Ce este cancerul de sân triplu negativ? Cum se diagnostichează și se tratează?

Ce este cancerul de sân triplu negativ?

Cancerul de sân în care lipsesc receptorul hormonului estrogen (ER), receptorul hormonului progesteron (PR) și receptorul factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2), cei trei receptori de pe membrana celulară, este denumit cancer de sân triplu negativ (TNBC, Triple Negative Breast Cancer) în terminologia medicală.

Cancerul de sân triplu negativ este mai rar decât celelalte tipuri de cancer mamar. Reprezintă aproximativ 15% dintre toate cancerele de sân. Totuși, deoarece cancerul mamar este foarte frecvent, forma triplu negativă afectează multe persoane; dacă luăm în considerare că anual aproximativ 2 milioane de femei din lume sunt diagnosticate cu cancer de sân, forma triplu negativă afectează cel puțin 200 de mii de femei anual. Este frecventă în special la persoanele de origine africană sau hispanică, la femeile tinere și la cele cu mutația BRCA1 . Tratamentul folosit frecvent în cancerul de sân, terapia hormonală, nu este utilizat în acest tip de cancer de sân. 

Pentru a înțelege cancerul de sân triplu negativ, trebuie să cunoaștem și celelalte cancere mamare.

Figura 1: Tipuri de cancer de sân

Până la începutul anilor 2000, împărțeam aproximativ cancerele mamare în două grupe: sensibile și insensibile la estrogen. Astăzi, această cunoaștere s-a schimbat și s-a descoperit că, după receptorii pe care celulele canceroase îi au sau nu pe suprafață, adică după caracteristicile biologice, există 4 tipuri principalede cancer de sân.

1. Luminal A: Tumori sensibile la estrogen (ER pozitive)
2. Luminal B: Tumori slab sensibile la estrogen și/sau care prezintă și receptorul Her2 (Her2 pozitive) 
3. Her2 pozitiv: Tumori insensibile la estrogen, care prezintă receptorul Her2
4. Triplu negativ: Tumori fără receptori pentru estrogen și Her2 (cancer de sân triplu negativ, cunoscut și ca tip bazal)

În 2016, potrivit unui studiu publicat în Nature, receptorul celular de suprafață al hormonului numit prolactină poate fi un marker important pentru creșterea supraviețuirii și evitarea tratamentelor intensive la pacienții cu cancer de sân triplu negativ. Studiul indică faptul că și acest cancer are subclase cu caracteristici diferite.

Situații care cresc probabilitatea cancerului de sân triplu negativ – factori de risc

Noile studii investighează factorii de risc ai cancerului de sân triplu negativ. S-a constatat că următorii factori pot crește riscul:

• Obezitatea și sedentarismul
  Obezitatea și indicele de masă corporală crescut sporesc riscul cancerului de sân triplu negativ. Printre cauze se află alimentația nesănătoasă și lipsa activității fizice.
• Factori ereditari
  Persoanele cu gene mutante moștenite de la părinți (de exemplu, mutații BRCA1 și 2) au un risc mai mare de cancer de sân triplu negativ. Istoricul bolilor în familie poate indica dacă riscul este crescut.
  - Subiect conex: Ce sunt mutațiile ereditare BRCA1 și BRCA2? Cum trebuie gestionat riscul la purtători? 
• Vârsta
  Potrivit unor cercetări, vârsta este unul dintre factorii care influențează riscul cancerului de sân triplu negativ. Studiile arată un risc mai mare înainte de menopauză decât după menopauză.
• Rasă și origine etnică
  Unele studii sugerează diferențe ale riscului de cancer de sân triplu negativ între rase. Acest cancer apare mai frecvent decât în mod obișnuit la femeile afro-americane și la evreii așkenazi.

Cum se diagnostichează cancerul de sân triplu negativ?

Diagnosticul nu diferă de cel al altor cancere de sân. Cancerul triplu negativ poate fi depistat prin mamografie . Ca și în alte tipuri de cancer de sân, persoana poate observa singură o formațiune în sân și se poate adresa medicului. Când este identificată o formațiune sau o creștere, țesutul suspect trebuie prelevat și examinat prin biopsie mamară. Raportul anatomopatologic stabilește dacă există celule canceroase. Dacă s-a diagnosticat cancer mamar, țesutul tumoral este examinat imunohistochimic pentru receptorii de estrogen-progesteron și Her2. Dacă acești trei markeri tumorali sunt negativi, se numește cancer de sân triplu negativ.

