını yerinə yetirməsi üçün əks istiqamətə çevrilərək yenidən yerləşdirildiyi xüsusi rekonstruksiya texnikası; uzunmüddətli funksional nəticələri və həyat keyfiyyəti ümumi əhaliyə yaxın olmuş, xəstələrin böyük əksəriyyəti yenidən seçim imkanı olsaydı eyni üsulu seçəcəyini bildirmişdir (Gradl G və həmkarları, BMC Musculoskeletal Disorders, 2015)
- Amputasiya: neyrovaskulyar strukturların geniş tutulması kimi hallarda hələ də zəruri ola bilər
Yeni sistematik icmal və meta-analizə görə (Wei Q və həmkarları, World Journal of Surgical Oncology, 2026), ağciyərlə məhdudlaşan residivlərdə cərrahi metastazektomiya, cərrahiyyə aparılmayan xəstələrlə müqayisədə nəzərəçarpacaq dərəcədə daha yaxşı sağqalma ilə əlaqələndirilmişdir; ən güclü müsbət proqnostik amil tam (R0) rezeksiya əldə edilməsidir. Tək düyünlü xəstəlikdə 5 illik sağqalma %50-yə qədər çata bilər. Buna görə ağciyərlə məhdudlaşan, cərrahi yolla çıxarıla bilən residiv və ya metastazlarda pulmonar metastazektomiya standart müalicə yanaşmasının bir hissəsi hesab edilir.
Mifamurtide (Mepact): Avropada təsdiqlənib, ABŞ-də təsdiqlənməyib
Mifamurtid (liposomal muramil tripeptid-fosfatidiletanolamin, MTP-PE) makrofaqları və monositləri aktivləşdirərək immunomodulyator təsir göstərən, osteosarkomaya xas yeganə təsdiqlənmiş immunoterapevtik preparatdır. Bu dərmanın tarixçəsi Avropa və ABŞ tənzimləyici qurumlarının eyni məlumat toplusunu fərqli qiymətləndirdiyi maraqlı bir nümunədir.
Children's Oncology Group-un INT-0133 tədqiqatına görə (Meyers PA və həmkarları, Journal of Clinical Oncology, 2008; 678 xəstə, 1-31 yaş), mifamurtidin kimyaterapiyaya əlavə edilməsi 6 illik ümumi sağqalmanı %70-dən %78-ə yüksəltmişdir (ölüm riskində təxminən %28 nisbi azalma). Bu məlumatlara əsasən mifamurtid, 6 mart 2009-cu ildə Avropada (EMA) “makroskopik olaraq tam rezeksiya edilmiş, metastatik olmayan, yüksək dərəcəli osteosarkoması olan 2-30 yaşlı uşaqlarda, yeniyetmələrdə və gənc yetkinlərdə çoxpreparatlı kimyaterapiya ilə birlikdə” göstərişi ilə təsdiqlənmişdir.
Eyni məlumatlara əsaslanan müraciət ABŞ-də fərqli nəticə ilə üzləşmişdir: FDA-nın Onkoloji Dərmanlar üzrə Məsləhət Komitəsi (ODAC) 9 may 2007-ci ildə tədqiqatın dizaynı (əsas sonlanım nöqtəsinin tədqiqat gedişində dəyişdirilməsi) ilə bağlı statistik narahatlıqlar səbəbindən 2 səsə qarşı 12 səslə təsdiqin əleyhinə qərar vermiş, FDA isə 27 avqust 2007-ci ildə rəsmi “Təsdiqlənə bilməz” məktubu göndərmişdir. Bu araşdırmanın aparıldığı tarixə (avqust 2026) istehsalçı şirkətin yeni müraciət etməsi və ya FDA-nın qərarını dəyişdirməsi barədə qeyd tapılmamışdır — mifamurtid hələ də ABŞ-də təsdiqlənmiş dərman deyil.
İtaliya və İspaniya Sarkoma Qruplarının birgə analizinə görə (Palmerini E və həmkarları, Journal of Clinical Oncology, 29 avqust 2025-ci ildə dərc edilib; 398 xəstə), mifamurtid xüsusilə P-qlikoprotein (Pgp) müsbət (kimyaterapiyaya nisbətən davamlı) şişlərdə nəzərəçarpacaq fayda göstərmişdir: 5 illik hadisəsiz sağqalma %58,3 ilə müqayisədə %71,4 (p=0,01), 5 illik ümumi sağqalma %65,8 ilə müqayisədə %75,4 (p=0,01). Bu tapıntı mifamurtidin hansı xəstə alt qrupunda ən çox fayda verdiyinin aktual və fəal müzakirə mövzusu olduğunu göstərir; EMA etiketində hələ Pgp testi şərti yoxdur.
