Bədxassəli melanoma (dəri xərçəngi): əlamətləri, mərhələləri və müalicəsi
Bu məqalədə
Bədxassəli melanoma nədir?
Bədxassəli melanoma dəridə (və daha nadir hallarda gözdə və ya selikli qişalarda) yerləşən, piqment istehsal edən hüceyrələrdən (melanositlərdən) yaranan bədxassəli (malign) xərçəngdir. Dəri xərçəngləri arasında bazalhüceyrəli və yastıhüceyrəli karsinomalardan daha az rast gəlinməsinə baxmayaraq, erkən aşkarlanmadıqda daha sürətlə yayılmağa (metastaz verməyə) meyilli olduğundan dəri xərçənglərinə bağlı ölümlərin böyük əksəriyyətinə səbəb olur. Melanoma eyni zamanda müasir onkologiyanın ən diqqətəlayiq uğur hekayələrindən birinin mərkəzindədir: 2011-ci ildən əvvəl irəliləmiş melanomada müalicə seçimləri olduqca məhdud ikən, son 15 ildə inkişaf etdirilən immunoterapiya və hədəfə yönəlmiş müalicələr sayəsində hətta uzaq metastatik xəstəlikdə də 5 illik sağqalma göstəriciləri nəzərəçarpacaq dərəcədə artmışdır. Bu bələdçidə bədxassəli melanomanın səbəblərini, əlamətlərini, diaqnostika və mərhələləndirmə üsullarını, müasir müalicə seçimlərini, bu sahədəki FDA təsdiqlərinin tarixçəsini və Türkiyədə diaqnostika-müalicə prosesini əhatəli şəkildə və aktual ədəbiyyata əsaslanaraq nəzərdən keçiririk.
Melanositlər dəridə, gözün damarlı qişasında (xorioid) və bəzi selikli qişalarda (burun, ağız və genital nahiyənin selikli qişaları) yerləşən, melanin piqmenti istehsal edərək dərini günəşin zərərli ultrabənövşəyi (UV) şüalarından qoruyan hüceyrələrdir. Melanomaların böyük əksəriyyəti (%90-dan çoxu) dəridə (kutan melanoma) inkişaf edir; göz daxilində (uveal/okulyar melanoma) və selikli qişalarda yaranan alt tiplər daha nadirdir, fərqli biologiyaya malikdir və bu bələdçidə ayrıca nəzərdən keçirilir.
Bədxassəli melanoma nə qədər tez-tez rast gəlinir? (Aktual statistika)
IARC-ın 8 iyul 2026-cı ildə CA: A Cancer Journal for Clinicians jurnalında dərc etdiyi və 2024-cü ilə dair təxminləri əhatə edən GLOBOCAN 2024 hesabatına görə dünyada hər il təxminən 337.969 yeni dəri melanoması halı aşkarlanır (bütün xərçənglərin %1,6-sı, ən çox rast gəlinən 17-ci xərçəng növü) və melanomaya bağlı təxminən 58.398 nəfər həyatını itirir (22-ci yerdə). Melanoma kişilərlə qadınlar arasında nisbətən bərabər paylanır (kişilərdə 180.515, qadınlarda 157.454 hal). Rastgəlmə tezliyi ölkələr arasında kəskin fərqlənir; dünyada ən yüksək rastgəlmə tezliyi açıq dərili əhalinin güclü günəş təsirinə məruz qaldığı Avstraliya/Yeni Zelandiya-dır (kişilərdə 100.000 nəfərə 46,6, qadınlarda 100.000 nəfərə 31,4).
Eyni GLOBOCAN 2024 nəşr dövrü çərçivəsində IARC-ın iyul 2026-cı ildə dərc etdiyi Türkiyə üzrə ölkə məlumat vərəqinə görə ölkəmizdə hər il təxminən 1.716 yeni melanoma halı bildirilir (bütün xərçənglərin %0,73-ü) və melanomaya bağlı təxminən 664 nəfər həyatını itirir. Türkiyədə melanoma Avstraliya kimi yüksək günəş təsirinə məruz qalan, açıq dərili əhalisi olan ölkələrə nisbətən daha az rast gəlinən xərçəng növüdür (rastgəlmə tezliyi sıralamasında 22-ci yerdədir); bu, ölkəmizdəki daha tünd dəri tipinin (əsasən Fitzpatrick III-IV tipləri) nisbi qoruyucu təsiri ilə uyğundur. Lakin nadir olması xəstəliyin əhəmiyyətsiz olması demək deyil; bu xərçəng növündə də erkən diaqnostika sağqalmanı birbaşa müəyyən edən ən mühüm amildir.
Amerika Xərçəng Cəmiyyətinin 13 yanvar 2026-cı ildə dərc etdiyi “Cancer Statistics, 2026” hesabatına görə ABŞ-də 2026-cı il üçün təxmin edilən yeni invaziv melanoma hallarının sayı təxminən 112.000 (kişilərdə 65.400, qadınlarda 46.600) təşkil edir; bundan əlavə təxminən 122.680 “in situ” (hələ invaziv olmayan, ən erkən) melanoma halı da ayrıca bildirilir. Təxmin edilən ölənlərin sayı 8.510 nəfərdir (kişilərdə 5.500, qadınlarda 3.010). SEER məlumat bazasına əsaslanan və 2015-2021-ci illərdə diaqnoz qoyulmuş xəstələrin kohortunu əhatə edən 5 illik nisbi sağqalma göstəricisi ümumilikdə %95 kimi yüksək səviyyədədir (yerli xəstəlikdə demək olar %100, regional yayılmada %76); lakin ən diqqətəlayiq tapıntı, uzaq metastatik xəstəlikdə 5 illik sağqalmanın hesabatın öz ifadəsi ilə 1990-cı illərin ortasındakı %16 səviyyəsindən hazırda %35-ə — yəni iki dəfəyə yaxın artımla — yüksəlməsidir. Bu nəzərəçarpacaq yaxşılaşma aşağıda ətraflı nəzərdən keçirilən immunoterapiya və hədəfə yönəlmiş müalicə inqilabının birbaşa nəticəsidir.
Risk amilləri
Günəşdən və ya süni mənbələrdən (solariumdan) gələn ultrabənövşəyi şüalara məruzqalma melanomanın ən mühüm, dəyişdirilə bilən risk amilidir. Xüsusilə uşaqlıq və gənclik dövründə dəridə qabarcıqlanma (yanıq) yaradan güclü və ya fasiləli günəş təsiri, davamlı aşağı səviyyəli təsirlə müqayisədə risklə daha güclü əlaqəlidir. Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatına bağlı IARC günəşlənmə çarpayılarını və solarium cihazlarını, xüsusilə ilk istifadənin 35 yaşdan əvvəl olması ilə bağlı riski nəzərəçarpacaq artırdığına görə insanda qəti sübut edilmiş kanserogen (Qrup 1) kimi təsnif etmişdir.
- Açıq dəri, açıq göz və ya saç rəngi (Fitzpatrick I-II tipləri): Günəşdə asanlıqla yanan, çətin qaralan açıq dərili şəxslərdə risk nəzərəçarpacaq dərəcədə yüksəlir.
- Çoxsaylı xallar (nevuslar) və ya atipik/displastik nevuslar: Bədənində çox sayda (xüsusilə 50-dən çox) xal olan və ya qeyri-müntəzəm görünüşlü, displastik nevus sindromu diaqnozu qoyulmuş şəxslərdə risk yüksəlir.
- Şəxsi və ya ailəvi melanoma tarixçəsi: Əvvəllər melanoma keçirmək və ya birinci dərəcəli qohumda melanoma tarixçəsinin olması riski nəzərəçarpacaq artırır; ailəvi halların bir hissəsi CDKN2A genində irsi mutasiya ilə əlaqəlidir.
- İmmun sistemin zəifləməsi: Orqan transplantasiyasından sonra immunosupressiv müalicə alan və ya HIV kimi immun sistemi zəiflədən vəziyyəti olan şəxslərdə risk yüksəlir.
- İrəliləmiş yaş: Risk yaşla artır, lakin melanoma gənc yetkinlərdə də nisbətən çox rast gəlinən xərçəng növlərindən biridir.