- Subiect conex: Simptomele și tratamentul cancerului de sân – PARCURSUL DIAGNOSTIC prin întrebări

Metode de tratament și progrese în cancerul de sân triplu negativ

Abordarea generală a tratamentului

Abordarea tratamentului cancerului de sân triplu negativ variază în funcție de stadiul bolii. În stadiul avansat, situațiile în care se aleg chimioterapia, imunoterapia și medicamentele țintite, precum și ordinea utilizării lor, au fost clarificate. În stadiile precoce și local avansate este necesară o planificare terapeutică mai atentă.

În stadiile precoce

Din cauza biologiei mai agresive, cancerul de sân triplu negativ predispune mai mult la utilizarea tratamentelor sistemice înainte și după intervenția chirurgicală, tratamentul principal, chiar și în stadii precoce.

Metodele aplicate înaintea operației pentru a micșora tumora, a crește succesul intervenției și a elimina micrometastazele nedetectabile prin imagistică sunt numite tratament neoadjuvant . În cancerul de sân triplu negativ sunt folosite chimioterapia și imunoterapia ca tratament neoadjuvant.

Intervențiile după operație care reduc riscul de recidivă sunt numite tratament adjuvant . În funcție de dimensiunea, caracteristicile și extinderea tumorii, tratamentele adjuvante se administrează în scop protector , iar în cancerul de sân triplu negativ acestea sunt chimioterapia și imunoterapia.

În stadiul avansat

În cancerul de sân triplu negativ avansat sunt utilizate chimioterapia, imunoterapia și medicamentele țintite.

Inhibitorii poli(ADP-riboză) polimerazei (PARP) reprezintă o opțiune nouă de tratament pentru pacienții cu cancer de sân triplu negativ avansat care au o mutație germinală (ereditară) BRCA1 sau BRCA2 (vezi aprobarea FDA relevantă).

Pentru persoanele cu tumori pozitive pentru ligandul morții programate 1 (PD-L1) și cancer de sân triplu negativ avansat există 2 opțiuni de imunoterapie aprobate de FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA). Aproximativ 20% până la 40% dintre pacienții cu cancer de sân triplu negativ metastatic recurent au boală PD-L1 pozitivă; la aceștia, adăugarea atezolizumabului (Tecentriq) și pembrolizumabului (Keytruda) la chimioterapie a demonstrat capacitatea de a îmbunătăți supraviețuirea fără progresie (PFS*, durata vieții fără progresia bolii).

Un medicament țintit nou, numit Sacituzumab Govitecan, este adecvat pacienților cu boală avansată care au primit anterior cel puțin 2 linii de tratament sistemic.

Există mai multe studii clinice în desfășurare pentru a oferi mai multe metode terapeutice eficiente în cancerul de sân triplu negativ.

Să trecem acum la detaliile tratamentului:

Opțiuni terapeutice la pacienții fără metastaze

Opțiunile neoadjuvante și adjuvante pentru cancerul de sân triplu negativ sunt similare abordărilor utilizate în celelalte cancere mamare.

Dacă tumora este mai mică de 0,5 cm

Chimioterapie

Prognosticul (evoluția bolii) tumorilor triplu negative, fără afectare ganglionară și mai mici de 0,5 cm este în general bun. Prin urmare, este puțin probabil ca pacienții să beneficieze de chimioterapie, care îi expune și la efecte adverse. Nici tumorile între 1 și 5 mm (microinvazive sau mai mici) nu necesită chimioterapie, dar este important să nu ignorăm posibilitatea unui beneficiu, chiar mic.

Chimioterapie adjuvantă

Într-un studiu privind evoluția naturală a tumorilor triplu negative mici, la pacienții cu tumori de până la 1 cm care nu au fost tratați cu chimioterapie adjuvantă, supraviețuirea fără recidivă la 5 ani a fost de 75-89%, iar cea fără recidivă la distanță a fost de 95%. Un alt studiu a sugerat o supraviețuire fără recidivă de 90-93% fără chimioterapie. Având în vedere și lipsa datelor prospective, administrarea chimioterapiei adjuvante la pacienții cu tumori mici a fost lăsată la decizia pacientului și a medicului.