Residiv və ya davamlı xəstəlikdə müalicə
Residivli və ya davamlı osteosarkomada istifadə olunan əsas rejimlər arasında gemsitabin + dosetaksel (bir tədqiqatda obyektiv cavab tezliyi %29; Navid F və həmkarları, Cancer, 2008) və ifosfamid + etoposid və ya yüksək dozalı ifosfamid monoterapiyası göstərilə bilər. Bu rejimlərin cavab tezliyi adətən məhduddur, çünki residivli xəstəlik birinci xətt dərmanlarına nisbətən davamlı hala gəlmiş ola bilər.
Bir çox xərçəng növündən fərqli olaraq osteosarkoma adətən immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına (checkpoint inhibitors) zəif cavab verən, “immunoloji cəhətdən soyuq” şiş hesab edilir. SARC028 tədqiqatında (Tawbi HA və həmkarları, Lancet Oncology, 2017), pembrolizumab monoterapiyası ilə osteosarkoması olan 22 xəstədən yalnız 1-ində (%5) cavab alınmışdır — bu, melanoma və ya kiçikhüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi kimi şişlərdə müşahidə olunan cavab tezliyindən xeyli aşağıdır. Buna görə osteosarkomada immunoterapiya hazırda sübut edilmiş standart müalicə deyil, fəal tədqiqat sahəsi olaraq qalır.
CABONE tədqiqatında (Italiano A və həmkarları, Lancet Oncology, 17 fevral 2020-ci ildə dərc edilib), irəliləmiş osteosarkoması olan xəstələrdə kabozantiniblə obyektiv cavab tezliyi %12, median proqressiyasız sağqalma 6,7 ay olmuşdur — osteosarkoma üçün qeyri-adi dərəcədə real (lakin məhdud) bir siqnal. Bu tapıntı kabozantinibin MAP kimyaterapiyasına əlavə edilməsini yoxlayan randomizə edilmiş AOST2032 tədqiqatına (Children's Oncology Group) səbəb olmuşdur; bu tədqiqat 2026-cı ildə xəstə qəbulunu davam etdirir. Bu araşdırmanın aparıldığı tarixə kabozantinib osteosarkoma üçün FDA/EMA tərəfindən təsdiqlənmiş müalicə deyil — onun istifadəsi hazırda tədqiqat və ya təkqollu faza 2 siqnalına əsaslanır, randomizə edilmiş təsdiqləyici nəticələr isə hələ gözlənilir.
Osteosarkoma neyroblastomada da hədəf alınan GD2 qanqliozidini ekspressiya edir; bu ortaq biologiyaya əsaslanaraq GD2-yə yönəlmiş CAR-T hüceyrə müalicələrini araşdıran bir neçə erkən faza klinik tədqiqatı (məsələn, “GD2-CAR PERSIST” tədqiqatı) osteosarkoma kohortlarını da əhatə edir. Lakin bu araşdırmanın aparıldığı tarixə osteosarkomaya xas təsdiqlənmiş və ya tamamlanmış həlledici GD2-yə yönəlmiş müalicə yoxdur — bu yanaşmalar hələ erkən və ya tədqiqat mərhələsindədir.
Denosumab (RANKL-ni hədəfləyən monoklonal anticisim), sümüyün nəhənghüceyrəli şişi (GCTB) üçün FDA/EMA tərəfindən təsdiqlənmişdir — lakin bu, osteosarkomadan tamamilə fərqli, adətən xoşxassəli, amma yerli olaraq aqressiv gedişli, H3F3A G34W mutasiyası ilə əlaqəli ayrıca xəstəlikdir. Denosumab konvensional osteosarkoma üçün standart və ya tədqiqat mərhələsində olan sistemik müalicə deyil; patoloji praktikada yalnız “nəhəng hüceyrələrlə zəngin osteosarkoma” adlanan, histoloji olaraq GCTB-ni təqlid edə bilən nadir ayrıca şişin differensial diaqnostikasında gündəmə gəlir. Bu iki fərqli “nəhənghüceyrəli” sümük xəstəliyinin qarışdırılmaması vacibdir.
