Ce sunt mutațiile BRCA1 și BRCA2? Cum trebuie gestionat riscul purtătorilor?

Care sunt funcția și mutațiile genelor BRCA1 și BRCA2?

Numele BRCA1 înseamnă „BReast CAncer 1 (Cancer mamar 1)”, iar BRCA2 înseamnă „BReast CAncer 2 (Cancer mamar 2)”. Genele BRCA1 și BRCA2, situate pe cromozomul 17, au roluri în creșterea și diviziunea celulelor și în repararea leziunilor ADN-ului. În genele BRCA, mutațiile pot determina acumularea în celule a leziunilor ADN nereparate, crescând probabilitatea ca o persoană să dezvolte anumite tipuri de cancer.

Cancerul mamar și cel ovarian (al ovarelor femeii) sunt cele mai frecvente boli asociate modificărilor genelor BRCA1 și BRCA2, însă formele mutante ale genelor BRCA pot crește și riscul altor cancere. De exemplu, bărbații cu mutație BRCA2 prezintă un risc mai mare de cancer de prostată.

În general, persoanele cu mutații BRCA prezintă riscul:

• de a dezvolta cancer la vârstă tânără,
• de a dezvolta cancer în ambii sâni sau
• de a dezvolta mai multe tipuri de cancer pe parcursul vieții.

La persoanele fără antecedente personale sau familiale de cancer mamar ori ovarian, probabilitatea de a purta o mutație BRCA este foarte mică.

Care este riscul de a avea o mutație ereditară BRCA?

Toți oamenii au două copii ale genelor BRCA1 și BRCA2, iar atât bărbații, cât și femeile pot transmite mutațiile acestor gene.

Dacă unul dintre părinți are o mutație BRCA1 sau BRCA2, există posibilitatea să moșteniți de la acesta gena BRCA mutantă (nefuncțională). Șansa de a moșteni gena BRCA nefuncțională este de 50 la sută, ceea ce crește riscul de cancer. Există și o șansă de 50 la sută să fi moștenit o genă BRCA funcțională; în acest caz aveți același risc de cancer ca o persoană din populația generală.

Grupuri de populație cu risc crescut de cancer mamar și ovarian (al ovarelor femeii)

Mutații ale genelor BRCA au fost găsite la persoane din întreaga lume. Aceste modificări sunt însă mai frecvente în anumite grupuri, inclusiv evreii est-europeni cunoscuți drept evrei așkenazi și persoanele din Islanda, Danemarca și Canada francofonă.

• Subiect asociat: De ce este atât de frecvent cancerul mamar ereditar la evreii așkenazi?

Trei mutații BRCA, 185delAG, 6174delT și 5382insC, sunt deosebit de frecvente în familiile evreiești așkenaze, în care una din 40 de persoane poartă cel puțin una dintre ele.

Femeile cu aceste mutații prezintă un risc mai mare de cancer mamar și ovarian. Aproximativ 25 la sută dintre femeile evreice care dezvoltă cancer mamar până la 41 de ani au una dintre aceste mutații BRCA. Persoanele de origine evreiască așkenază pot avea și alte modificări BRCA decât cele menționate, însă acestea nu sunt frecvente.

Care este riscul de cancer ovarian la femeile cu antecedente familiale de cancer mamar, dar cu test BRCA negativ?

Un studiu care a analizat incidența cancerului în 165 de familii cu trei sau mai multe cazuri de cancer mamar în arborele genealogic, dar fără mutații BRCA1 sau BRCA2, a arătat că riscul de cancer mamar era crescut la femeile acestor familii, însă nu și riscul de cancer ovarian. Constatările susțin ipoteza că majoritatea cancerelor ovariene apărute în aceeași familie cu cancerul mamar sunt asociate cu BRCA1 și BRCA2.

Ce cancere sunt asociate mutațiilor genei BRCA1?

• În medie, femeile cu o genă BRCA1 mutantă au un risc de cancer mamar până la 70 de ani de 50 până la 85 la sută. Riscul de cancer ovarian până la 85 de ani este de 40 până la 60 la sută.
• O femeie cu cancer într-un sân are un risc mai mare de cancer în celălalt sân. Dintre purtătoarele mutației, 25 până la 30 la sută pot dezvolta un al doilea cancer mamar în cei zece ani de după primul.
• Atât la bărbați, cât și la femei, modificările BRCA1 cresc și riscul altor cancere. Persoanele cu mutație BRCA1 pot dezvolta unul sau mai multe cancere ori pot să nu fie diagnosticate niciodată cu cancer.

Ce cancere sunt asociate mutațiilor genei BRCA2?