Dacă tumora este mai mare de 0,5 cm

Chimioterapie

Chimioterapia este recomandată pacienților cu TNBC cu tumori mai mari de 0,5 cm sau cu afectare ganglionară (Nod+), indiferent de dimensiunea tumorii. Totuși, deoarece acest tip de cancer de sân are o rată mai mare de recidivă decât celelalte, nu este eligibil pentru opțiuni terapeutice țintite precum terapia endocrină.

Chimioterapie neoadjuvantă sau adjuvantă

Chimioterapia neoadjuvantă este recomandată pacienților cu boală local avansată sau celor care nu sunt eligibili pentru chirurgie conservatoare a sânului. De asemenea, poate fi luată în considerare la pacienții cu rest tumoral între 2-3 cm (T2) care urmează să primească tratament adjuvant.

Într-un studiu randomizat privind beneficiul chimioterapiei adjuvante la femei cu cancer mamar ganglionar pozitiv, pacientele cu receptori hormonali (-) au avut rezultate mai importante în cei 5 ani după tratament decât cele cu receptori hormonali +. Aceste constatări subliniază importanța chimioterapiei neo/adjuvante la pacienții cu TNBC neeligibili pentru tratament țintit.

În plus, pentru cancerul de sân triplu negativ precoce cu risc înalt, administrată ca tratament neoadjuvant împreună cu chimioterapia și continuată după operație ca agent adjuvant unic, imunoterapia cu pembrolizumab a primit aprobarea FDA în iulie 2021 și a devenit practică standard.

Scheme terapeutice preferate

Chimioterapia pe bază de antracicline, agenți alchilanți și taxani rămâne tratamentul standard pentru pacienții cu TNBC; recent s-a adăugat și carboplatina. Taxanii și antraciclinele au o activitate importantă în TNBC, dar nu există date semnificative pentru chimioterapiile alchilante.

Într-un studiu privind beneficiul chimioterapiei cu taxani asupra supraviețuirii fără boală (HS), care a comparat tratamentul adjuvant cu fluorouracil, epirubicină și ciclofosfamidă (FEC) cu FEC urmat de paclitaxel, s-a raportat o îmbunătățire la anul 7. prin adăugarea paclitaxelului (74% față de 56%).

Un alt studiu a testat docetaxelul și ciclofosfamida față de o schemă cu antracicline/taxani administrată aceeași perioadă și a sugerat că antraciclinele pot fi benefice în TNBC. Totuși, schemele fără antracicline pot fi adecvate pacienților cu TNBC cu risc scăzut, fără afectare ganglionară, cu tumori sub 1 cm sau cu risc cardiac.

• Rolul agenților antimetaboliți:
  Pentru pacienții cu TNBC în stadiul 2. sau 3., sunt standard schemele neoadjuvante precum paclitaxel urmat de doxorubicină și ciclofosfamidă (AC-T) sau docetaxel și ciclofosfamidă (TC). Într-un studiu asupra situațiilor cu rest tumoral după acestea, s-a considerat benefică administrarea suplimentară de capecitabină adjuvantă.
  Pentru pacienții cu TNBC în stadiul 1., tratamentul adjuvant a fost considerat adecvat în locul celui neoadjuvant standard, precum AC-T sau TC. Un studiu a sugerat că, la pacienții care nu primiseră chimioterapie neoadjuvantă, adăugarea antimetaboliților precum capecitabina sau gemcitabina la chimioterapia adjuvantă nu îmbunătățește supraviețuirea globală. Și studiile cu gemcitabină adjuvantă au avut rezultate negative.
  În concluzie, la pacienții cu TNBC care nu au primit tratament neoadjuvant se poate prefera chimioterapia adjuvantă standard cu antracicline și/sau taxani.
• Rolul compușilor de platină:
  În cercetările care au întrebat dacă adăugarea chimioterapiei cu platină ar trebui să fie „standard” pentru TNBC în stadiul 2. sau 3., această completare a schemelor neoadjuvante a îmbunătățit rata răspunsului patologic complet. Totuși, încă nu s-a demonstrat îmbunătățirea supraviețuirii globale prin această adăugare la pacienții tratați cu antracicline, alchilanți și taxani. 
• Rolul imunoterapiei:
  Pe baza aprobării FDA rezultate din studiul care a utilizat înaintea operației schema paclitaxel + carboplatină + pembrolizumab și schema AC + pembrolizumab, la pacienții cu TNBC în stadiile 2. și 3. care primesc chimioterapie neoadjuvantă și nu au contraindicații pentru imunoterapie se recomandă adăugarea pembrolizumabului în neoadjuvanță și continuarea sa după operație. Pembrolizumabul este singurul agent aprobat în această situație, iar cercetările asupra altor agenți continuă.
• Rolul inhibitorilor RARP la purtătorii mutațiilor BRCA:
  La acești pacienți se preferă de obicei olaparibul, în special pentru a evita toxicitatea capecitabinei. Olaparibul adjuvant este recomandat pacienților cu mutație BRCA tratați chirurgical, cu ganglioni pozitivi sau cu tumora primară mai mare de 2cm.