Yan təsirlər
- Yüksək dozalı metotreksat: böyrək toksikliyi (leykovorinlə xilasetmə müalicəsi və hidratasiya ilə idarə edilir), mukozit
- Doksorubisin: ürək toksikliyi (kumulyativ dozadan asılıdır, uzunmüddətli izləmə tələb edir), mielosupressiya, saç tökülməsi
- Sisplatin: eşitmə itkisi (ototoksiklik — xüsusilə uşaqlarda mühüm uzunmüddətli problemdir), böyrək toksikliyi, ürəkbulanma
- İfosfamid: hemorragik sistit (mesna ilə qarşısı alınır), neyrotoksiklik, böyrəyin tubulyar funksiyasının pozulması
- Mifamurtid: titrəmə, qızdırma, taxikardiya kimi infuziya ilə əlaqəli simptomlar (sitokin ifrazı ilə bağlı)
- Cərrahiyyə və ya endoprotezlə əlaqəli: infeksiya, mexaniki boşalma və ya sınma, ayaq uzunluğunda fərq (uzana bilən protezlərdə)
Qlobal təsdiq və sübut tarixçəsi
Bir çox digər xərçəng növündən fərqli olaraq osteosarkomada son 40 ildə çox az yeni dərman təsdiqlənmişdir — əsas müalicə hələ də 1980-ci illərdə formalaşmış MAP kimyaterapiyasıdır. Buna görə aşağıdakı tarixçə yalnız rəsmi təsdiqləri deyil, müalicə praktikasını formalaşdıran əsas tədqiqatları da (xarakteri açıq göstərilməklə) əhatə edir.
ODAC-ın 12-2 mənfi səsverməsindən sonra; mifamurtid həmin tarixdən bəri ABŞ-də heç vaxt təsdiqlənməyib.
INT-0133 tədqiqatına əsasən; osteosarkomaya xas təsdiqlənmiş yeganə immunoterapevtik preparat.
MAP-a peqilləşdirilmiş interferon əlavə edilməsinin fayda vermədiyi göstərildi (Bielack, JCO 2015).
MAPIE-nin (ifosfamid+etoposid əlavə edilməsi) nəticəni yaxşılaşdırmadığı, toksikliyi artırdığı göstərildi (Marina, Lancet Oncology 2016) — praktikada lazımsız intensivləşdirmənin qarşısını alan, müalicə tətbiqini dəyişən tapıntı.
İrəliləmiş osteosarkomada %12 cavab tezliyi; randomizə edilmiş AOST2032 tədqiqatına yol açdı.
Yapon tədqiqatı EURAMOS-1-in ifosfamidlə intensivləşdirmə tapıntısını müstəqil olaraq təsdiqlədi.
İtaliya və İspaniya Sarkoma Qruplarının analizi (ISG/OS-2, GEIS-33); hansı xəstələrin mifamurtiddən ən çox fayda gördüyünə dair aktual müzakirəni başlatdı.
Yeni diaqnoz qoyulmuş yerli və metastatik osteosarkomada kabozantinibin MAP-a əlavə edilməsini yoxlayan randomizə edilmiş faza 2/3 tədqiqatı xəstə qəbulunu davam etdirir.
Türkiyədə vəziyyət: TİTCK qeydiyyatı və SGK tərəfindən ödəniş
Metotreksat, doksorubisin, sisplatin, ifosfamid və etoposid — hamısı Türkiyədə uzun illərdir qeydiyyatdan keçmiş, generik olaraq istehsal edilən və SGK tərəfindən ödənilən dərmanlardır. SUT-un (Sağlık Uygulama Tebliği — Səhiyyə Tətbiqi Bildirişi) 4.2.14.A maddəsinə əsasən bu dərmanlar “göstəriş uyğunluğu tələb edilmədən”, yalnız müvafiq mütəxəssis həkimin müalicə protokolunu sənədləşdirən hesabatı əsasında təyin edilə bilər — bu, osteosarkoma da daxil olmaqla standart onkoloji praktikada bu dərmanların istifadəsinə bürokratik maneə olmadığını bildirir.
ABŞ-də heç vaxt təsdiqlənməməsinə baxmayaraq mifamurtid (Mepact) Türkiyədə qeydiyyatdan keçib və SGK tərəfindən ödənilir — Takeda İlaç tərəfindən bazara çıxarılmış, məhsul məlumatlarına görə sonradan Lucane Pharma tərəfindən təhvil alınmışdır. SUT-un 4.2.14.C maddəsindəki şərtlər EMA etiketi ilə böyük ölçüdə üst-üstə düşür: 2-30 yaş arası, makroskopik olaraq tam rezeksiya edilmiş, metastatik olmayan yüksək dərəcəli osteosarkoma, çoxpreparatlı kimyaterapiya ilə birlikdə; tibbi və ya pediatrik onkologiya mütəxəssisi tərəfindən 1 illik həkim komissiyası hesabatı əsasında təyin edilir və cəmi 48 infuziyadan sonra müalicə dayandırılır. Bu təfərrüatların aktual SUT mətnindən birbaşa təsdiqlənməsi tövsiyə olunur.