ABCDE qaydası və dərinin özünü müayinəsi
Amerika Dermatologiya Akademiyasının hazırladığı və hələ də geniş istifadə edilən bu sadə qayda hansı xalların mütəxəssis tərəfindən qiymətləndirilməli olduğunu yadda saxlamağa kömək edir:
- A — Asimmetriya: Xalın bir yarısı digər yarısına bənzəmir
- B — Border (sərhəd): Sərhədləri qeyri-müntəzəm, çentikli və ya qeyri-dəqiqdir
- C — Color (rəng): Bir xal daxilində bir neçə rəng çalarının (qəhvəyi, qara, qırmızı, ağ, mavi) olması
- D — Diameter (diametr): Diametri 6 mm-dən (karandaş pozanının ölçüsündən) böyükdür
- E — Evolving (dəyişmə): Ölçüdə, formada, rəngdə və ya hündürlükdə zamanla nəzərəçarpacaq dəyişiklik, yaxud yeni başlayan qaşınma və ya qanama
Bu meyara əlavə olaraq “çirkin ördək balası” (ugly duckling) əlaməti kimi tanınan sadə prinsip də klinik praktikada dəyərlidir: insanın bədənindəki xalların əksəriyyəti bir-birinə bənzər xüsusiyyətlər göstərdiyi halda bu ümumi görünüşə uyğun gəlməyən, “fərqli görünən” tək xal ölçüsündən asılı olmayaraq diqqətlə qiymətləndirilməlidir. Yeni yaranan və ya dəyişən hər hansı dəri zədələnməsi, yuxarıdakı meyarlara tam uyğun gəlməsə belə, dermatoloq tərəfindən qiymətləndirilməlidir.
Melanomanın alt tipləri
Ən çox rast gəlinən alt tipdir; adətən əvvəlcə üfüqi (yana doğru) istiqamətdə yavaş böyüyən, qeyri-müntəzəm sərhədli, çoxrəngli zədələnmə kimi yaranır. Bu üfüqi böyümə mərhələsi erkən aşkarlanma üçün nisbətən daha çox vaxt verir.
Üfüqi böyümə mərhələsi olmadan başlanğıcdan etibarən şaquli (dərinin dərinliyinə doğru) sürətlə böyüyən alt tipdir; buna görə adətən daha böyük Breslow dərinliyi və daha pis proqnozla diaqnoz qoyulur. Çox vaxt tünd rəngli, günbəzşəkilli düyün kimi görünür; bəzi hallarda piqmentsiz (amelanotik) ola bilər ki, bu da diaqnozu gecikdirə bilər.
Adətən irəliləmiş yaşda, xroniki günəş zədələnməsinə məruz qalmış dəridə (üz, boyun kimi) inkişaf edir; yavaş böyüyən, qeyri-müntəzəm sərhədli, qəhvəyi rəngli ləkə (lentigo maligna, in-situ mərhələ) kimi başlayır və illər ərzində invaziv hala gələ bilər.
Ovuc içi, ayaq altı, barmaq ucları və dırnaq yatağı kimi tüksüz (akral) nahiyələrdə inkişaf edir. Günəş təsiri ilə əlaqəsi zəifdir; buna görə tünd dərili şəxslərdə (Afrika, Asiya və Türkiyə kimi ölkələrin əhalisində) melanomaların nisbətən daha böyük hissəsini təşkil edir — ümumi əhali arasında nadir olsa da, tünd dərili xəstələrdə ən çox rast gəlinən alt tip ola bilər. Adətən gec fərq edildiyindən (dırnaq altı kimi gözə görünməyən nahiyələrdə) diaqnoz çox vaxt daha irəliləmiş mərhələdə qoyulur.
Bütün melanoma hallarının kiçik hissəsini təşkil edən bu iki alt tip dəri (kutan) melanomasından bioloji olaraq nəzərəçarpacaq dərəcədə fərqlidir və UV təsiri ilə əlaqəli deyil. Selikli qişa melanoması burun və sinusların, ağızın, qida borusunun və ya genital və anal nahiyənin selikli qişasında inkişaf edir; adətən gec mərhələdə diaqnoz qoyulur və proqnozu dəri melanomasından daha pisdir. Uveal (gözdaxili) melanoma, gözün damarlı qişasından (xorioid, siliyar cisim, iris) yaranır; dəri melanomasından fərqli olaraq çox vaxt GNAQ və ya GNA11 gen mutasiyaları ilə əlaqəlidir, BRAF mutasiyası demək olar heç rast gəlinmir və metastaz verdikdə xarakterik olaraq qaraciyərə yayılmağa meyillidir. Bu fərqli biologiyaya görə uveal melanomanın sistemik müalicəsi də dəri melanomasından fərqlidir (aşağıda tebentafusp bölməsində ayrıca nəzərdən keçirilir).
Diaqnoz necə qoyulur?
- Dermatoskopiya: Dermatoloqun xüsusi böyüdücü cihazla (dermatoskopla) apardığı müayinə çılpaq gözlə görünməyən struktur xüsusiyyətləri aşkar edərək şübhəli zədələnmələri ayırmağa kömək edir.
- Biopsiya: Dəqiq diaqnoz üçün şübhəli zədələnmədən toxuma nümunəsi götürülür. Mümkün olduqda tam qalınlığı əhatə edən eksizion biopsiyaya (zədələnmənin dar sağlam toxuma sərhədi ilə tam çıxarılması) üstünlük verilir; bu, patoloqun Breslow dərinliyini (aşağıda təsvir edilir) düzgün ölçməsi üçün vacibdir. Şiş dərinliyinin yanlış qiymətləndirilməsi riski səbəbindən səthi “shave” (səthi qırxma) biopsiyasından mümkün qədər çəkinmək tövsiyə olunur.
- Patoloji hesabatın əsas məqamları: Diaqnoz qoyulduqdan sonra patoloji hesabatda mütləq Breslow dərinliyi (şişin millimetrlə dərinliyi — təkbaşına ən mühüm proqnostik amil), xoralaşma (şişin üzərindəki dərinin bütövlüyünün pozulması — mənfi proqnostik əlamət) və mitoz sürəti (hüceyrələrin bölünmə sürəti) göstərilir; bu üç amil mərhələləndirmənin əsasını təşkil edir.
Molekulyar və genetik testlər
Dəri melanomalarının təxminən yarısında, ən çox BRAF V600E (daha nadir hallarda V600K) mutasiyası olur; bu mutasiyanın mövcudluğu aşağıda ətraflı təsvir edilən BRAF/MEK inhibitoru kombinasiyalarının istifadəsi üçün şərtdir. Təlimatlar irəliləmiş və ya metastatik xəstəlikdə hər xəstədə BRAF mutasiya testinin aparılmasını tövsiyə edir.
NRAS mutasiyası halların təxminən %15-20-sində rast gəlinir; hazırda ona qarşı birbaşa təsdiqlənmiş hədəfə yönəlmiş müalicə yoxdur. KIT mutasiyası günəşin xroniki zədələdiyi dəridə, akral və selikli qişa melanomalarında nisbətən daha çox rast gəlinir və bəzi hallarda KIT inhibitorlarına (imatinib kimi) cavab bildirilmişdir, lakin bu istifadə adi təsdiqlənmiş göstəriş deyil. NF1 mutasiyası da BRAF/NRAS wild-type (mutasiyasız) şişlərin bir hissəsində olur. BRAF, NRAS və ya NF1 mutasiyalarının heç biri aşkarlanmayan şişlər “üçlü wild-type” adlandırılır.
Mərhələləndirmə: TNM sistemi (AJCC-nin 8. nəşri)
Melanomanın mərhələləndirilməsi birincili şişin xüsusiyyətlərini təsvir edən T kateqoriyası, regional limfa düyünlərinə və ya dərialtına yayılmanı təsvir edən N kateqoriyası və uzaq metastazı təsvir edən M kateqoriyası-nın birləşdirilməsi ilə yaranan TNM sisteminə əsaslanır. Aşağıda hər kateqoriya ayrıca, sonra isə onların birləşməsindən yaranan 0 mərhələdən IV mərhələyə qədər ümumi mərhələ qrupları təqdim edilir.