Întrebări despre tratamentul adjuvant și neoadjuvant al cancerului de sân triplu negativ

Trebuie continuat pembrolizumabul în adjuvanță la pacienții care obțin un răspuns patologic complet (pTY) după pembrolizumab și chimioterapie neoadjuvante? Deși nu cunoaștem contribuțiile relative ale administrării adjuvante față de cea neoadjuvantă, recomandăm continuarea pembrolizumabului în adjuvanță, așa cum s-a făcut în studiu, indiferent dacă s-a obținut sau nu un pTY.

Trebuie administrat pembrolizumabul adjuvant împreună cu alte tratamente adjuvante, de exemplu capecitabină sau olaparib (la cei cu mutație germinală BRCA), la pacienții care nu ating pTY? Deși nu există date care să abordeze această întrebare, recomandăm tratament concomitent. Există studii mai mici care sugerează că asocierile capecitabină și pembrolizumab, precum și olaparib și pembrolizumab (în alte tipuri tumorale) au profiluri de siguranță acceptabile.

Va îmbunătăți adăugarea pembrolizumabului și rezultatele pacienților tratați cu o altă schemă neoadjuvantă? Când includem pembrolizumabul în tratamentul neoadjuvant, folosim aceeași schemă ca în KEYNOTE-522. Nu se știe dacă schema neoadjuvantă specifică este esențială pentru a beneficia de adăugarea pembrolizumabului sau dacă se poate omite carboplatina fără a compromite rezultatele pe termen lung. Totuși, la pacienții cu TNBC în stadiul 2 până la 3 care primesc o schemă fără antracicline din cauza contraindicațiilor acestei clase, recomandăm adăugarea pembrolizumabului dacă nu au contraindicații pentru imunoterapie, precum o boală autoimună subiacentă.

Cum trebuie gestionați pacienții cu TNBC care au început tratamentul neoadjuvant fără pembrolizumab? Deși recunoaștem că datele KEYNOTE-522 nu abordează această situație, susținem adăugarea pembrolizumabului la schema neoadjuvantă a pacientului cât mai curând posibil.

Ar trebui utilizat pembrolizumab adjuvant la pacienții care nu l-au primit în neoadjuvanță sau care au fost operați inițial? Considerăm rezonabilă extrapolarea beneficiului potențial al pembrolizumabului la pacienții cu TNBC în stadiile 2 și 3 care au fost operați și primesc chimioterapie adjuvantă cu o schemă similară celei din KEYNOTE-522.

Ar trebui ca carboplatina să fie standard în tratamentul neoadjuvant al cancerului de sân triplu negativ? Efectul includerii carboplatinei în schemele neoadjuvante pentru cancerul de sân triplu negativ este dezbătut de mult timp. Într-un studiu randomizat la pacienți cu TNBC în stadiul 2 până la 3 tratați cu chimioterapie cu antracicline, adăugarea carboplatinei a crescut rata răspunsului patologic complet de la 46 la sută la 60 la sută, dar nu a îmbunătățit supraviețuirea fără evenimente la cinci ani sau supraviețuirea globală. Totuși, studiul nu fusese planificat pentru evaluarea rezultatelor de supraviețuire. Într-un alt studiu, adăugarea pembrolizumabului la o schemă de chimioterapie care conține carboplatină a îmbunătățit supraviețuirea fără evenimente (rezultatele de supraviețuire globală nu erau mature). Pe baza acestor date, schema noastră preferată pentru pacienții cu TNBC în stadiul 2 sau 3 conține atât pembrolizumab, cât și carboplatină.