Türkiyədə 18 yaşdan kiçik uşaqlar özlərinin və ya ailələrinin sosial təminat (SGK) vəziyyətindən asılı olmayaraq səhiyyə xidmətlərindən istifadə edə bilirlər — bu, sığortasız ailənin uşağının osteosarkoma müalicəsindən məhrum qalmaması deməkdir. Türkiyədə pediatrik onkoloji müalicə Türk Pediatrik Onkologiya Qrupunun (TPOG) koordinasiyası ilə, EURAMOS kimi beynəlxalq protokollara uyğun olaraq universitet və tədris xəstəxanalarında aparılır.
Müalicədən sonra izləmə və uzunmüddətli təsirlər
Osteosarkoma müalicəsi tamamlandıqdan sonra həm residivi erkən aşkar etmək, həm də müalicənin uzunmüddətli təsirlərini idarə etmək üçün strukturlaşdırılmış izləmə proqramı tətbiq edilir. Residivlərin böyük əksəriyyəti ilk 2-3 ildə, çox vaxt ağciyərlərdə yarandığından izləmə proqramı həmin dövrə yönəlir — adətən ilk 2 il ərzində 2-3 aydan bir, sonrakı illərdə getdikcə seyrəkləşən intervallarla fiziki müayinə, ilkin nahiyənin görüntülənməsi (rentgenoqrafiya/MRT) və döş qəfəsinin KT-si ilə davam etdirilir.
Osteosarkoma xəstələrinin böyük hissəsi uşaq, yeniyetmə və ya gənc yetkin olduğundan müalicədən sonrakı uzunmüddətli təsirlərin izlənməsi xüsusilə vacibdir: doksorubisinə bağlı kardiotoksiklik (mütəmadi exokardioqrafiya ilə izlənir), sisplatinə bağlı eşitmə itkisi (audiometrik izləmə), böyrək funksiyalarının izlənməsi, uzana bilən protez və ya rotasiya plastikası tətbiq edilmiş xəstələrdə uzunmüddətli funksional və ortopedik izləmə, habelə — xüsusilə əvvəllər radioterapiya almış və ya Li-Fraumeni kimi irsi sindromu olan xəstələrdə — ikincili xərçəng riski baxımından uzunmüddətli izləmə tələb olunur. Uşaqlıq dövrü xərçəngindən sonra fertilitet (reproduktiv sağlamlıq) məsələsi də xəstələr üçün tez-tez gündəmə gələn digər mühüm izləmə mövzusudur.
Tez-tez verilən suallar
- Osteosarkoma ən çox hansı yaş qrupunda rast gəlinir?
- Ən çox yeniyetməlik dövründə (10-19 yaş), sürətli böyümə ilə eyni vaxtda rast gəlinir. Daha kiçik ikinci pik adətən Paget xəstəliyi və ya əvvəlki radioterapiyaya bağlı ikincili osteosarkoma şəklində 60 yaşdan yuxarı müşahidə edilir.
- Osteosarkoma ilə Ewing sarkoması arasındakı fərq nədir?
- Hər ikisi uşaqlıq və yeniyetməlik dövrünün birincili sümük xərçəngləridir, lakin fərqli hüceyrələrdən yaranır, fərqli görüntüləmə xüsusiyyətlərinə malikdir (Ewing sarkoması daha çox sümüyün gövdəsindən başlayır) və fərqli kimyaterapiya protokolları ilə müalicə edilir.
- Hər osteosarkoma xəstəsinə amputasiya lazımdırmı?
- Xeyr. Hazırda böyük neyrovaskulyar strukturların tutulmadığı bir çox xəstədə ətrafı qoruyan cərrahiyyə (endoprotez, rotasiya plastikası kimi üsullarla) aparıla bilir; amputasiya yalnız yerli olaraq irəliləmiş yayılması olan seçilmiş hallarda tələb oluna bilər.
- Mifamurtid nə üçün ABŞ-də deyil, Avropada təsdiqlənib?