T kateqoriyası: Breslow dərinliyi və xoralaşma
| T kateqoriyası | Tərif |
|---|---|
| Tis | Melanoma in situ (hələ invaziv deyil) |
| T1a | <0,8 mm, xoralaşma yoxdur |
| T1b | <0,8 mm, xoralaşma var; və ya 0,8-1,0 mm (xoralaşma ilə və ya xoralaşma olmadan) |
| T2a / T2b | >1,0-2,0 mm, xoralaşma yoxdur / var |
| T3a / T3b | >2,0-4,0 mm, xoralaşma yoxdur / var |
| T4a / T4b | >4,0 mm, xoralaşma yoxdur / var |
Klinik olaraq limfa düyünü tutulması aşkarlanmayan xəstələrdə gizli (mikroskopik) limfa düyünü yayılmasını qiymətləndirmək üçün sentinel limfa düyünü biopsiyası (SLNB) aparıla bilər. Ümumi prinsip olaraq Breslow dərinliyi ≥1,0 mm olan şişlərdə və xoralaşma və ya yüksək mitoz sürəti kimi əlavə risk amilləri olan 0,8-1,0 mm qalınlığındakı nazik şişlərdə SLNB tövsiyə edilir; <0,8 mm qalınlığında, xoralaşmayan çox nazik şişlərdə isə adətən lazım deyil. SLNB müsbət olarsa, MSLT-2 və DeCOG-SLT tədqiqatlarının nəticələrinə əsasən mikrometastatik xəstəlikdə artıq adi qaydada tamamlayıcı (radikal) limfa düyünü disseksiyası aparılmır; bunun əvəzinə yaxından görüntüləmə nəzarəti (ultrasəs müayinəsi) ilə izləməyə üstünlük verilir — çünki bu tədqiqatlar tamamlayıcı disseksiyanın melanomaya xas sağqalmanı artırmadığını, yalnız əlavə cərrahi ağırlaşmalara (limfödem kimi) səbəb olduğunu göstərmişdir.
N kateqoriyası: regional yayılma
N kateqoriyası yalnız tutulmuş limfa düyünlərinin sayını deyil, bu tutulmanın klinik olaraq aşkarlanıb-aşkarlanmadığını (müayinə və ya görüntüləmədə aydın görünməsi, yaxud yalnız SLNB ilə tapılması) və “in-transit”, satellit və ya mikrosatellit adlanan dəri və ya dərialtı atlama metastazlarının olub-olmadığını da nəzərə alır:
| N kateqoriyası | Tərif |
|---|---|
| N0 | Regional limfa düyünü tutulması və in-transit/satellit/mikrosatellit metastaz yoxdur |
| N1a | 1 klinik olaraq gizli (yalnız SLNB ilə aşkarlanan) limfa düyünü |
| N1b | 1 klinik olaraq aşkarlanan (müayinə və ya görüntüləmədə aydın görünən) limfa düyünü |
| N1c | Limfa düyünü tutulması yoxdur, lakin in-transit/satellit/mikrosatellit metastaz var |
| N2a | 2-3 klinik olaraq gizli limfa düyünü |
| N2b | 2-3 limfa düyünü, ən azı biri klinik olaraq aşkarlanan |
| N2c | 1 limfa düyünü (gizli və ya aşkarlanan) + in-transit/satellit/mikrosatellit metastaz |
| N3a | ≥4 klinik olaraq gizli limfa düyünü |
| N3b | ≥4 limfa düyünü (ən azı biri klinik olaraq aşkarlanan) və ya bir-birinə yapışmış (“matted”) limfa düyünləri |
| N3c | ≥2 limfa düyünü (gizli və ya aşkarlanan) və/və ya matted limfa düyünü + in-transit/satellit/mikrosatellit metastaz |
M kateqoriyası: uzaq metastaz və LDH
Uzaq metastaz aşkarlanan (IV mərhələ) xəstəlikdə metastazın yerləşdiyi yerə görə dörd alt qrup müəyyən edilir; həmçinin hər alt qrup serum laktat dehidrogenaza (LDH) səviyyəsinin normal (0) və ya yüksək (1) olduğunu göstərən əlavə ilə birlikdə bildirilir — yüksək LDH hər M alt qrupunda daha pis proqnoza işarə edir (AJCC-nin 7. nəşrində yüksək LDH xəstəni avtomatik olaraq M1c-yə yüksəldirdi; 8. nəşrdə bu qayda ləğv edilmişdir, LDH artıq ayrıca əlavə kimi göstərilir):
| M kateqoriyası | Tərif |
|---|---|
| M1a | Uzaq dəri, yumşaq toxuma (əzələ daxil olmaqla) və/və ya regional olmayan limfa düyünü metastazı |
| M1b | Ağciyər metastazı (M1a nahiyələri ilə birlikdə və ya onlarsız) |
| M1c | Mərkəzi sinir sistemindən kənar visseral orqan metastazı (M1a/M1b nahiyələri ilə birlikdə və ya onlarsız) |
| M1d | Mərkəzi sinir sistemi (beyin) metastazı (digər nahiyələrlə birlikdə və ya onlarsız) |
Ümumi mərhələ qrupları (0 - IV mərhələ)
T, N və M kateqoriyalarının çoxsaylı mümkün kombinasiyası olduğundan (xüsusilə III mərhələnin alt qrupları), aşağıdakı cədvəl bu kombinasiyaların ümumi məntiqini xülasə edir; xəstəyə xas dəqiq mərhələ patoloji hesabatdakı T/N/M göstəricilərinə əsasən onkologiya mütəxəssisi tərəfindən müəyyən edilir:
| Mərhələ | Ümumi tərif (T / N / M) |
|---|---|
| 0 mərhələ | Tis, N0, M0 |
| IA mərhələ | T1a, N0, M0 |
| IB mərhələ | T1b və ya T2a, N0, M0 |
| IIA mərhələ | T2b və ya T3a, N0, M0 |
| IIB mərhələ | T3b və ya T4a, N0, M0 |
| IIC mərhələ | T4b, N0, M0 |
| IIIA mərhələ | Nazik və ya orta qalınlıqlı şiş (T1a-T2a) + az yüklü, klinik olaraq gizli limfa düyünü tutulması (N1a-N2a), M0 |
| IIIB mərhələ | T0-T3a + klinik olaraq aşkarlanan limfa düyünü və ya in-transit/satellit tutulma (N1b/N1c/N2b), M0 |
| IIIC mərhələ | Daha qalın şiş (T3b-T4b) + müxtəlif dərəcədə N tutulması, və ya daha nazik şiş + yüksək yüklü N tutulması (N2c-N3c), M0 |
| IIID mərhələ | T4b + ən yüksək düyün yükü (N3a-N3c), M0 |
| IV mərhələ | İstənilən T, istənilən N, M1 (yerləşmə yerinə görə a/b/c/d alt qrupu və LDH (0)/(1) əlavəsi ilə birlikdə göstərilir) |
Klinik mərhələləndirmə (mərhələnin önünə “c” hərfi əlavə olunaraq göstərilir) biopsiya və görüntüləmə nəticələrinə əsaslanır və adətən SLNB nəticəsini əhatə etmir; ilkin müalicə planlaşdırılması bu mərhələləndirmə ilə aparılır. Patoloji mərhələləndirmə (mərhələnin önünə “p” hərfi əlavə olunaraq göstərilir) isə SLNB və/və ya limfa düyünü disseksiyasından sonra əldə edilən dəqiq patoloji nəticələrə əsaslanır və adətən daha dəqiq hesab edilir; adjuvant müalicə qərarları əsasən patoloji mərhələləndirməyə görə verilir.
Yerli xəstəlikdə müalicə: cərrahiyyə
Melanomada əsas sağaldıcı müalicə şişin ətrafında sağlam toxuma sərhədi saxlanılaraq aparılan geniş yerli eksiziyadır. Cərrahi sərhədin (kənarın) genişliyi şişin Breslow dərinliyinə görə müəyyən edilir:
| Breslow dərinliyi | Tövsiyə olunan cərrahi sərhəd (kənar) |
|---|---|
| In situ (hələ invaziv olmayan) | 0,5-1,0 cm |
| ≤1,0 mm | 1,0 cm |
| 1,01-2,0 mm | 1-2 cm |
| 2,01-4,0 mm | 2,0 cm |
| >4,0 mm | 2,0 cm |
Əməliyyatdan sonrakı (adjuvant) və əməliyyatdan əvvəlki (neoadjuvant) sistemik müalicə
Rezeksiya edilmiş III mərhələ (və seçilmiş IIB/IIC mərhələ ilə oliqometastatik IV mərhələ) xəstələrdə residiv riskini azaltmaq üçün adjuvant anti-PD-1 müalicəsi standart seçimdir. Nivolumab, CheckMate 238 tədqiqatına əsasən əvvəlcə III/IV mərhələdə (2017), sonra CheckMate 76K tədqiqatı ilə IIB/IIC mərhələyə genişləndirilərək (2023) təsdiqlənmişdir. Pembrolizumab da oxşar şəkildə KEYNOTE-054 (III mərhələ, 2019), sonra KEYNOTE-716 ilə IIB/IIC mərhələyə genişləndirilərək (2021) təsdiqlənmişdir — yəni hazırda əvvəllər yalnız irəliləmiş limfa düyünü tutulması olan xəstələrlə məhdudlaşan adjuvant immunoterapiya qalın şişi olan, lakin limfa düyünü tutulmayan (IIB/IIC mərhələ) xəstələrə də şamil olunur.
