Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi nədir? Diaqnozu və müalicəsi necədir?

Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi nədir?

Hüceyrə membranında estrogen hormon reseptoru (ER), progesteron hormon reseptoru (PR) və insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2 (HER2) adlı üç reseptorun olmadığı süd vəzi xərçənginə üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi (TNBC, Triple Negative Breast Cancer) deyilir.

Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi digər süd vəzi xərçəngi növlərindən daha nadir görülür. Bütün süd vəzi xərçənglərinin təxminən %15-i qədərdir. Lakin süd vəzi xərçəngi çox geniş yayıldığı üçün üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi çoxsaylı insana təsir edir; dünyada hər il təxminən 2 milyon qadına süd vəzi xərçəngi diaqnozu qoyulduğunu nəzərə alsaq, üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi ildə ən azı 200 min qadına təsir edir. Xüsusilə Afrika və ya Hispanik mənşəli şəxslərdə, həmçinin gənc qadınlarda və BRCA1 mutasiyası olanlarda yayılmışdır. Süd vəzi xərçəngində tez-tez istifadə olunan hormon müalicəsi, bu süd vəzi xərçəngi növündə istifadə edilmir. 

Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngini anlamaq üçün digər süd vəzi xərçəngləri haqqında da təsəvvürə malik olmaq lazımdır.

Şəkil 1: Süd vəzi xərçəngi növləri

2000-ci illərin əvvəlinə qədər süd vəzi xərçəngini təqribən estrogen hormonuna həssas və həssas olmayan iki qrupda araşdırarkən, bu gün bu bilik dəyişmiş və süd vəzi xərçənginin xərçəng hüceyrələrinin səthində daşıdığı və ya daşımadığı reseptorlara, yəni bioloji xüsusiyyətlərinə görə 4 əsas növolduğu kəşf edilmişdir.

1. Luminal A: Estrogen hormonuna həssas şişlər (ER pozitiv)
2. Luminal B: Estrogen hormonuna zəif həssas və/və ya eyni zamanda Her2 reseptoru daşıyan şişlər (Her2 pozitiv) 
3. Her2 pozitiv: Estrogen hormonuna həssas olmayan Her2 reseptoru daşıyan şişlər
4. Üçlü neqativ: Estrogen hormonu və Her2 reseptoru daşımayan şişlər (üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi, bazal tip kimi də tanınır)

2016-cı ildə Nature-da dərc edilmiş tədqiqata görə, üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi xəstələrində prolaktin adlı hormonun hüceyrə səthindəki reseptoru xəstələrin yaşam müddətinin artması və intensiv müalicələrə məruz qalmasının qarşısının alınması üçün mühüm marker ola bilər. Bu tədqiqat üçlü neqativ süd vəzi xərçənginin də öz daxilində müxtəlif xüsusiyyətli alt siniflərinin olduğunun göstəricisidir.

Üçlü neqativ süd vəzi xərçənginə tutulma ehtimalını artıran hallar – risk amilləri

Yeni tədqiqatlar üçlü neqativ süd vəzi xərçənginin risk amillərini araşdırır. Aşağıdakı amillərin bu xərçəngin riskini artıra biləcəyi tapılmışdır:

• Piylənmə və hərəkətsizlik
  Piylənmə və artmış bədən kütlə indeksi üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi riskini artırır. Bunun səbəbləri arasında qeyri-sağlam qidalanma ilə yanaşı aktiv olmamaq da vardır.
• İrsi amillər
  Ata-anadan irsən ötürülmüş mutasiyalı genlərə (məsələn, BRCA1 və 2 mutasiyaları) malik şəxslərdə üçlü neqativ süd vəzi xərçənginə tutulma riski daha yüksəkdir. Ailə üzvlərinin xəstəlik tarixçəsinə baxaraq daha yüksək risk olub-olmadığını söyləmək mümkündür.
  - Əlaqəli mövzu: İrsi BRCA1 və BRCA2 mutasiyası nədir? Daşıyıcıları üçün riskin idarə olunması necə olmalıdır? 
• Yaş
  Bəzi tədqiqatlara görə yaş üçlü neqativ süd vəzi xərçənginə tutulma riskinə təsir edən amillərdəndir. Tədqiqatlara görə menopauzadan əvvəl üçlü neqativ süd vəzi xərçənginə tutulma riski menopauzadan sonrakından daha yüksəkdir.
• İrq və etnik mənşə
  Bəzi tədqiqatlar irqlərin üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi risklərinin fərqli olduğunu irəli sürür. Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi Afrika mənşəli amerikalı qadınlarda və Aşkenazi yəhudilərində normaldan çox görülür.

Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi necə diaqnoz edilir?

Diaqnozu digər süd vəzi xərçənglərindən fərqlənmir. Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi mamoqrafiya ilə aşkarlana bilər. Həmçinin digər süd vəzi xərçəngi növlərində olduğu kimi insan özü süd vəzisində kütlə hiss edib həkimə müraciət edə bilər. Kütlə və ya böyümə aşkarlanarsa, şübhəli toxumanın süd vəzi biopsiyası ilə götürülüb araşdırılması lazımdır. Patologiya rəyindən sonra xərçəng hüceyrələrinin olub-olmadığı məlum olur. Süd vəzi xərçəngi diaqnozu qoyularsa, bu şiş toxuması estrogen-progesteron və Her2 reseptorları baxımından immunohistokimyəvi müayinəyə məruz qalır. Bu üç şiş markeri neqativdirsə, üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi adlandırılır.

- Əlaqəli mövzu: Süd vəzi xərçənginin əlamətləri və müalicəsi – suallarla DİAQNOZ YOLÇULUĞU

Üçlü neqativ süd vəzi xərçənginin müalicə üsulları və inkişaflar

Müalicəyə ümumi yanaşma

Üçlü neqativ süd vəzi xərçənginin müalicəsinə yanaşma xəstəliyin mərhələsinə görə dəyişir. İrəliləmiş mərhələdə kimyaterapiya, immunoterapiya və ağıllı dərmanların hansı hallarda seçiləcəyi və istifadə ardıcıllığı aydınlaşmışdır. Erkən və yerli irəliləmiş mərhələdə isə daha diqqətli müalicə planı lazımdır.

Erkən mərhələlərdə

Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi daha aqressiv biologiyasına görə hətta erkən mərhələlərdə də əsas müalicə olan cərrahiyyədən əvvəl və sonra sistemli müalicələrin tətbiqinə daha meyillidir.

Şişi kiçiltmək, cərrahiyyənin uğurunu artırmaq və görüntüləmə üsulları ilə aşkarlanmayan mikrometastazları məhv etmək üçün əməliyyatdan əvvəl tətbiq edilən üsullara neoadyuvant müalicə deyirik. Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngində neoadyuvant müalicə üçün kimyaterapiya və immunoterapiya istifadə olunur.

Əməliyyatdan sonra xərçəngin təkrarlanma riskini azaldan tətbiqlərə isə adyuvant müalicə deyirik. Şişin ölçüsü, xüsusiyyətləri və yayılmasına baxaraq qoruyucu müalicə kimi tətbiq edilən adyuvant müalicələr üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi üçün kimyaterapiya və immunoterapiyadır.

İrəliləmiş mərhələdə

İrəliləmiş üçlü neqativ süd vəzi xərçəngində kimyaterapiya, immunoterapiya və ağıllı dərmanlar istifadə olunur.

Poli (ADP-riboza) polimeraza (PARP) inhibitorları germlayn (irsi) BRCA1 və ya BRCA2 mutasiyası olan irəliləmiş üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi xəstələri üçün yeni müalicə seçimidir (əlaqəli FDA təsdiqinə baxın).