- Eyni klinik tədqiqat məlumatları EMA tərəfindən yetərli hesab edilərək təsdiqləndiyi halda, FDA-nın məsləhət komitəsi tədqiqatın statistik dizaynı ilə bağlı narahatlıqlar səbəbindən təsdiqin əleyhinə səs vermişdir — bu, iki tənzimləyici qurumun eyni məlumatları fərqli qiymətləndirməsinin nadir, lakin məlum nümunəsidir.
- Ağciyərə yayılmış (metastatik) osteosarkoma müalicə edilə bilərmi?
- Ağciyərlə məhdudlaşan metastazı olan bəzi xəstələrdə cərrahi metastazektomiya ilə uzunmüddətli sağqalma mümkün ola bilər; xüsusilə tam (R0) rezeksiya əldə edilə bilən tək düyünlü xəstəlikdə nəticələr daha əlverişlidir.
- American Cancer Society. "Key Statistics for Osteosarcoma." Yenilənmə: 21 avqust 2025.
- Ottaviani G, Jaffe N. "The epidemiology of osteosarcoma." Cancer Treatment and Research. 2009;152:3-13.
- Altıntaş M və həmkarları. "Clinical and prognostic characteristics in childhood osteosarcoma: A single-center experience in Türkiye." Turkish Archives of Pediatrics. 2024;59(5):461-468.
- Mai PL və həmkarları. "Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers." Cancer. 2016;122(23):3673-3681.
- Kleinerman RA, Schonfeld SJ, Tucker MA. "Sarcomas in hereditary retinoblastoma." Clinical Sarcoma Research. 2012;2:15.
- Wang LL və həmkarları. "Association Between Osteosarcoma and Deleterious Mutations in the RECQL4 Gene." Journal of the National Cancer Institute. 2003;95(9):669-674.
- Calvert GT və həmkarları. "At-Risk Populations for Osteosarcoma: The Syndromes and Beyond." Sarcoma. 2012;Article ID 152382.
- Rothzerg E, Xu J, Wood D. "Different Subtypes of Osteosarcoma: Histopathological Patterns and Clinical Behaviour." Journal of Molecular Pathology. 2023;4(2):99-108.
- Chen X və həmkarları. "Recurrent Somatic Structural Variations Contribute to Tumorigenesis in Pediatric Osteosarcoma." Cell Reports. 2014;7(1):104-112.
- Greenwood AC, Arora RD, Shaikh H. "Osteosarcoma (Osteogenic Sarcoma)." StatPearls. Yenilənmə: 11 dekabr 2024.
- Tanaka K, Ozaki T. "New TNM classification (AJCC eighth edition) of bone and soft tissue sarcomas." Japanese Journal of Clinical Oncology. 2019;49(2):103-107.
- Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. "A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma." Clinical Orthopaedics and Related Research. 1980;(153):106-120.
- Marina NM və həmkarları (EURAMOS-1, zəif cavab qolu). Lancet Oncology. 2016;17(10):1396-1408.
- Bielack SS və həmkarları (EURAMOS-1, yaxşı cavab qolu). Journal of Clinical Oncology. 2015;33(20):2279-2286.
- Li X və həmkarları. "Impact of close surgical margin on local recurrence and survival in osteosarcoma." International Orthopaedics. 2012;36(1):131-137.
- Gradl G və həmkarları. "Long-term functional outcome and quality of life following rotationplasty." BMC Musculoskeletal Disorders. 2015;16:262.
- Dotan A və həmkarları. "Expandable endoprosthesis for limb-sparing surgery in children." Journal of Children's Orthopaedics. 2010;4(5):391-400.
- Wei Q və həmkarları. "Pulmonary metastasectomy and survival in osteosarcoma." World Journal of Surgical Oncology. 2026;24(1):247.
- Meyers PA və həmkarları. "Osteosarcoma: the addition of muramyl tripeptide to chemotherapy improves overall survival." Journal of Clinical Oncology. 2008;26(4):633-638.
- Palmerini E və həmkarları. "Is There a Role for Mifamurtide in Nonmetastatic High-Grade Osteosarcoma?" Journal of Clinical Oncology. Dərc olunma: 29 avqust 2025.
- Navid F və həmkarları. "Combination of gemcitabine and docetaxel in the treatment of children and young adults with refractory bone sarcoma." Cancer. 2008;113(2):419-425.
- Tawbi HA və həmkarları (SARC028). Lancet Oncology. 2017;18(11):1493-1501.
- Italiano A və həmkarları (CABONE). Lancet Oncology. Dərc olunma: 17 fevral 2020.
- Ye Z və həmkarları. "Denosumab in Giant Cell Tumor of Bone: Current Status and Pitfalls." Frontiers in Oncology. 2020;10:580605.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