BRAF V600 mutasiyası müsbət, rezeksiya edilmiş III mərhələ xəstələrdə adjuvant dabrafenib+trametinib kombinasiyası da COMBI-AD tədqiqatına əsasən təsdiqlənmiş seçimdir; bu tədqiqatda 5 illik izləmədə xəstəliksiz sağqalma plasebo qolundan nəzərəçarpacaq dərəcədə üstün olmuşdur. BRAF-mutant xəstələrdə adjuvant müalicə seçimi (immunoterapiya və ya hədəfə yönəlmiş müalicə) xəstənin risk profilinə və seçiminə görə fərdiləşdirilir.
Uzun müddət yalnız əməliyyatdan sonraya (adjuvant) ayrılan immunoterapiyanın əməliyyatdan əvvəl də verilməsinin faydalı ola biləcəyi SWOG S1801 tədqiqatı ilə göstərilmişdir: rezeksiya edilə bilən III/IV mərhələ melanoma xəstələrində əməliyyatdan əvvəl bir neçə doza + əməliyyatdan sonra pembrolizumab (neoadjuvant+adjuvant), yalnız əməliyyatdan sonrakı pembrolizumabla (standart adjuvant yanaşma) müqayisədə hadisəsiz sağqalmanı nəzərəçarpacaq yaxşılaşdırmışdır — dərman dozası və ümumi müalicə müddəti eyni qalsa da, yalnız verilmə zamanının dəyişdirilməsi əhəmiyyətli fərq yaratmışdır. Bu tapıntı şiş hələ bədəndə (“antigen deposu” kimi) olduğu halda immun sistemin ona qarşı aktivləşdirilməsinin, şiş çıxarıldıqdan sonra aktivləşdirilməyə nisbətən daha güclü immun cavab yarada biləcəyi hipotezini dəstəkləyir və müalicə ardıcıllığında mühüm konseptual dəyişikliyə işarə edir.
Metastatik (irəliləmiş) melanomada sistemik müalicə
Uzaq metastaz aşkarlanan xəstələrdə müalicə xərçəng müalicəsində ümumi qəbul edilmiş müalicə xətti (line-of-therapy) məntiqi ilə planlaşdırılır: birinci xəttdə ən yüksək effektivlik gözlənilən rejim seçilir, xəstəlik irəlilədikdə əvvəllər istifadə edilməmiş müalicə sinfinə keçilir (ikinci xətt), bu seçim də tükəndikdə isə üçüncü xətt və sonrakı seçimlər tətbiq olunur. Seçim BRAF mutasiya vəziyyətinə, şiş yükünə və ya simptomatik olub-olmamasına, mərkəzi sinir sisteminin tutulub-tutulmamasına və əvvəllər hansı müalicələrin istifadə edilməsinə görə müəyyənləşir.
Birinci xətt müalicəsi
Ümumi prinsip olaraq BRAF vəziyyətindən asılı olmayaraq immunoterapiya — cavabların davamlılığı (durability) daha yüksək olduğu üçün — əksər xəstələrdə üstünlük verilən ilk yanaşmadır; BRAF-mutant xəstələrdə hədəfə yönəlmiş müalicə, xüsusilə sürətli cavab tələb edən yüksək şiş yüklü və ya simptomatik hallarda alternativ kimi qiymətləndirilir.
İmmunoterapiyaya əsaslanan yanaşmalar
İki fərqli nəzarət nöqtəsini (PD-1 və CTLA-4) eyni vaxtda hədəfləyən bu kombinasiya yoxlanılmış rejimlər arasında adətən ən yüksək cavab tezliyini və ən uzun sağqalmanı təmin edir. 2024-cü ildə dərc edilən 10 illik izləmə məlumatlarına görə ümumi cavab tezliyi təxminən %58, median proqressiyasız sağqalma 11,5 ay, median ümumi sağqalma 71,9 ay (təxminən 6 il), 10 illik ümumi sağqalma göstəricisi isə təxminən %43-dür. Bununla yanaşı, immunitetlə əlaqəli yan təsirlər də (aşağıda nəzərdən keçirilir) tək preparatlarla müqayisədə nəzərəçarpacaq dərəcədə daha çox və daha ciddi ola bilər; buna görə seçim xəstənin ümumi sağlamlıq vəziyyəti və toksikliyə dözmək qabiliyyəti ilə tarazlaşdırılır.
LAG-3 adlanan fərqli immun nəzarət nöqtəsini hədəfləyən relatlimabla nivolumab kombinasiyası yalnız nivolumabla müqayisədə proqressiyasız sağqalmada əhəmiyyətli yaxşılaşma göstərmişdir (3 illik izləmədə median PFS 4,6 ayla müqayisədə 10,2 ay); bu müqayisədə ümumi sağqalma məlumatları müsbət meyl göstərsə də, son bildirişlərə görə hələ tam yetişməmişdir. Ümumilikdə nivolumab+ipilimumabla müqayisədə daha yaxşı dözümlülük profili təklif edir; bu da onu bəzi xəstələrdə ikili nəzarət nöqtəsi blokadasının alternativinə çevirir.
Kombinasiya müalicələrindən daha az toksik olan təkbaşına pembrolizumab (KEYNOTE-006) və ya nivolumaba, xüsusilə şiş yükü daha aşağı olan və ya kombinasiya toksikliyinə dözməsi gözlənilməyən xəstələrdə üstünlük verilə bilər. KEYNOTE-006-nın 10 illik izləmə məlumatlarına görə pembrolizumabla ümumi cavab tezliyi təxminən %42, median PFS 8,4 ay, median ümumi sağqalma 32,7 ay, 10 illik ümumi sağqalma göstəricisi isə təxminən %34-dür; nivolumabın CheckMate 067 tədqiqatındakı təkpreparatlı qolunda isə ümumi cavab tezliyi təxminən %45, median ümumi sağqalma 36,9 ay, 10 illik ümumi sağqalma göstəricisi təxminən %37 olaraq bildirilmişdir.
BRAF-mutant xəstəlikdə hədəfə yönəlmiş müalicə
BRAF V600 mutasiyası müsbət xəstələrdə üç fərqli BRAF inhibitoru + MEK inhibitoru kombinasiyası təsdiqlənmişdir: dabrafenib+trametinib (COMBI-d/COMBI-v tədqiqatlarının birləşdirilmiş 5 illik analizində ümumi cavab tezliyi təxminən %68, median PFS 11,1 ay, median ümumi sağqalma 25,9 ay, 5 illik ümumi sağqalma göstəricisi %34), vemurafenib+cobimetinib (coBRIM tədqiqatının 5 illik izləməsində ümumi cavab tezliyi təxminən %70, median PFS 12,6 ay, median ümumi sağqalma 22,5 ay, 5 illik ümumi sağqalma göstəricisi təxminən %31) və encorafenib+binimetinib (COLUMBUS tədqiqatının 5 illik izləməsində ümumi cavab tezliyi %63, median PFS 14,9 ay, median ümumi sağqalma 33,6 ay, 5 illik ümumi sağqalma göstəricisi təxminən %35 — eyni tədqiqatda tək encorafenib qolunda median ümumi sağqalma 23,5 ay, tək vemurafenib qolunda isə 16,9 ay olaraq bildirilmişdir). Bu üç kombinasiyanı birbaşa müqayisə edən tədqiqat yoxdur, lakin COLUMBUS-da bildirilən median ümumi sağqalma digər ikisinə nisbətən daha uzun olmuşdur; bu da encorafenib+binimetinib-i bir çox klinisist üçün üstünlük verilən BRAF+MEK kombinasiyasına çevirmişdir (aşağıdakı müqayisə cədvəlinə və dolayı müqayisələrin məhdudiyyətləri barədə xəbərdarlıq qutusuna baxın). Hədəfə yönəlmiş müalicələrin mühüm üstünlüyü adətən immunoterapiyadan daha sürətli cavab verməsidir — bu, sürətli şiş kiçilməsi tələb olunan simptomatik və ya yüksək şiş yüklü xəstələrdə dəyərli ola bilər.