• Atât bărbații, cât și femeile cu modificări ale genei BRCA2 au un risc crescut de cancer mamar. La femei, riscurile asociate mutației BRCA2 par aproximativ aceleași ca pentru mutațiile BRCA1: riscul de boală până la 70 de ani este de 50 până la 85 la sută. Și riscul de cancer ovarian este crescut, între 16 și 27 la sută la vârste înaintate.
• Și un bărbat cu modificare BRCA2 are un risc crescut de cancer mamar. În plus, bărbații cu mutație BRCA2 au un risc mai mare de cancer de prostată.
• La bărbații și femeile cu modificări BRCA2 crește și riscul de cancer pancreatic și melanom.

SUBIECTE ASOCIATE

Cine trebuie să facă teste genetice pentru cancerul mamar ereditar?

Cine trebuie să facă teste genetice pentru cancerul ovarian ereditar?

Variante (modificări) ale genelor BRCA

ADN-ul este alcătuit din patru compuși chimici, numiți A (adenină), T (timină), C (citozină) și G (guanină), dispuși într-o anumită ordine și numiți „baze” (base) în genetică. În multe gene, secvența sau ordinea bazelor poate varia între oameni. Aceste variații sunt de obicei inofensive, însă există situații în care scrierea greșită a unei singure baze sau ordinea incorectă poate provoca boală. Încă învățăm care scrieri sunt variante „normale” sau inofensive.

Dacă aveți în una dintre genele BRCA o variantă cu semnificație incertă (Variant of Uncertain Significance = VUS)*, puteți face teste de laborator pentru a afla dacă varianta vă modifică riscul de cancer. Există însă situații în care nu putem ști dacă o variantă crește riscul. Dacă aveți o variantă, pe baza istoricului familial se pot face recomandări de screening pentru cancer și puteți solicita testarea rudelor pentru aceeași variantă.

* Variantă cu semnificație incertă (VUS): Uneori, un test genetic găsește în BRCA1 sau BRCA2 o modificare care nu a fost asociată anterior cu cancerul și care este rară în populația generală. Un astfel de rezultat se numește „variantă cu semnificație incertă” sau VUS, deoarece nu se știe dacă această modificare genetică specifică este dăunătoare.

Consilierea genetică poate ajuta o persoană să înțeleagă ce înseamnă o VUS din BRCA1 sau BRCA2 pentru riscul de cancer. Până la clarificarea interpretării variantei, gestionarea riscului trebuie bazată pe istoricul familial și pe alți factori de risc. Este însă important ca persoana cu rezultat VUS să primească periodic informații actualizate de la furnizorul testului, în cazul reclasificării VUS ca variantă dăunătoare sau probabil dăunătoare. Furnizorii testelor au politici diferite pentru notificarea persoanei testate despre schimbarea interpretării unui rezultat VUS. Unii contactează direct persoana, iar alții îi atribuie responsabilitatea de a verifica periodic actualizările interpretării rezultatelor VUS.

• Subiect asociat: Mutațiile EREDITARE provoacă 1 din 8 cancere – Trebuie testați toți pacienții?

Testarea genetică pentru cancerul mamar și ovarian ereditar

Pentru a afla dacă o persoană a moștenit o mutație BRCA1 sau BRCA2, există o serie de teste genetice disponibile.

Dacă mai mulți membri ai familiei sunt interesați de testare, cel mai bine este ca testarea BRCA să înceapă cu o persoană care are sau a avut cancer mamar ori ovarian.

Dacă este identificată o modificare ADN, ceilalți membri ai familiei pot fi testați doar pentru aceeași mutație. Mutațiile BRCA pot fi testate și în probe ADN păstrate de la rude decedate.

Rezultatele negative, care înseamnă că nu a fost identificată o modificare BRCA1 sau BRCA2, pot indica una dintre următoarele situații:

• Există o mutație BRCA1 sau BRCA2 care nu poate fi detectată prin metoda folosită. Nu există un test care să găsească toate mutațiile BRCA.
• Cancerele din familie pot fi provocate de o mutație ereditară a unei gene de cancer diferite de BRCA. De aceea, în prezent, când se suspectează un cancer ereditar, în locul testării exclusiv a BRCA sunt recomandate teste genetice cu panouri multiple.
• Cancerele mamare sau ovariene din familie pot fi sporadice, apărute întâmplător. Fiindcă cancerul mamar este frecvent, mai multe femei dintr-o familie pot dezvolta boala din motive fără legătură cu ereditatea.
• Uneori, o persoană poate alege testarea unei singure mutații specifice a genelor BRCA, de exemplu 185delAG. Dacă mutația nu este găsită, poate exista totuși o mutație în genele BRCA pentru care persoana nu a fost testată.
• În sfârșit, dacă o persoană dintr-o familie cu mutație BRCA cunoscută este testată și primește un rezultat negativ, este posibil să nu aibă acea mutație BRCA. Probabil are același risc de cancere asociate BRCA ca populația generală.
• Chiar dacă istoricul familial sugerează o predispoziție ereditară probabilă la cancer, testele genetice nu identifică întotdeauna toate mutațiile. În trecut, în mare măsură nu puteau identifica porțiunile lipsă sau rearanjate ale genelor BRCA1 sau BRCA2, cunoscute ca având rol în dezvoltarea cancerelor mamare și ovariene ereditare. Recent, sensibilitatea testelor genetice s-a îmbunătățit mult.