Opțiuni terapeutice la pacienții cu metastaze

La pacienții cu TNBC metastatic, pe lângă evaluarea tumorii pentru PD-L1, se face testarea germinală pentru BRCA, iar tratamentul inițial depinde de rezultatele acestora.

Chimioterapia combinată poate fi adecvată pentru boala viscerală cu progresie rapidă, deoarece probabilitatea mai mare de răspuns poate cântări mai mult decât îngrijorarea privind posibila disfuncție de organ și riscul crescut de toxicitate. Totuși, trebuie știut că nu există date care să arate că asocierea îmbunătățește supraviețuirea globală față de chimioterapia citotoxică secvențială cu un singur agent.

Tratamentul pacienților fără mutație BRCA

Tratamentul tumorilor PD-L1 negative

La majoritatea pacienților cu TNBC sporadic, avansat și PD-L1 negativ se utilizează chimioterapie cu un singur agent. Într-o analiză bazată pe 10 studii care comparau scheme cu și fără platină, rata deceselor la un an a fost de 46% în grupul cu platină și 51% în cel fără platină. În grupul cu platină s-au observat și toxicități de grad mai mare.

Tratamentul tumorilor PD-L1 pozitive

La acești pacienți se recomandă adăugarea unui inhibitor al punctelor de control imunitar la chimioterapie, în locul chimioterapiei singure.

Asocierea pembrolizumabului cu chimioterapia a fost aprobată de FDA pentru pacienții cu TNBC cu expresie PD-L1 și o valoare CPS (procentul total de celule colorate pentru PD-L1: celule tumorale, limfocite și macrofage) mai mare de 10.

Atezolizumabul primise aprobarea FDA în asociere cu nab-paclitaxel pentru pacienții cu TNBC avansat cu colorare PD-L1. Totuși, deși demonstrase beneficii asupra supraviețuirii globale și fără progresie, aprobarea a fost retrasă deoarece studiul aflat în desfășurare nu a arătat o îmbunătățire a supraviețuirii fără progresie.

În plus, se dezvoltă strategii pentru imunoterapie și alte abordări în asociere cu tratamentul sistemic sau radioterapia și se studiază optimizarea biomarkerilor pentru a putea anticipa răspunsul la imunoterapie.

Tratamentul pacienților cu mutație BRCA

Pentru majoritatea pacienților cu TNBC cu mutație BRCA care au primit anterior chimioterapie neoadjuvantă, adjuvantă sau pentru boală metastatică se recomandă un inhibitor PARP oral. Totuși, se recomandă chimioterapie dacă boala a recidivat după un inhibitor PARP sau dacă pacientul nu a primit anterior chimioterapie.

În plus, pentru pacienții cu TNBC PD-L1 pozitiv, asocierea imunoterapiei cu chimioterapia poate fi o alternativă, în timp ce pentru cei PD-L1 negativi atât platina, cât și taxanii pot fi opțiuni adecvate de chimioterapie. Societatea Americană de Oncologie Clinică a recomandat platina în locul taxanilor.

Există și studii în desfășurare privind inhibitorii PARP. De exemplu, într-un studiu care a testat asocierea veliparibului cu agentul alchilant temozolomidă, s-au observat un răspuns global și un beneficiu clinic mai mari la pacienții cu mutație BRCA.

Figura 2: Ținte terapeutice și căi importante de semnalizare în cancerul de sân triplu negativ