BRAF-mutant xəstələrdə immunoterapiya ilə hədəfə yönəlmiş müalicəni birlikdə verməyi nəzərdə tutan bu üçlü rejim 30 iyul 2020-ci ildə FDA təsdiqi almışdır; IMspire150 tədqiqatının ikinci aralıq analizində ikili hədəfə yönəlmiş müalicə ilə (plasebo+vemurafenib+kobimetinib) müqayisədə median proqressiyasız sağqalmada yaxşılaşma göstərmişdir (10,6 ayla müqayisədə 15,1 ay). Ümumi sağqalma məlumatları isə bu yazının hazırlanma tarixinə hələ yetişmə mərhələsindədir və statistik olaraq qəti əhəmiyyətli fərq bildirilməmişdir. Toksiklik yükü daha yüksək ola bildiyindən və bütün xəstələrdə adi qaydada üstünlük verilən yanaşmaya çevrilmədiyindən istifadəsi seçilmiş xəstələrlə məhdudlaşmışdır.
Müqayisəli effektivlik məlumatları: rejimlər bir-biri ilə necə müqayisə olunur?
Aşağıdakı cədvəl yuxarıda ayrıca nəzərdən keçirilən birinci xətt rejimlərinin öz tədqiqatlarında bildirilmiş nəticələrini yanaşı xülasə edir:
| Rejim (tədqiqat, izləmə müddəti) | Cavab tezliyi (ORR) | Median PFS | Median / uzunmüddətli OS |
|---|---|---|---|
| Nivolumab + ipilimumab (CheckMate 067, 10 il) | ~%58 | 11,5 ay | 71,9 ay (10 illik OS ~%43) |
| Tək preparatlı nivolumab (CheckMate 067, 10 il) | ~%45 | 6,9 ay | 36,9 ay (10 illik OS ~%37) |
| Tək preparatlı ipilimumab (CheckMate 067, 10 il) | ~%19 | 2,9 ay | 19,9 ay (10 illik OS ~%19) |
| Pembrolizumab (KEYNOTE-006, 10 il) | ~%42 | 8,4 ay | 32,7 ay (10 illik OS ~%34) |
| Nivolumab + relatlimab (RELATIVITY-047, 3 il) | bildirilməyib* | 10,2 ay | yetişmə mərhələsindədir |
| Dabrafenib + trametinib (COMBI-d/v, 5 il) | ~%68 | 11,1 ay | 25,9 ay (5 illik OS ~%34) |
| Vemurafenib + cobimetinib (coBRIM, 5 il) | ~%70 | 12,6 ay | 22,5 ay (5 illik OS ~%31) |
| Encorafenib + binimetinib (COLUMBUS, 5 il) | ~%63 | 14,9 ay | 33,6 ay (5 illik OS ~%35) |
| Atezolizumab + Vem. + Cobi. (IMspire150, 2. aralıq analiz) | bildirilməyib* | 15,1 ay | yetişmə mərhələsindədir |
*Bəzi tədqiqatlarda bu yazının hazırlanma tarixinə təfərrüatlı ORR məlumatları açıq mənbələrdə aydın şəkildə bildirilməmişdir. Bütün göstəricilər dərc olunmuş məqalələrdən yuvarlaqlaşdırılaraq götürülmüşdür və təxmini hesab edilməlidir.
Yuxarıdakı cədvəl hər biri öz ayrıca randomizə edilmiş tədqiqatında yoxlanılmış rejimlərin nəticələrini yanaşı təqdim edir — lakin bu rejimlərin böyük əksəriyyəti bir-biri ilə birbaşa müqayisə edilməyib. Buna görə cədvəldəki fərqlər diqqətlə şərh edilməlidir: tədqiqatlar fərqli illərdə aparılıb (dəstəkləyici qulluq və sonrakı xətt müalicə seçimləri zamanla dəyişib), xəstə populyasiyaları fərqlidir (bəzi tədqiqatlar yalnız BRAF-mutant xəstələri qəbul edərkən digərləri qarışıq populyasiyanı əhatə edir) və immunoterapiya tədqiqatlarında sağqalma əyrilərinin gec ayrılması və ya plato yaratması səbəbindən statistikada tez-tez fərz edilən “proporsional risklər” (proportional hazards) şərti adətən ödənmir — bu da median göstəricilərin birbaşa müqayisə edilə bilməsini zəiflədir. Dərc olunmuş şəbəkə meta-analizləri (network meta-analysis) və uyğunlaşdırılmış, düzəlişli dolayı müqayisələr (MAIC — məsələn, Amdahl və həmkarları 2016; An və Liu 2019; 2023-cü il tarixli Avropa meta-analizi) bu rejimləri statistik olaraq müqayisə etməyə çalışmışdır; lakin bu analizlərdən biri (An və Liu, 2019) dolayı PFS müqayisələrində statistik olaraq əhəmiyyətli uyğunsuzluq (heterogenlik, I²=%62,9) bildirmişdir — yəni dolayı üsullarla əldə olunan sıralamalar da analizdən analizə dəyişə bilər. Qısaca: bu cədvəl ümumi istiqamət verir, lakin “hansı rejim qəti şəkildə daha yaxşıdır” sualının tək doğru cavabı yoxdur; müalicə seçimi xəstənin BRAF vəziyyətinə, şiş yükünə, təcililiyə və toksikliyə dözümlülüyünə görə fərdiləşdirilir.
İkinci xətt müalicəsi
Birinci xətt müalicəsi zamanı və ya sonrasında xəstəlik irəlilədikdə seçim əsasən əvvəllər hansı müalicə sinfinin istifadə edilməsindən asılıdır.
Təkbaşına anti-PD-1 müalicəsindən (nivolumab və ya pembrolizumabdan) sonra proqressiya olan xəstələrdə ipilimumab tək preparat kimi əlavə edilə bilər. Lakin Pires da Silva və həmkarlarının Lancet Oncology 2021-ci ildə dərc olunmuş çoxmərkəzli retrospektiv analizinə görə bu şəkildə ikinci xəttdə verilən ipilimumab monoterapiyasının cavab tezliyi (%13) başlanğıcdan nivolumab+ipilimumab kombinasiyası ilə müalicə edilmiş xəstələrdəki cavab tezliyindən (%31) nəzərəçarpacaq dərəcədə aşağıdır. Bu tapıntı mümkün olduqda kombinasiyaya birinci xəttdə üstünlük verilməsinin nə üçün vacib olduğunu vurğulayır; bununla yanaşı birinci xəttdə tək preparatlı anti-PD-1 seçilmiş xəstələrdə proqressiya olarsa ipilimumab əlavə edilməsi hələ də məqbul ikinci xətt seçimi olaraq qalır.
Birinci xəttdə immunoterapiya almış, BRAF V600 mutasiyası müsbət xəstələrdə ikinci xəttdə yuxarıda təsvir edilən üç təsdiqlənmiş BRAF+MEK inhibitoru kombinasiyasından biri başlana bilər. Əks halda — yəni birinci xəttdə BRAF+MEK inhibitoru ilə başlanılmış xəstələrdə — proqressiya olduqda immunoterapiyaya (tək preparat və ya kombinasiya) keçməyə üstünlük verilir. Ümumi prinsip BRAF-mutant xəstələrdə hər iki müalicə sinfinin xəstəlik gedişi boyunca fərqli xətlərdə ardıcıl istifadə edilə bilməsidir.
Genetik olaraq dəyişdirilmiş herpes simplex virusuna əsaslanan talimogene laherparepvec (T-VEC) birbaşa dəri, dərialtı və ya limfa düyünü metastazlarına yeridilərək həm şiş hüceyrələrini birbaşa öldürür, həm də immun cavabı stimullaşdırır. 2015-ci ildə təsdiqlənmiş bu dərman ABŞ-də təsdiqlənən ilk onkolitik virus müalicəsidir. İstifadəsini müəyyən edən əsas amil xəstəliyin anatomik paylanma xüsusiyyətidir: əsasən cərrahi yolla tam çıxarıla bilməyən, məhdud sayda dəri, dərialtı və ya limfa düyünü metastazı olan və geniş visseral (daxili orqan) metastazı olmayan xəstələrdə adətən ikinci xətt və ya sonrakı müalicə seçimi kimi qiymətləndirilir; geniş visseral xəstəlikdə rolu məhduddur.
Üçüncü xətt və sonrakı müalicə
Həm anti-PD-1 müalicəsi, həm də (BRAF-mutantdırsa) BRAF/MEK inhibitoru istifadə edilmiş, xəstəliyi irəliləmiş xəstələrdə seçimlər azalır və bu mərhələdə hüceyrə immunoterapiyası ilə digər yeni yanaşmalar ön plana çıxır.