Şişləri proqramlaşdırılmış ölüm liqandı 1 (PD-L1) pozitiv olan irəliləmiş üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi xəstələri üçün 2 FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiqli immunoterapiya seçimi vardır. Təkrarlayan metastatik üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi xəstələrinin təxminən %20 ilə %40-ında PD-L1 pozitiv xəstəlik vardır; bu xəstələrdə Atezolizumab (Tecentriq) və Pembrolizumab (Keytruda) kimyaterapiyaya əlavə edildikdə proqressiyasız sağqalmanı (PFS*, irəliləməsiz yaşam müddəti) yaxşılaşdırmaq qabiliyyətini göstərmişdir.

Sacituzumab Govitecan adlı yeni ağıllı dərman irəliləmiş mərhələdə və əvvəllər ən azı 2 sıra sistemli müalicə almış xəstələr üçün uyğundur.

Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngində daha çox və təsirli müalicə üsulları təklif etmək üçün davam edən bir sıra klinik tədqiqat vardır.

İndi müalicənin təfərrüatlarına keçək:

Metastazı olmayan xəstələrdə müalicə seçimləri

Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi üçün neoadyuvant və adyuvant müalicə seçimləri digər süd vəzi xərçənglərində istifadə olunan yanaşmalara bənzəyir.

Şiş 0,5 cm-dən kiçikdirsə

Kimyaterapiya

0,5 cm-dən kiçik, düyün neqativ və üçlü neqativ şişlərin proqnozu (xəstəliyin gedişi) adətən yaxşıdır. Buna görə yan təsirlərlə də qarşılaşılacaq kimyaterapiyadan fayda görmək çox ehtimal olunmur. 1 ilə 5 mm arasındakı şişlər (mikroinvaziv və ya daha kiçik) üçün də kimyaterapiya lazım deyil, lakin kiçik də olsa faydası ola biləcəyini nəzərdən qaçırmamaq vacibdir.

Adyuvant kimyaterapiya

Kiçik üçlü neqativ şişlərin təbii gedişini öyrənən tədqiqatda adyuvant kimyaterapiya ilə müalicə olunmayan, 1 cm-ə qədər şişi olan xəstələrdə 5 illik residivsiz sağqalma %75-89, uzaq residivsiz sağqalma isə %95 idi. Başqa tədqiqatda kimyaterapiyasız %90-93 residivsiz sağqalma irəli sürüldü. Prospektiv məlumat çatışmazlığı da nəzərə alınaraq kiçik şişi olan xəstələrdə adyuvant kimyaterapiya tətbiqi xəstə və həkimin qərarına buraxılmışdır.

Şiş 0,5 cm-dən böyükdürsə

Kimyaterapiya

Şiş ölçüsü 0,5 cm-dən böyük olan və ya şiş ölçüsünün əhəmiyyət daşımadığı Nod+ TNBC xəstələrində kimyaterapiya tövsiyə edilir. Lakin süd vəzi xərçənginin bu növü digərlərindən daha yüksək residiv nisbətinə malik olduğundan endokrin müalicə kimi hədəfə yönəlmiş müalicə seçimlərinə uyğun deyil.

Neoadyuvant və ya adyuvant kimyaterapiya

Neoadyuvant kimyaterapiya yerli irəliləmiş xərçəngi olan və ya süd vəzi qoruyucu cərrahiyyəyə uyğun olmayan xəstələrə tövsiyə edilir. Həmçinin 2-3 cm aralığında (T2) şiş qalığı aşkarlanan və adyuvant müalicə alacaq xəstələr üçün də neoadyuvant kimyaterapiya nəzərdən keçirilə bilər.

Adyuvant kimyaterapiyanın faydası üçün düyün+ süd vəzi xərçəngli qadınlar arasında aparılan randomizə edilmiş tədqiqatda hormon + xəstələrlə müqayisədə hormon (-) xəstələr müalicədən sonrakı 5 ildə daha mühüm nəticələr vermişlər. Bu tapıntılar hədəfə yönəlmiş müalicəyə uyğun olmayan TNBC xəstələrində neo/adyuvant kimyaterapiyanın əhəmiyyətini vurğulayır.

