İmmunoterapiya dərmanlarının yan təsirləri hansılardır, necə müalicə edilir?

Xərçəng sahəsində immunoterapiya immun sistemi nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının hazırlanması ilə sıçrayış yaşadı. Bu dərmanlar müdafiə hüceyrələrimizin (T hüceyrəsi) xərçəngə qarşı korluğunu aradan qaldıraraq immun sistemini xərçəngə qarşı aktivləşdirir.

Yaxşı tanınan və onlara qarşı hazırlanmış dərmanların FDA təsdiqi aldığı iki sinif immun sistemi nəzarət nöqtəsi müəyyən edilib: ilk kəşf ediləni CTLA-4, ikincisi PD-1 - PD-L1 sistemidir.

İmmun sistemi nəzarət nöqtələrindən CTLA-4 sistemi

.

İmmun sistemi nəzarət nöqtələrindən PD-1 və PD-L1 sistemi

Xərçəngin müalicəsində istifadə edilən 8 müxtəlif immunoterapiya növü olsa da, hazırda immunoterapiya deyiləndə ilk ağıla immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (immune checkpoint inhibitors = ICIs) gəlir.

İmmun nəzarət nöqtəsi inhibitorları indiyədək;

• Aqressiv dəri xərçəngi bədxassəli melanoma,
• Kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi,
• Hodgkin limfoma,
• Böyrək xərçəngi,
• Sidik kisəsi və sidik yolları xərçəngi, 
• Baş və boyun xərçəngləri,
• Merkel hüceyrəli karsinoma, 
• Qanın bağırsaq (kolon və rektum) xərçəngi, 
• Mədə xərçəngi, 
• Qaraciyər xərçəngi, 
• Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi, 
• Yastı hüceyrəli dəri xərçəngi, 
• Orqandan asılı olmayaraq şiş biomarkerinə görə və 
• Süd vəzi xərçəngində (üçlü mənfi) FDA təsdiqi alıb.

Aşağıda orqanlara görə ən çox müşahidə edilən immunoterapiya yan təsirləri təsvir edilib:

- Əlaqəli mövzu: İmmunoterapiya və xərçəng peyvəndi 

İmmunoterapiyanın yan təsirləri — ümumi xüsusiyyətlər 

• İmmunoterapiyaların yan təsirinin olmadığı doğru deyil. Bu dərmanlar kimyaterapiyadan daha az yan təsirlərə səbəb olsa da, immun sisteminin həddindən artıq aktivləşməsinə bağlı — əksəriyyəti yüngül olsa da — ciddi yan təsirlər yarada bilər. 
• İmmunoterapiya yan təsirləri xərçəngə qarşı hərəkətə keçmiş immun sisteminin bədənin normal hissələrini də zədələməsi ilə yaranır. 
• Ümumən anti-CTLA-4 monoklonal anticisim tipli immunoterapiyaların (məsələn, ipilimumab təsiredici maddəli Yervoy) yan təsirlərinin sıxlığı və ağırlığı anti-PD-1 və ya anti-PD-L1 immunoterapiyalardan (məsələn, Opdivo, Keytruda, İmfinzi, Tecentriq və Bavencio) daha yüksəkdir. 
• İmmunoterapiya yan təsirlərinin sıxlığı klinik tədqiqatlarda fərqlənir. Bəzi tədqiqatlarda hər hansı dərəcəli yan təsir sıxlığının % 90-a çatdığı bildirilərkən, anti-PD-1/PD-L1 preparatları ilə faza-3 klinik tədqiqatda %30-dan az yan təsir bildirilib. 
• Kombinə immunoterapiyalarda tək preparatlı (monoterapiya) immunoterapiyalardan daha tez-tez və ağır yan təsirlər olur. 
• İmmunoterapiya yan təsirləri demək olar ki, bütün orqan sistemlərinə təsir edə bilər. Ən çox dəri, bağırsaq, endokrin (hormonal sistem) və ağciyərlər; daha nadir ürək-damar sistemi, sümük iliyi, böyrək, sinir sistemi və göz.
• İmmunoterapiya ilə müalicədə adətən yüngül (1. və 2. dərəcə) yan təsirlər olur, lakin kimyaterapiyadan fərqli olaraq bunlar bəzən illərlə davam edə bilər. 
• Ən çox immunoterapiya yan təsirləri ağız yaraları (mukozit), ishal, dəri allergiyaları və qripəbənzər şikayətlərdir (yorğunluq, qızdırma, titrəmə, halsızlıq, ürəkbulanma, qusma və səpgi kimi). 
• İmmunoterapiya alan xəstələr günəşdən qaçmalı, günəş kremi istifadə etməli və birbaşa günəş düşən nahiyələri mümkün qədər papaq və geyimlə qorumalıdır. 
• 2016-cı ildə aparılmış və 471 xəstənin daxil olduğu klinik tədqiqatda 5 xəstə (%1.1) ipilimumab immunoterapiyası ilə əlaqəli yan təsirlərdən həyatını itirib: 3 xəstə kolit (2 xəstə bağırsaq perforasiyası/deşilməsi), 1 xəstə miokardit (ürək zədələnməsi) və 1 xəstə Guillain–Barre sindromuna bağlı çoxorqan çatışmazlığı. Digər tədqiqatlarda da xüsusilə ürək və ağciyər yan təsirlərinin həyat itkisi ilə nəticələnə bildiyi görülüb. Buna görə immunoterapiyada — çox nadir olsa da — döş ağrısı, tənəffüs çətinliyi, ağciyər və ya ayaq ödemi, nizamsız ürək döyüntüsü kimi ciddi şikayət və tapıntıların immunoterapiya ilə əlaqəli ola biləcəyi bilinməlidir. 
• Bu çoxsaylı immunoterapiya yan təsirlərinin idarə edilməsi tək həkimin bilik və bacarığından kənardır. Onkologiyanın bir çox sahəsindəki kimi immunoterapiyanın idarə edilməsində də multidissiplinar komanda işi lazımdır (revmatologiya, endokrinologiya, kardiologiya və dermatologiya mütəxəssisləri kimi).