16 fevral 2024-cü ildə FDA təsdiqi almış lifileucel xəstənin öz şişindən əldə edilən, laboratoriyada çoxaldılan immun hüceyrələrinin (şişə infiltrasiya edən limfositlər, TIL) xəstəyə geri verilməsinə əsaslanan fərdiləşdirilmiş hüceyrə immunoterapiyasıdır — bu, bərk (solid) şiş üçün təsdiqlənmiş ilk TIL hüceyrə müalicəsidir. FDA təsdiqi əvvəllər anti-PD-1 müalicəsi (və BRAF-mutantdırsa BRAF/MEK inhibitoru) almış, xəstəliyi irəliləmiş xəstələrdə üçüncü xətt və sonrakı istifadə üçün verilmişdir. C-144-01 tədqiqatının 5 illik birləşdirilmiş (pooled) izləmə məlumatlarına görə ümumi cavab tezliyi %31,4, median cavab müddəti 36,5 ay və median ümumi sağqalma 13,9 ay olmuşdur; 5 illik ümumi sağqalma göstəricisi isə %19,7 olaraq bildirilmişdir — bu, çoxsaylı əvvəlki müalicələr almış həmin xəstə qrupunda diqqətəlayiq dərəcədə davamlı cavab göstəricisini əks etdirir. Tətbiq prosesi mürəkkəbdir: əvvəlcə xəstənin şişindən cərrahi yolla toxuma götürülür, laboratoriyada hüceyrələr həftələrlə çoxaldılır, xəstə bu müddətdə limfodeplesiyaedici (immun sistemi müvəqqəti zəiflədən) kimyaterapiya alır, sonra çoxaldılmış hüceyrələr xəstəyə verilir və ardınca interleykin-2 (IL-2) dəstəyi tətbiq edilir — buna görə yalnız bu prosesi idarə edə bilən təcrübəli mərkəzlərdə aparıla bilər.
25 yanvar 2022-ci ildə təsdiqlənmiş tebentafusp solid şiş üçün təsdiqlənən ilk bispesifik T-hüceyrə yönləndirici (bir ucu şiş hüceyrəsindəki gp100 zülalına, digər ucu isə T hüceyrəsinə bağlanan) müalicədir. Yalnız HLA-A*02:01 müsbət, rezeksiya edilə bilməyən və ya metastatik uveal (gözdaxili) melanoma xəstələrində istifadə olunur — dəri melanomasında effektiv deyil, çünki hədəflədiyi molekulyar struktur uveal melanomanın biologiyasına xasdır. Dəri melanomasından fərqli olaraq uveal melanomada standart kombinasiya immunoterapiyasının effektivliyi məhdud olduğundan tebentafusp uyğun xəstələrdə müalicə xətlərinin ardıcıllığından asılı olmayaraq erkən dövrdə də qiymətləndirilə bilər. Bu, yuxarıdakı “Melanomanın alt tipləri” bölməsində nəzərdən keçirilən uveal melanomanın dəri melanomasından nə qədər fərqli xəstəlik olduğunu göstərən mühüm nümunədir.
FDA 6 avqust 2026-cı ildə — bu bələdçinin hazırlandığı həftəyə çox yaxın tarixdə — IGNYTE tədqiqatına əsasən əvvəllər PD-1 inhibitoru müalicəsi altında proqressiya göstərən, rezeksiya edilə bilməyən irəliləmiş dəri melanoması xəstələrində vusolimogene oderparepvec (Tudriqev) + nivolumab kombinasiyasına sürətləndirilmiş təsdiq vermişdir (ümumi cavab tezliyi %24,2, median cavab müddəti 14,1 ay). Bu, T-VEC-dən sonra təsdiqlənən ikinci onkolitik virus əsaslı melanoma müalicəsidir və bələdçinin yazıldığı tarixə sahədəki ən aktual inkişafdır; anti-PD-1-dən sonra proqressiya edən xəstələr üçün üçüncü xəttdə və sonrasında qiymətləndirilən seçimdir.
İmmunoterapiya və hədəfə yönəlmiş müalicələr inkişaf etməzdən əvvəl dakarbazin kimi klassik kimyaterapiya preparatları melanomada standart müalicə idi; hazırda cavab tezliyinin aşağı olması və daha effektiv seçimlərin mövcudluğu səbəbindən kimyaterapiya yalnız yuxarıdakı seçimlərin tükəndiyi və ya uyğun olmadığı seçilmiş xəstələrdə üçüncü xəttdən sonrakı seçim kimi nəzərdən keçirilir. Bəzi xəstələrdə ilk immunoterapiyaya uzun müddət cavab verdikdən sonra proqressiya olan və ya müalicəni tamamladıqdan uzun müddət sonra residiv baş verən hallarda “təkrar müalicənin” (retreatment) — yəni əvvəllər cavab alınmış nəzarət nöqtəsi inhibitorunun yenidən başlanmasının — kiçikmiqyaslı tədqiqatlarda bəzi xəstələrdə cavab verə bildiyi bildirilmişdir; lakin bu barədə genişmiqyaslı randomizə edilmiş tədqiqat yoxdur və qərar tamamilə fərdiləşdirilir.
Beyin metastazlarının idarə edilməsi
Melanoma beyinə metastaz verməyə yüksək meyilli xərçəng növlərindən biridir (AJCC-nin 8. nəşrində bu vəziyyət M1d alt kateqoriyası ilə ayrıca müəyyən edilir). CheckMate 204 tədqiqatı nivolumab+ipilimumab kombinasiyasının aktiv və simptomsuz beyin metastazları olan xəstələrdə də əhəmiyyətli kəllədaxili cavab göstəriciləri təmin edə bildiyini göstərmişdir; bu tapıntı seçilmiş beyin metastazlı xəstələrdə sistemik immunoterapiyanın mühüm rol oynaya biləcəyini (yalnız radiocərrahiyyə kimi yerli müalicələrə əlavə olaraq deyil) ortaya qoymuşdur.
Müalicənin yan təsirləri və onların idarə edilməsi
İmmunoterapiya dərmanları
Nəzarət nöqtəsi inhibitorları (nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, relatlimab) immun sistemin həddindən artıq aktivləşməsinə bağlı “immunitetlə əlaqəli yan təsirlər” (irAE) yarada bilər: kolit, hepatit, pnevmonit, endokrin pozğunluqlar (tiroidit, hipofizit, böyrəküstü vəz çatışmazlığı) və dəri reaksiyaları. İpilimumab tərkibli kombinasiyalar, tək preparatlarla müqayisədə daha tez-tez və daha ciddi irAE riski daşıyır; idarəetmə dərəcələndirməyə əsaslanır (yüngül yan təsirlərdə izləmə, orta və ağır yan təsirlərdə kortikosteroid müalicəsi).
BRAF və MEK inhibitorları
Dabrafenib-ə xas olaraq nəzərəçarpacaq qızdırma (pireksiya) tez-tez müşahidə edilir və bəzən dozanın müvəqqəti dayandırılmasını tələb edir. Vemurafenib, günəşə həssaslıq (fotosensitivlik) və dəri səpgisi ilə əlaqəlidir; BRAF inhibitorları təkbaşına istifadə edildikdə (MEK inhibitoru əlavə edilmədən) paradoksal olaraq dəridə yeni yastıhüceyrəli karsinoma və ya keratoakantoma yaranma riski daşıyır — MEK inhibitorunun əlavə edilməsi bu riski azaldır. MEK inhibitorları (trametinib, kobimetinib, binimetinib) ürək funksiyasının azalmasına (atım fraksiyasının aşağı düşməsi — mütəmadi exokardioqrafik izləmə tələb edir), göz problemlərinə (retinal vena tıxanması, uveit) və dəri səpgisinə səbəb ola bilər.
T-VEC və lifileucelə xas məqamlar
T-VEC canlı (zəiflədilmiş) virusa əsaslandığından tətbiqdən sonra inyeksiya nahiyəsində ağrı və ya şişkinlik kimi yerli reaksiyalarla yanaşı immuniteti ciddi zəifləmiş şəxslərlə və ya hamilələrlə yaxın təmasdan çəkinmək kimi xüsusi tədbirlər tələb edir. Lifileuceldən əvvəl tətbiq edilən limfodeplesiyaedici kimyaterapiya sümük iliyinin ciddi zəifləməsinə səbəb olur və ardınca verilən IL-2 ciddi yan təsir (kapilyar sızma sindromu, hipotenziya) riski daşıdığından yalnız intensiv terapiya dəstəyi göstərə bilən təcrübəli mərkəzlərdə tətbiq edilə bilər.