Həmçinin neoadyuvant müalicə olaraq kimyaterapiya ilə birlikdə, sonra əməliyyatdan sonra adyuvant tək preparat kimi davam etdirilməklə yüksək riskli, erkən mərhələli, üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi üçün immunoterapiya pembrolizumab iyul 2021-də FDA təsdiqi aldı və standart tətbiqə daxil oldu.

Üstünlük verilən müalicə rejimləri

Antrasiklin, alkilator və taksan əsaslı kimyaterapiya seçimləri TNBC xəstələri üçün standart rejimlər olmağa davam edir; bu yaxınlarda buna Kapboplatin də əlavə olunmuşdur. Taksan və antrasiklin TNBC müalicəsində mühüm aktivliyə malikdir, lakin alkilləşdirici kimyaterapiyalar üçün əhəmiyyətli məlumat yoxdur.

Taksan əsaslı kimyaterapiyanın xəstəliksiz sağqalmaya (HS) faydası üçün aparılan və adyuvant Fluorourasil, Epirubisin və Siklofosfamid (FEC) müalicəsi ilə FEC-dən sonra Paklitaksel müalicəsinin müqayisə edildiyi tədqiqatda Paklitaksel əlavəsi ilə 7. ildə yaxşılaşma bildirildi (%74 qarşı %56).

Başqa tədqiqat eyni müddətdə verilən antrasiklin/taksan əsaslı rejimlə Dosetaksel və Siklofosfamidi müqayisə etdi və antrasiklinin TNBC üçün faydalı ola biləcəyi irəli sürüldü. Lakin antrasiklin əsaslı olmayan rejimlər düyün neqativ, 1 cm-dən kiçik şişi və ya ürək riski olan aşağı riskli TNBC xəstələrinə uyğun ola bilər.

• Antimetabolit preparatların rolu:
  2. və ya 3. mərhələ TNBC xəstələri üçün Paklitakseldən sonra Doksorubisin və Siklofosfamid (AC-T) və ya Dosetaksel və Siklofosfamid (TC) kimi neoadyuvant rejimlər standartdır. Bunlardan sonra şiş qalığı olan hallar üçün aparılan tədqiqatda əlavə Kapesitabin adyuvant müalicəsinin faydalı olduğu bildirilmişdir.
  1. mərhələ TNBC xəstələri üçün isə AC-T və ya TC kimi standart neoadyuvant müalicə əvəzinə adyuvant müalicə uyğun görülmüşdür. Tədqiqatda neoadyuvant kimyaterapiya almamış xəstələrdə adyuvant kimyaterapiyaya Kapesitabin və ya Gemsitabin kimi antimetabolitlərin əlavə olunmasının ümumi sağqalma nəticələrini yaxşılaşdırmadığı irəli sürülmüşdür. Oxşar şəkildə adyuvant Gemsitabin tədqiqatları da mənfi nəticələr vermişdir.
  Nəticədə neoadyuvant müalicə almayan TNBC xəstələrində adyuvant olaraq standart antrasiklin və/və ya taksan əsaslı kimyaterapiyalar seçilə bilər.
• Platinlərin rolu:
  Platin əsaslı kimyaterapiya əlavə olunmasının 2. və ya 3. mərhələ TNBC üçün “standart” olub-olmaması barədə araşdırmalarda neoadyuvant rejimlərə bu əlavənin tam patoloji cavab nisbətini yaxşılaşdırdığı göstərilmişdir. Lakin antrasiklin, alkilator və taksan əsaslı müalicə alan xəstələrdə bu əlavənin ümumi sağqalmanı yaxşılaşdırdığı hələ göstərilməmişdir. 
• İmmunoterapiyanın rolu:
  Paklitaksel + Karboplatin + Pemrolizumab rejimi, əməliyyatdan əvvəl AC + Pembrolizumab rejiminin istifadə olunduğu tədqiqatın nəticəsində FDA-nın verdiyi təsdiqə əsasən, immunoterapiyaya əks-göstərişi olmayan və neoadyuvant kimyaterapiya alan 2. və 3. mərhələ TNBC xəstələrində neoadyuvanta pembrolizumab əlavə edilməsi və əməliyyatdan sonra davam etdirilməsi tövsiyə edilir. Bu vəziyyətdəki xəstələr üçün təsdiqlənmiş yeganə preparat Pembrolizumabdır və digər preparatlar üzrə tədqiqatlar davam edir.
• BRCA mutasiyası daşıyanlarda RARP inhibitorlarının rolu:
  Bu xəstələrdə xüsusilə Kapesitabin toksikliyindən çəkinmək üçün adətən Olaparib seçilir. Əməliyyatla müalicə edilmiş, düyün+ və ya birincili şiş ölçüsü 2cm-dən böyük olan BRCA mutasiyalı xəstələrdə adyuvant Olaparip tövsiyə edilir.