Care sunt beneficiile testării genetice pentru mutațiile BRCA1 și BRCA2?

• Testarea genetică poate avea beneficii indiferent dacă rezultatul persoanei este pozitiv sau negativ.
• Beneficiile potențiale ale unui rezultat cu adevărat negativ includ liniștirea privind riscul viitor de cancer, aflarea faptului că nu există riscul ca propriii copii să moștenească predispoziția familiei la cancer, opțiuni pentru controale și teste speciale sau posibilitatea ca operațiile de reducere a riscului să nu fie necesare.
• Un rezultat pozitiv poate permite decizii informate despre îngrijirea medicală viitoare, inclusiv luarea unor măsuri pentru reducerea riscului de cancer.

Subiect asociat: Efectele psihologice ale screeningului cancerului ereditar (teste genetice)

Care sunt posibilele îngrijorări privind testarea genetică pentru mutațiile BRCA1 și BRCA2?

• Riscurile medicale directe ale testării genetice sunt minime, însă cunoașterea rezultatelor, pozitive sau negative, poate afecta negativ emoțiile, relațiile sociale, situația financiară și alegerile medicale ale persoanei.
• Gestionarea incertitudinii unui rezultat negativ neinformativ sau a unui rezultat VUS este un alt posibil prejudiciu. De aceea este importantă consilierea genetică înainte de testare.
• Rezultatele testelor genetice sunt incluse de obicei în dosarul medical, mai ales dacă testul a fost solicitat de un medic ori de alt furnizor de servicii medicale sau dacă s-a cerut consiliere privind rezultatele. De aceea, persoanele care iau în considerare testarea genetică trebuie să înțeleagă că rezultatele pot fi cunoscute de alte persoane ori organizații cu acces legitim și legal la dosarul lor medical, precum companiile de asigurări sau angajatorii.

Screeningul cancerului mamar și ovarian ereditar

Scopul screeningului este prevenirea cancerului sau depistarea precoce și creșterea șansei de tratament. Femeilor cu modificări BRCA li se recomandă ferm screening regulat pentru cancer mamar. Mamografiile, investigațiile RMN (rezonanță magnetică), ecografia, examinarea sânilor de către medic și autoexaminarea lunară a sânilor sunt printre numeroasele forme de screening.

Bărbații cu modificări BRCA au risc crescut de cancer mamar. Bărbații care poartă BRCA mutant trebuie să facă, dacă este posibil, controale regulate și mamografii, pe lângă evaluarea nodulilor mamari.

Dacă există antecedente familiale de cancer, recomandăm screening regulat adecvat vârstei, indiferent dacă ați făcut sau nu teste genetice.

Reducerea riscului de cancer mamar sau ovarian ereditar

Femeile cu mutații BRCA pot lua în considerare medicamente care previn sau întârzie apariția cancerului, pentru a ajuta la reducerea riscului. Exemple sunt tamoxifenul și raloxifenul, care pot reduce riscul de cancer mamar. Nu este însă clar dacă aceste medicamente reduc riscul de cancer mamar la femeile cu modificări BRCA1 și BRCA2.

Pentru reducerea riscului de cancer ovarian se pot administra contraceptive orale (pilule anticoncepționale). Rămâne însă incert dacă acestea influențează riscul de cancer mamar la purtătoarele mutației BRCA.

Femeile cu mutații BRCA pot alege intervenții chirurgicale pentru reducerea riscului de cancer. De exemplu, sânii pot fi îndepărtați pentru prevenirea cancerului mamar, iar ovarele și trompele uterine pentru prevenirea cancerului ovarian. Îndepărtarea trompelor uterine și a ovarelor înainte de 50 de ani reduce și riscul de cancer mamar.

• Subiect asociat: De ce și-a îndepărtat Angelina Jolie ambii sâni?

Pot fi efectuate și alte intervenții chirurgicale pentru a ajuta la depistarea precoce a cancerelor. Cu cât ovarele sunt îndepărtate mai devreme, cu atât scade mai mult riscul de cancer mamar și ovarian. În cazuri rare, cancerul peritoneului (membrana care înconjoară peretele abdominal) poate apărea după o astfel de operație. Nu există o modalitate dovedită de screening al riscului de cancer peritoneal, însă se desfășoară studii pentru a vedea dacă analizele sanguine CA-125 pot detecta cancerul peritoneal după operație.