FDA təsdiqlərinin tarixçəsi: melanomanın sistemik müalicəsində inqilab
Bədxassəli melanoma müasir onkologiyada immunoterapiya və hədəfə yönəlmiş müalicə inqilabının başladığı və ən sürətlə irəlilədiyi sahələrdən biridir. Aşağıdakı xronoloji zaman xətti 1970-ci illərdən bu günə qədər FDA təsdiqi almış əsas sistemik müalicələri xülasə edir:
Dakarbazin
Metastatik melanomada təsdiqlənmiş ilk sistemik kimyaterapiya dərmanı; təxminən 35 il standart müalicə olaraq qaldı, lakin cavab tezliyi və sağqalma faydası məhdud idi.
Yüksək dozalı interleykin-2 (IL-2)
İmmun sistemi birbaşa stimullaşdıran bu müalicə seçilmiş xəstələrdə davamlı tam cavab təmin edə bilirdi; lakin ciddi toksikliyinə görə yalnız intensiv terapiya dəstəyi olan mərkəzlərdə tətbiq edilirdi və zamanla yerini daha təhlükəsiz immunoterapiyalara verdi.
İpilimumab İlk nəzarət nöqtəsi inhibitoru
CTLA-4-ü hədəfləyən ipilimumab bütün xərçəng növləri arasında təsdiqlənmiş ilk nəzarət nöqtəsi inhibitorudur — immunoterapiya dövrünün faktiki başlanğıcı hesab edilir.
Vemurafenib
BRAF V600E mutasiyasını hədəfləyən ilk təsdiqlənmiş dərman; melanomada hədəfə yönəlmiş müalicə dövrünü başlatdı.
Dabrafenib və trametinib (ayrı-ayrı təsdiqlər)
İkinci BRAF inhibitoru (dabrafenib) və ilk MEK inhibitoru (trametinib) eyni gündə ayrı-ayrılıqda tək preparat kimi təsdiqləndi.
Dabrafenib + trametinib kombinasiyası
İki hədəfə yönəlmiş dərmanın birlikdə istifadəsi təsdiqləndi; BRAF inhibitoruna davamlılığın gecikdirilməsi və yan təsir profilinin yaxşılaşdırılması (paradoksal dəri xərçənglərinin azaldılması) baxımından mühüm addım.
Pembrolizumab İlk anti-PD-1
PD-1 nəzarət nöqtəsini hədəfləyən ilk təsdiqlənmiş dərman (KEYNOTE-001 tədqiqatı) melanoma müalicəsində yeni dövrün xəbərçisi oldu.
Nivolumab
İkinci anti-PD-1 dərmanı (CheckMate-037 tədqiqatı) təsdiqləndi; pembrolizumabla birlikdə anti-PD-1 sinfinin iki qabaqcıl nümayəndəsindən biri oldu.
Nivolumab + ipilimumab kombinasiyası
CheckMate-069 tədqiqatına əsasən (başlanğıcda BRAF wild-type xəstələri ilə məhdud idi, yanvar 2016-cı ildə bütün xəstələrə genişləndirildi) təsdiqlənmiş bu kombinasiya ikili nəzarət nöqtəsi blokadasını mümkün etdi.
Talimogene laherparepvec / T-VEC İlk onkolitik virus
OPTiM tədqiqatına əsasən təsdiqlənmiş T-VEC ABŞ-də təsdiqlənən ilk onkolitik virus müalicəsi oldu.
Vemurafenib + kobimetinib kombinasiyası
coBRIM tədqiqatına əsasən üçüncü BRAF+MEK inhibitoru kombinasiyası yaradıldı.
Adjuvant nivolumab (III/IV mərhələ)
CheckMate-238 tədqiqatına əsasən əməliyyatdan sonra residiv riskini azaltmaq üçün ilk dəfə anti-PD-1 dərmanı adjuvant olaraq təsdiqləndi.
Encorafenib + binimetinib kombinasiyası
COLUMBUS tədqiqatına əsasən təsdiqlənmiş bu kombinasiya yekun analizdə digər BRAF+MEK kombinasiyalarına nisbətən ən uzun ümumi sağqalmanı bildirdi.
Adjuvant pembrolizumab (III mərhələ)
KEYNOTE-054 tədqiqatına əsasən nivolumabdan əlavə ikinci anti-PD-1 dərmanı da adjuvant göstəriş aldı.
Atezolizumab + vemurafenib + kobimetinib (üçlü kombinasiya)
IMspire150 tədqiqatına əsasən immunoterapiya ilə ikili hədəfə yönəlmiş müalicəni birləşdirən ilk üçlü rejim BRAF-mutant xəstələrdə təsdiqləndi.
Adjuvant pembrolizumabın IIB/IIC mərhələyə genişləndirilməsi
KEYNOTE-716 tədqiqatına əsasən adjuvant immunoterapiya artıq limfa düyünü tutulmayan, lakin qalın şişi olan (IIB/IIC mərhələ) xəstələrə də genişləndirildi.
Tebentafusp İlk bispesifik T-hüceyrə yönləndirici
Solid şiş üçün təsdiqlənmiş ilk bispesifik T-hüceyrə yönləndirici müalicə; yalnız HLA-A*02:01 müsbət uveal melanoma xəstələrində istifadə olunur.
Nivolumab + relatlimab İlk LAG-3 inhibitoru
RELATIVITY-047 tədqiqatına əsasən LAG-3 nəzarət nöqtəsini hədəfləyən ilk dərman sinfi təsdiqləndi.
Adjuvant nivolumabın IIB/IIC mərhələyə genişləndirilməsi
CheckMate 76K tədqiqatına əsasən pembrolizumabdan sonra nivolumab da IIB/IIC mərhələyə genişləndirildi.
Lifileucel İlk TIL hüceyrə müalicəsi
C-144-01 tədqiqatına əsasən solid şiş üçün təsdiqlənmiş ilk şişə infiltrasiya edən limfosit (TIL) hüceyrə müalicəsi oldu.
Vusolimogene oderparepvec + nivolumab Ən aktual təsdiq
IGNYTE tədqiqatına əsasən PD-1 müalicəsindən sonra proqressiya olan xəstələrdə sürətləndirilmiş təsdiq aldı; T-VEC-dən sonra təsdiqlənən ikinci onkolitik virus əsaslı melanoma müalicəsi. Bələdçinin yazıldığı tarixə sahədəki ən yeni inkişaf.
Bu zaman xətti yalnız sistemik (dərman əsaslı) müalicələri əhatə edir; cərrahiyyə və radioterapiya üsullarındakı inkişaflar daxil deyil. Tarixlər müvafiq dərmanın FDA tərəfindən təsdiqləndiyi ilk (bəzi hallarda sürətləndirilmiş) təsdiq tarixini əks etdirir; sonrakı illərdə bəzi dərmanlar üçün əlavə göstəriş genişləndirmələri də olmuşdur.
Türkiyədə diaqnostika, qeydiyyat və ödəniş vəziyyəti
Türkiyədə bədxassəli melanomanın diaqnostika və müalicəsi universitet xəstəxanaları və tədris-tədqiqat xəstəxanalarındakı dermatologiya, ümumi cərrahiyyə və onkologiya mərkəzlərində beynəlxalq təlimatlara uyğun aparılır. Dərmanların Türkiyədə istifadəsi üçün əvvəlcə TİTCK qeydiyyatı, SGK tərəfindən qarşılanması üçün isə əlavə olaraq SUT çərçivəsində ödəniş qərarı tələb edilir.
Standart kimyaterapiya (dakarbazin), nivolumab (tək preparat kimi erkən, irəliləmiş və ya metastatik xəstəlikdə, adjuvant olaraq rezeksiya edilmiş III-IV mərhələdə və ipilimumabla birinci xətt kombinasiyasında — ipilimumab ən çox 4 doza ilə məhdud olmaqla) və dabrafenib+trametinib kombinasiyası (BRAF V600 mutasiyası müsbət, ECOG 0-1 olan, əvvəllər RAF siqnal yolu inhibitoru istifadə edilməmiş xəstələrdə) Türkiyədə qeydiyyatdan keçib və SGK tərəfindən müəyyən şərtlərlə qarşılanır. Pembrolizumab da melanoma göstərişi ilə qeydiyyatdan keçmiş və SGK-nın qarşıladığı məhdud sayda göstərişlərdən biri kimi bildirilir.