Adyuvant və neoadyuvant üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi müalicəsi barədə maraq doğuran suallar

Neoadyuvant pembrolizumab və kimyaterapiyadan sonra patoloji tam cavab (pTY) alınan xəstələrdə adyuvant şəraitdə pembrolizumaba davam edilməlidirmi? Adyuvant və neoadyuvant tətbiqlərin nisbi töhfələrini bilməsək də, pTY əldə olunub-olunmamasından asılı olmayaraq tədqiqatda olduğu kimi pembrolizumabın adyuvant şəraitdə davamını tövsiyə edirik.

Adyuvant pembrolizumab pTY-yə çatmayan xəstələrdə, məsələn, kapesitabin və ya olaparib ilə (germlayn BRCA mutasiyalı xəstələrdə) digər adyuvant müalicələrlə birlikdə tətbiq edilməlidirmi? Bu sualı araşdıran məlumat olmasa da, eyni vaxtda müalicəni tövsiyə edirik. Kapesitabin və pembrolizumab, olaparib və pembrolizumab kombinasiyalarının (digər şiş növlərində) qəbul edilə bilən təhlükəsizlik profillərinə malik olduğunu irəli sürən daha kiçik tədqiqatlar vardır.

Pembrolizumab əlavə edilməsi fərqli neoadyuvant rejimlə müalicə olunan xəstələrdə də nəticələri yaxşılaşdıracaqmı? Pembrolizumabı neoadyuvant müalicəyə daxil edərkən KEYNOTE-522-dəki eyni rejimi istifadə edirik. Pembrolizumab əlavəsindən potensial fayda almaq üçün konkret neoadyuvant rejimin həlledici olub-olmadığı və ya uzunmüddətli nəticələrdən güzəşt etmədən karboplatinin buraxılıb-buraxıla bilməyəcəyi bilinmir. Bununla yanaşı, bu sinif preparatlara əks-göstərişə görə antrasiklinsiz rejim alan 2 ilə 3 mərhələ TNBC xəstələrində əsas autoimmun xəstəlik kimi immunoterapiyaya əks-göstəriş yoxdursa, neoadyuvant rejimlərinə pembrolizumab əlavə etməyi tövsiyə edirik.

Neoadyuvant müalicəyə pembrolizumabsız başlamış TNBC xəstələri necə idarə olunmalıdır? Bu sualla bağlı KEYNOTE-522 məlumatlarının həmin vəziyyəti araşdırmadığını qəbul etsək də, pembrolizumabın xəstənin neoadyuvant rejiminə mümkün qədər tez əlavə edilməsinin tərəfdarıyıq.

Adyuvant pembrolizumab neoadyuvant müalicə ilə birlikdə tətbiq olunmayan və ya birincili cərrahiyyə aparılan xəstələrdə istifadə edilməlidirmi? Pembrolizumab əlavəsinin potensial faydasını əməliyyat keçirmiş və KEYNOTE-522-dəki rejimə bənzər rejimlə adyuvant kimyaterapiya alan 2 və 3 mərhələ TNBC xəstələrinə şamil etməyin məntiqli olduğuna inanırıq.

Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi üçün neoadyuvant müalicədə karboplatin standart olmalıdırmı? Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngi üçün neoadyuvant rejimlərə karboplatin daxil edilməsinin təsiri uzun müddətdir müzakirə olunur. Antrasiklin əsaslı kimyaterapiya alan 2 ilə 3 mərhələ TNBC xəstələri arasında randomizə edilmiş tədqiqatda karboplatin əlavə edilməsi patoloji tam cavab nisbətini yüzdə 46-dan yüzdə 60-a yüksəltdi, lakin beşillik hadisəsiz və ya ümumi sağqalmanı yaxşılaşdırmadı. Bununla belə, tədqiqat sağqalma nəticələrini qiymətləndirmək üçün planlaşdırılmamışdı. Ayrı tədqiqatda karboplatin tərkibli kimyaterapiya rejiminə pembrolizumab əlavəsi hadisəsiz sağqalmanı yaxşılaşdırdı (ümumi sağqalma nəticələri yetişməmişdi). Bu məlumatlara əsasən 2 və ya 3 mərhələ TNBC xəstələri üçün seçdiyimiz rejim həm pembrolizumab, həm karboplatin ehtiva edir.

Metastatik xəstələrdə müalicə seçimləri

Metastatik TNBC xəstələrində PD-L1 üçün şiş qiymətləndirilməsi ilə yanaşı BRCA üçün germlayn testi aparılır və ilk müalicə bu qiymətləndirmələrin nəticəsindən asılı olur.

Mümkün orqan disfunksiyası narahatlığı və yüksək toksiklik riskindən üstün gələn daha yüksək cavab ehtimalı səbəbilə kombinə kimyaterapiya sürətlə irəliləyən visseral xəstəlik üçün uyğun ola bilər. Lakin kombinə kimyaterapiyanın tək preparatlı ardıcıl sitotoksik kimyaterapiyaya nisbətən ümumi sağqalmanı yaxşılaşdırdığına dair məlumat olmadığını da bilmək lazımdır.

BRCA mutasiyası olmayan xəstələrin müalicəsi

PD-L1 neqativ şişlərdə müalicə

Sporadik, irəliləmiş və PD-L1 neqativ TNBC xəstələrinin əksəriyyətində tək preparatlı kimyaterapiya istifadə olunur. Platin əsaslı və platin əsaslı olmayan rejimləri müqayisə edən 10 tədqiqata əsaslanan analizdə bir ildə ölüm nisbəti platin qrupunda %46, platinsiz qrupda isə %51 idi. Eyni zamanda platin qrupunda daha yüksək dərəcəli toksikliklər də müşahidə edilmişdir.

PD-L1 pozitiv şişlərdə müalicə

Bu xəstələrdə yalnız kimyaterapiya əvəzinə kimyaterapiyaya immun nəzarət nöqtəsi inhibitorunun əlavə edilməsi tövsiyə edilir.

CPS dəyəri (PD-L1 üçün boyanan ümumi hüceyrələrin faizi (şiş hüceyrələri, limfositlər, makrofaqlar)) 10-dan böyük və PD-L1 ekspressiyası olan TNBC xəstələri üçün kimyaterapiya ilə Pembrolizumab kombinasiyası FDA tərəfindən təsdiqlənmişdir.

Atezolizumab PD-L1 ilə boyanmış irəliləmiş TNBC xəstələri üçün Nabpaclitaxel ilə kombinasiyada FDA təsdiqi almışdı. Lakin ümumi və proqressiyasız sağqalmada faydalı olduğu göstərilsə də, davam edən tədqiqatda proqressiyasız sağqalmada inkişaf olmadığından təsdiq geri çəkilmişdi.