Studii clinice în desfășurare

• În stadiul precoce, imunoterapia pare să aducă beneficii indiferent de statusul PD-L1 (în datele I-SPY2, KEYNOTE-522 și IMpassion031), iar cei cu boală cu risc înalt beneficiază cel mai mult de adăugarea imunoterapiei la chimioterapia neoadjuvantă standard.
• Studiile de fază 3 investighează eficacitatea inhibitorilor protein kinazei activate de mitogen 1 (MEK), inhibitorilor AKT serin / treonin kinazei 1 (AKT1) sau inhibitorilor fosfoinozitid 3-kinazei (PI3K), în asociere cu chimioterapie și imunoterapie la pacienții cu TNBC avansat.
• Utilizarea antagoniștilor receptorului androgenic (AR) este investigată la pacienții cu TNBC care exprimă AR. Consorțiul de Cercetare Translațională a Cancerului de Sân (TBCRC) va începe în curând un studiu la pacienți cu TNBC avansat AR-pozitiv, care va compara enzalutamida (Xtandi, Astellas), enzalutamida plus un antagonist al receptorului glucocorticoid (mifepristonă) și chimioterapia aleasă de medic.
• Cercetătorii examinează și imunoterapia combinată în boala avansată și chiar precoce. Acești agenți includ medicamente noi care țintesc proteine precum LAG3 (gena de activare limfocitară 3), TIM3 (proteina 3 care conține imunoglobulină a celulelor T și domeniu mucinic), TIGIT (imunoreceptor al celulelor T cu domenii Ig și ITIM) și TLRs (receptori de tip Toll).
• În TNBC precoce, expresia receptorului estrogenic beta (ERβ) este asociată cu risc crescut de recidivă și supraviețuire globală scurtă. ERβ este exprimat în până la 30% dintre TNBC, iar studiile in vivo au arătat că tratarea tumorilor ERβ-pozitive cu estradiol duce la regresie tumorală. Studiul de fază 2 TBCRC 051 investighează eficacitatea estradiolului la pacienții cu TNBC avansat care exprimă ERβ (NCT03941730).
• Adăugarea imunoterapiei la chimioterapia neoadjuvantă standard a demonstrat o îmbunătățire a ratei răspunsului patologic complet (pCR), inclusiv în studiile KEYNOTE-522 și IMpassion031.
• Un studiu bazat pe analiza expresiei genice a 587 de TNBC a identificat șase subtipuri diferite: BL1, BL2, IM, M, MSL și LAR. O altă sinteză a prezentat căile biologice implicate în toate aceste subtipuri și strategiile promițătoare pentru tratarea lor (Figura 2).

Figura 3: Clasificarea subtipurilor moleculare ale cancerului de sân triplu negativ, căile biologice active în aceste tipuri și tratamentele promițătoare. (EGFR: receptorul factorului de creștere epitelial, GF: factor de creștere, AR: receptor androgenic)

Ce urmează în cercetarea TNBC?

În ultimii 2 ani s-au realizat mai multe progrese în tratamentul TNBC, inclusiv aprobarea inhibitorilor PARP pentru boala asociată mutației BRCA1 / 2, imunoterapia pentru boala PD-L1 pozitivă și sacituzumab govitecan-hziy pentru TNBC metastatic tratat anterior. Odată cu identificarea acestor agenți eficienți pentru TNBC metastatic, studiile viitoare se vor concentra pe investigarea rolurilor lor în cancerul mamar precoce.

Devine tot mai evidentă nevoia de biomarkeri care să anticipeze răspunsul. Știm că mutațiile BRCA1 și BRCA2 pot ajuta la estimarea celor care vor beneficia de inhibitorii PARP, iar studiile în desfășurare evaluează alți biomarkeri pentru predicția răspunsului la un inhibitor PARP. Dr. Nadine Tung a publicat date care arată că inhibarea PARP aduce beneficii și pacienților cu cancer de sân metastatic cu mutații germinale PALB2 . În plus, cei cu mutații somatice BRCA1 / 2 beneficiază de inhibitorul PARP olaparib (Lynparza, AstraZeneca).

Deși pozitivitatea PD-L1 anticipează beneficiul imunoterapiei în TNBC metastatic, este departe de a fi un biomarker perfect. Continuă cercetările axate pe identificarea unor markeri mai robuști pentru anticiparea beneficiului.

Este important ca pacientul să participe activ la planul de tratament. Planul trebuie să cuprindă pașii de urmat și ceea ce se poate face în situații precum lipsa răspunsului cancerului la tratament sau începerea răspândirii lui.

Un alt aspect important în timpul tratamentului, așa cum subliniem mereu, este exercițiul fizic și alimentația sănătoasă. Dieta adecvată și mișcarea ajută persoana să se simtă mai bine în timpul tratamentului.

Supraviețuirea și evoluția bolii (prognosticul) în cancerul de sân triplu negativ variază în funcție de stadiul la diagnostic, răspunsul la tratament și alți factori individuali. Diagnosticarea precoce și tratarea eficientă cresc, desigur, ratele de supraviețuire.