Aşağıdakı qrafikdə, PD-1 inhibitoru olan nivolumabın (ticarət adı Opdivo) ən çox yan təsirlərinin yaranma və bitmə vaxtlarını görmək olar:

Aşağıdakı qrafikdə, PD-1 və anti-PD-L1 inhibitorları ilə əlaqəli ən çox müşahidə edilən təsirlərin nisbətlərini görmək olar:

İmmunoterapiya yan təsirlərini ayrı-ayrılıqda araşdırsaq;

Səpgi / dəri allergiyaları

Ən çox müşahidə edilən immunoterapiya yan təsiri səpgi və/və ya qaşınmadır. CTLA-4 inhibitoru ipilimumab (Yervoy) alan xəstələrin təxminən %50-si bunu yaşayır. Səpgi eyni zamanda anti PD-1 (nivolumab-Opdivo və pembrolizumab-Keytruda) müalicəsinin də ən çox yan təsirlərindəndir, lakin xoşbəxtlikdən bu preparatlara bağlı ciddi səpgi nisbətləri aşağıdır. Kortizonlu kremlər səpginin müalicəsində ağızdan qəbul edilən antihistamin adlandırdığımız qaşınmaəleyhinə preparatlarla birlikdə istifadə edilə bilər. Şiddətli səpgi ağızdan kortizon həbləri ilə müalicə edilməlidir.

İshal / Kolit (iltihablı qarın ağrısı)

Diareya (ishal) immunoterapiyalara bağlı tez-tez yan təsir olsa da, ciddi (3. – 4. dərəcə) diareya nisbəti yalnız %1-2-dir. İshal və kolitin əlamətləri oxşar olsa da, bəzi fərqləri var. Kolit qarın ağrısı ilə bağlıdır və kolitdə bağırsaq iltihabı radioloji və ya endoskopik görüntüləmə ilə göstərilə bilər. İshal sadə təriflə nəcis ifrazı sıxlığının artmasıdır. İlk addım həmişə ishalın digər səbəblərini müəyyən etmək olmalıdır (məsələn, bakterial və ya virus infeksiyalarına bağlı ishal). Bunlar istisna edildikdə yüngül hallarda lopermid kimi ishaləleyhinə dərmanlar istifadə edilə bilər. Əlamətlər düzəlməz və ya ağırlaşarsa, ağızdan və ya damardan kortizon verilməlidir. Təəssüf ki, immunoterapiyaya bağlı ishalın qarşısını aldığı göstərilmiş müalicə yoxdur.