Bunlara əlavə olaraq sistemli və ya şüa müalicəsi ilə kombinasiyada immunoterapiya və digər yanaşmalar üçün strategiyalar hazırlanır və immunoterapiya cavabını proqnozlaşdırmaq üçün biomarkerlərin optimallaşdırılması araşdırılır.

BRCA mutasiyası olan xəstələrin müalicəsi

Əvvəllər neoadyuvant, adyuvant və ya metastaza görə kimyaterapiya almış BRCA mutasiyalı TNBC xəstələrinin əksəriyyəti üçün oral PARP inhibitoru tövsiyə edilir. Lakin PARP inhibitoru alıb xəstəlik təkrarlanıbsa və ya əvvəllər kimyaterapiya almayıbsa, kimyaterapiya tövsiyə edilir.

Həmçinin PD-L1 pozitiv TNBC xəstələri üçün immunoterapiya və kimyaterapiya kombinasiyası alternativ müalicə ola bildiyi halda, PD-L1 neqativ xəstələrdə həm platinlər, həm taksanlar kimyaterapiya üçün uyğun seçimlər sayıla bilər. Amerika Klinik Onkologiya Cəmiyyəti taksanlara nisbətən platinləri tövsiyə etmişdir.

PARP inhibitorları üzrə də davam edən tədqiqatlar vardır. Məsələn, Veliparib ilə alkilləşdirici preparat Temozolomid kombinasiyasının sınandığı tədqiqatda BRCA mutasiyası olan xəstələrdə ümumi cavabın və klinik faydanın daha çox olduğu müşahidə edildi.

Şəkil 2: Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngində müalicə hədəfləri və mühüm siqnal yolları

Davam edən klinik tədqiqatlar

• Erkən mərhələdə immunoterapiya PD-L1 vəziyyətindən asılı olmayaraq xəstələrə faydalı görünür (I-SPY2, KEYNOTE-522 və IMpassion031 məlumatlarında) və yüksək riskli xəstəliyi olanlar standart neoadyuvant kimyaterapiyaya immunoterapiya əlavəsindən ən çox faydalanırlar.
• Faza 3 sınaqları irəliləmiş TNBC xəstələrində kimyaterapiya və immunoterapiya ilə kombinasiyada mitogenlə aktivləşən protein kinaza 1 (MEK) inhibitorlarının, AKT serin / treonin kinaza 1 (AKT1) inhibitorlarının və ya fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K) inhibitorlarının effektivliyini araşdırır.
• Androgen reseptoru (AR) antaqonistlərinin istifadəsi AR ekspressiya edən TNBC xəstələrində araşdırılır. Translasyonel Süd Vəzi Xərçəngi Tədqiqat Konsorsiumu (TBCRC) irəliləmiş AR-pozitiv TNBC xəstələrində enzalutamide (Xtandi, Astellas) qarşı enzalutamid və qlükokortikoid reseptor antaqonisti (mifepriston) ilə müqayisədə həkimin kimyaterapiya seçimini qiymətləndirmək üçün tezliklə tədqiqat başladacaq.
• Tədqiqatçılar həmçinin irəliləmiş və hətta erkən xəstəlikdə kombinə immunoterapiyanı nəzərdən keçirirlər. Bu immunoterapiya preparatlarına LAG3 (limfosit aktivasiya geni 3), TIM3 (T hüceyrə immunoqlobulini və musin domeni ehtiva edən zülal 3), TIGIT (Ig və ITIM domenli T hüceyrə immunoreseptoru) və TLRs (Toll-bənzər reseptorlar) kimi zülalları hədəfləyən yeni dərmanlar daxildir.
• Erkən TNBC-də estrogen reseptoru beta (ERβ) ekspressiyası yüksək residiv riski və qısa ümumi sağqalma ilə əlaqəlidir. ERβ TNBC-lərin %30-una qədərində ekspressiya olunur və in vivo tədqiqatlar ERβ-pozitiv şişlərin estradiolla müalicəsinin şişin geriləməsinə səbəb olduğunu göstərmişdir. Faza 2 TBCRC 051 tədqiqatı ERβ (NCT03941730) ekspressiya edən irəliləmiş TNBC xəstələrində estradiol müalicəsinin təsirini araşdırır.
• KEYNOTE-522 və IMpassion031 tədqiqatları da daxil olmaqla standart neoadyuvant kimyaterapiyaya immunoterapiya əlavə edilməsi patoloji tam cavab (pCR) nisbətində yaxşılaşma göstərmişdir.
• 587 TNBC-nin gen ekspressiyası analizlərinə əsaslanan tədqiqatda TNBC-nin altı fərqli alt növü təsvir edildi: BL1, BL2, IM, M, MSL və LAR. Başqa icmalda bütün bu alt növlərdə rol oynayan bioloji yollar və onların müalicəsi üçün ümidverici strategiyalar bildirildi (Şəkil 2).