Mənbələrimizə görə pembrolizumabın IIB/IIC mərhələdə adjuvant istifadəsinin (2021-ci ildə FDA təsdiqi almış, nisbətən yeni genişləndirmə) və vemurafenib, kobimetinib və encorafenib+binimetinib kombinasiyasının Türkiyədəki aktual SGK ödəniş əhatəsi aydın şəkildə təsdiqlənə bilməmişdir — bu dərmanlar Türkiyədə qeydiyyatdan keçmiş olsa da, SGK-nın onları hansı şərtlərlə qarşıladığı barədə mənbələrimizdə açıq təsdiq yoxdur.
Mənbələrimizə görə nivolumab+relatlimab (Opdualag), talimogene laherparepvec (T-VEC), lifileucel (Amtagvi), tebentafusp (Kimmtrak) və yüksək dozalı interleykin-2-nin Türkiyədə TİTCK qeydiyyatı yoxdur və ya adi klinik istifadədə olmadığı anlaşılır. 2026-cı ilin ən yeni təsdiqi olan vusolimogene oderparepvec+nivolumab kombinasiyasının da təsdiqin çox yaxın tarixdə olması səbəbindən Türkiyədə hələ mövcud olmadığı düşünülür.
Dərmanların qeydiyyat və ödəniş vəziyyəti SUT yenilənmələri ilə tez-tez dəyişə bilər. Bu bölmədəki məlumatlar yazının yenilənmə tarixinə (avqust 2026) toplanmış ümumi xülasədir; şəxsi müalicə və ödəniş vəziyyətiniz haqqında dəqiq və aktual məlumatı mütləq müalicənizi aparan həkimdən və SGK-nın aktual SUT mətnindən təsdiqləyin.
Tez-tez verilən suallar
- Hər xal melanoma deməkdirmi?
- Xeyr. Əksər insanların bədənində çoxlu zərərsiz, xoşxassəli xal var. ABCDE qaydasına uyğun gələn və ya zamanla dəyişən xal mütləq dermatoloq tərəfindən qiymətləndirilməlidir; lakin bu, xalın qəti olaraq melanoma olması demək deyil.
- Melanoma yalnız günəşə çox məruz qalan insanlarda rast gəlinirmi?
- Xeyr. Günəş və ya UV təsiri ən mühüm risk amili olsa da, akral lentiginoz melanoma kimi bəzi alt tiplər günəşlə əlaqəli deyil və ovuc içi, ayaq altı kimi günəş görməyən nahiyələrdə də inkişaf edə bilər. Buna görə günəşə az məruz qalan şəxslərdə də şübhəli dəri dəyişiklikləri qiymətləndirilməlidir.
- Sentinel limfa düyünü müsbət olarsa bütün limfa düyünləri mütləq çıxarılırmı?
- Xeyr, artıq adi qaydada çıxarılmır. Aktual təlimatlar mikrometastatik (sentinel biopsiya ilə aşkarlanan, lakin görüntüləmədə aydın görünməyən) limfa düyünü tutulmasında tamamlayıcı limfa düyünü disseksiyası əvəzinə yaxından görüntüləmə nəzarətini tövsiyə edir; bu yanaşma tədqiqatlarla dəstəklənmişdir.
- İmmunoterapiya ilə hədəfə yönəlmiş müalicədən hansı daha yaxşıdır?
- Tək doğru cavab yoxdur. BRAF mutasiyası olmayan xəstələrdə immunoterapiya yeganə seçimdir; BRAF-mutant xəstələrdə isə seçim xəstəliyin təcililiyi (sürətli cavab lazım olduqda hədəfə yönəlmiş müalicəyə üstünlük verilə bilər), ümumi sağlamlıq vəziyyəti və immunoterapiyanın daha davamlı cavab vermək meyli kimi amillərə görə onkologiya mütəxəssisi tərəfindən fərdiləşdirilir.
- Sung H, et al. "Global cancer statistics 2024." CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026. DOI: 10.3322/caac.70090
- IARC Global Cancer Observatory (GLOBOCAN 2024) — dəri melanoması məlumat vərəqi, Türkiyə üzrə ölkə məlumat vərəqi. gco.iarc.who.int
- Siegel RL, et al. "Cancer Statistics, 2026." CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026. DOI: 10.3322/caac.70043
- SEER Cancer Stat Facts: Melanoma of the Skin, 2015-2021-ci illərin kohort məlumatları. seer.cancer.gov
- IARC. Solarium və ya günəşlənmə çarpayıları — Qrup 1 kanserogen təsnifatı. Lancet Oncology, 2009.
- Faries MB, et al. "MSLT-2: Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma." NEJM, 2017.
- Hodi FS, et al. "Ipilimumab" — ilk nəzarət nöqtəsi inhibitorunun təsdiqi. NEJM, 2010; FDA təsdiqi, 25 mart 2011.
- Chapman PB, et al. "Vemurafenib in BRAF-Mutated Melanoma." NEJM, 2011.
- Long GV, et al. "Dabrafenib and Trametinib" — ayrı-ayrı və kombinə təsdiqlər. Lancet, 2015.
- Robert C, et al. "Pembrolizumab" (KEYNOTE-001/006). NEJM, 2015.
- Larkin J, et al. "Nivolumab plus Ipilimumab" (CheckMate-067/069), uzunmüddətli izləmə. NEJM, 2019 və sonrakı dövr.
- Andtbacka RHI, et al. "Talimogene Laherparepvec" (OPTiM). J Clin Oncol, 2015.
- Weber J, et al. "Adjuvant Nivolumab" (CheckMate-238). NEJM, 2017.
- Dummer R, et al. "Encorafenib plus Binimetinib" (COLUMBUS), yekun ümumi sağqalma analizi. Lancet Oncology, 2018-2022.
- Eggermont AMM, et al. "Adjuvant Pembrolizumab" (KEYNOTE-054). NEJM, 2018.
- Gutzmer R, et al. "Atezolizumab, Vemurafenib, and Cobimetinib" (IMspire150). Lancet, 2020; FDA təsdiqi, 30 iyul 2020.
- Long GV, et al. "Adjuvant Pembrolizumab, Stage IIB/IIC" (KEYNOTE-716). Lancet, 2022.
- Nathan P, et al. "Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma." NEJM, 2021; FDA təsdiqi, 25 yanvar 2022.
- Tawbi HA, et al. "Nivolumab plus Relatlimab" (RELATIVITY-047). NEJM, 2022.
- Patel SP, et al. "Neoadjuvant-Adjuvant vs Adjuvant Pembrolizumab" (SWOG S1801). NEJM, 2023.
- FDA təsdiq elanı: Lifileucel (Amtagvi), C-144-01 tədqiqatı, 16 fevral 2024; 5 illik birləşdirilmiş izləmə məlumatları, 2025-2026 yenilənmələri. fda.gov
- FDA təsdiq elanı: Vusolimogene oderparepvec + nivolumab (Tudriqev), IGNYTE tədqiqatı, 6 avqust 2026. fda.gov
- Sağlık Uygulama Tebliğinde Değişiklik Yapılmasına Dair Tebliğ (Səhiyyə Tətbiqi Bildirişinə dəyişiklik edilməsi haqqında bildiriş), 10 iyul 2025 (SGK SUT yenilənməsi).
- Gershenwald JE, et al. "Melanoma Staging: Evidence-Based Changes in the American Joint Committee on Cancer Eighth Edition." CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2017.
- Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, et al. "Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab" (CheckMate 067, 10 illik izləmə). NEJM, 2024.
- Robert C, et al. "Pembrolizumab" (KEYNOTE-006, 10 illik izləmə). Annals of Oncology, 2024.
- Robert C, et al. "Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib" (COMBI-d/COMBI-v birləşdirilmiş analiz). NEJM, 2019.
- Ascierto PA, et al. "Cobimetinib and Vemurafenib" (coBRIM, 5 illik izləmə). Clinical Cancer Research / Lancet Oncology, ~2019-2021.
- Dummer R, et al. "Encorafenib plus Binimetinib" (COLUMBUS, 5 illik izləmə). Journal of Clinical Oncology, 2022.
- Tawbi HA, et al. "Nivolumab plus Relatlimab" (RELATIVITY-047), 3 illik yenilənmə. Journal of Clinical Oncology, 2024-2025.
- Pires da Silva I, et al. "Ipilimumab Alone or Ipilimumab Plus Anti-PD-1 Therapy in Patients With Metastatic Melanoma Resistant to Anti-PD-(L)1 Monotherapy." Lancet Oncology, 2021.
- Amdahl J, et al. şəbəkə meta-analizi, irəliləmiş melanomada immunoterapiya və hədəfə yönəlmiş müalicə rejimlərinin dolayı müqayisəsi. 2016; An T, Liu Y, dolayı PFS müqayisəsində statistik uyğunsuzluq analizi, 2019.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