Qaraciyər zədələnməsi

İmmunoterapiyaya bağlı hepatit (qaraciyər iltihabı) qaraciyər zədəsinin göstəriciləri AST və ALT, bəzən sarılıq göstəricisi bilirubin səviyyəsinin artması ilə əlaqələndirilir. Bir çox xəstədə bu hal əlamət vermir. Hər immunoterapiyadan əvvəl qaraciyər funksiyalarına baxılmalıdır; yüksəkdirsə, hepatitin virus infeksiyası və digər dərmanlarla bağlı səbəbləri istisna edilməlidir. Digər immunoterapiya yan təsirlərindəki kimi başqa əsas səbəb görünmürsə, kortikosteroidlərlə (kortizon) dərhal müalicəyə başlamaq tövsiyə edilir. Nadir hallarda AST və ALT artımı kortizon müalicəsinə davamlıdır və hər 12 saatdan bir 500 mg mycophenolate mofetil təsirli ola bilər.

Endokrinopatiya / tiroid funksiyası pozğunluqları / hormonal pozğunluqlar

Yuxarıdakı immunoterapiya yan təsirləri adətən birbaşa görünsə də, immun nəzarət nöqtəsi blokadasına bağlı endokrinopatiya və tiroid funksiyası pozğunluqlarının diaqnostikası daha çətin ola bilər. Xəstələr halsızlıq, ürəkbulanma, baş ağrısı kimi müəyyən xəstəliyə xas olmayan şikayətlər göstərə bilər; buna görə müalicə tətbiq edənlər ehtiyatlı olmalıdır. Hipofizit (beyində hipofiz vəzinin iltihabı) və hipotiroidizm (tiroid hormonlarının azlığı) ən çox endokrinopatiyalardandır və adətən CTLA-4 blokadası alan xəstələrin %10-a qədərində olur. PD-1 və ya PDL-1 preparatı alanlarda endokrinopatiya daha az olsa da, bu baxımdan izləmə unudulmamalıdır.

Yüksək dozalı kortikosteroidin iltihaba bağlı endokrinopatiya prosesini geri çevirdiyi düşünülsə də, bir çox xəstənin uzunmüddətli tiroid hormonu levotiroksin əlavəsinə və/və ya kortizon müalicəsinə ehtiyacı var.

Pnevmonit / ağciyər iltihabı

Pnevmonit CTLA-4 və PD-1 bloklayıcı preparatlarla müalicə edilən xəstələrdə nadir (%10-dan az), lakin potensial həyati təhlükəli immunoterapiya yan təsiridir. Yuxarı tənəffüs yolu infeksiyası, yeni öskürək və ya nəfəs darlığı kimi ağciyər şikayəti olan hər xəstədə radioloji görüntüləmə aparılmalı və səbəb tapılmalıdır. Orta-ağır bütün hallarda immun sistemi basdırılmağa başlamazdan əvvəl bakterial infeksiya ehtimalını istisna etmək üçün bronxoskopiya (ağciyər tənəffüs yollarının ucunda kamera olan tibbi alətlə qiymətləndirilməsi) aparılmalıdır. Ağır hallarda müalicə yüksək dozalı kortikosteroidlərdən ibarət olmalı, əlavə infliximab kimi immuniteti basdıran dərmanlar uyğun ola bilər. Pnevmonitdən sonra immunoterapiya düşünülməməlidir.

Nəticə

İmmunoterapiya irəliləmiş xərçənglər üçün inqilabi müalicə modeli kimi inkişaf etdikcə yan təsirlərini daha yaxşı tanımaq lazım olacaq. Yüngül (1. və 2. dərəcə) immunoterapiya yan təsirlərinin erkən diaqnostika və aqressiv müalicəsi immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının təsirindən güzəşt etmədən xəstənin zədələnməsinin qarşısını almaq üçün tövsiyə edilir. Gələcək tədqiqatlarla həm steroid (kortizon), həm qeyri-steroid dərmanlar barədə məlumat toplamaq immunoterapiyanı ən təsirli istifadə etmək üçün zəruri olub.