Şəkil 3: Üçlü neqativ süd vəzi xərçənginin molekulyar alt növlərinin təsnifatı, bu növlərdə təsirli bioloji yollar və ümidverici müalicələr. (EGFR: epitel böyümə faktoru reseptoru, GF: böyümə faktoru, AR: androgen reseptoru)

TNBC araşdırmalarının gələcəyində nə var?

Son 2 ildə BRCA1 / 2 mutasiyası ilə əlaqəli xəstəlik üçün PARP inhibitorlarının təsdiqləri, PD-L1 pozitiv xəstəlik üçün immunoterapiya və əvvəllər müalicə edilmiş metastatik TNBC üçün sacituzumab govitecan-hziy daxil olmaqla TNBC müalicəsində bir sıra irəliləyişlər olmuşdur. Metastatik TNBC üçün bu təsirli preparatlar müəyyən edildikdən sonra gələcək tədqiqatlar onların erkən süd vəzi xərçəngindəki rollarını araşdırmağa yönələcək.

Getdikcə aydınlaşan məsələ cavabı proqnozlaşdıran bioloji markerlərə ehtiyacdır. BRCA1 və BRCA2 mutasiyalarının PARP inhibitorlarından kimin faydalanacağını təxmin etməyə kömək edə bildiyini bilirik və davam edən tədqiqatlar PARP inhibitoru cavabını proqnozlaşdırmaq üçün digər biomarkerləri qiymətləndirir. Dr. Nadine Tung PARP inhibisiyasının həmçinin germlayn PALB2 mutasiyaları olan metastatik süd vəzi xərçəngi xəstələrinə də faydalı olduğunu göstərən məlumatları dərc etdi. Bundan əlavə, somatik BRCA1 / 2 mutasiyaları olanlar PARP inhibitoru olaparibdən (Lynparza, AstraZeneca) faydalanırlar.

PD-L1 pozitivliyi metastatik TNBC-də immunoterapiya faydasını proqnozlaşdırsa da, biomarker kimi mükəmməllikdən uzaqdır. Faydanı proqnozlaşdıran daha etibarlı markerləri müəyyən etməyə yönəlmiş tədqiqatlar davam edir.

Xəstənin müalicə planında aktiv iştirakı vacibdir. Bu plan atılacaq addımları və xərçəngin müalicəyə cavab verməməsi və ya yayılmağa başlaması kimi ehtimallarda nə edilə biləcəyini əhatə etməlidir.

Müalicə zamanı başqa mühüm məsələ həmişə bildirdiyimiz kimi insanın fiziki məşq etməsi və sağlam qidalanmasıdır. Düzgün pəhriz və məşqlər müalicə zamanı daha yaxşı hiss etməyə kömək edir.

Üçlü neqativ süd vəzi xərçəngində yaşam müddətləri və xəstəliyin gedişi (proqnoz) xərçəngin diaqnoz anındakı mərhələsinə, müalicəyə necə cavab verdiyinə və digər fərdi amillərə görə dəyişir. Xərçəngin erkən diaqnoz və təsirli müalicə edilməsi əlbəttə sağqalma göstəricilərini artırır.