Simptomele, stadiile, diagnosticul și tratamentul cancerului uterin
În acest articol
Ce este cancerul uterin (endometrial)?
Cancerul uterin (denumit medical cancer endometrial) este cel mai frecvent cancer al sistemului reproducător feminin și se remarcă prin două caracteristici importante: incidența sa la nivel mondial crește constant — în mare parte în paralel cu creșterea ratelor de obezitate —, iar abordarea tratamentului a fost aproape rescrisă de la zero în ultimii câțiva ani. Sistemul de clasificare moleculară descris în 2013 este acum un instrument clinic care determină direct cât tratament va fi administrat fiecărui pacient, nu doar un subiect de curiozitate academică; iar două combinații diferite de imunoterapie + chimioterapie, aprobate în aceeași zi, la 31 iulie 2024, au schimbat paradigma terapeutică de decenii a bolii în stadiu avansat. Acest ghid abordează în forma cea mai cuprinzătoare totul, de la anatomia bolii la stadializare, de la clasificarea moleculară la opțiunile actuale de tratament sistemic (inclusiv 2026).
Anatomia uterului
Uterul este un organ cavitar, în formă de pară, în care fătul își finalizează dezvoltarea; se află între intestin (colonul sigmoid) și vezica urinară și are o lungime de aproximativ 7,5 cm. Partea inferioară a uterului se termină cu cervixul (colul uterin), care se unește cu vaginul. Uterul este alcătuit din trei straturi: stratul interior funcțional în care se desfășoară ciclul menstrual și care are funcții legate de placentă în sarcină, endometrul, stratul muscular al uterului, miometrul, și stratul peritoneal care acoperă suprafața exterioară a uterului, perimetrul. Marea majoritate a cancerelor uterine se dezvoltă din stratul endometrial — de aceea, termenii „cancer uterin” și „cancer endometrial” sunt folosiți ca sinonime în utilizarea cotidiană, iar acest ghid abordează în principal cancerul endometrial.
Cât de frecvent este? (Statistici actuale)
Conform raportului „Global cancer statistics 2024” al Agenției Internaționale pentru Cercetare în Domeniul Cancerului (IARC) (Sung H și colab., CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026, DOI: 10.3322/caac.70090), conform datelor din 2024, la nivel mondial au fost raportate aproximativ 420.242 cazuri noi de cancer uterin (endometrial) și 99.976 decese cauzate de această boală . Cancerul uterin este cel mai frecvent dintre cancerele sistemului reproducător feminin, iar 52,9% dintre cazuri apar în Asia și 26,7% în Europa; cea mai mare incidență este raportată în America de Nord și țările Europei de Nord/Vest.
Conform raportului „Cancer Statistics, 2026” al Societății Americane de Cancer (Siegel RL și colab., CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026, DOI: 10.3322/caac.70043), în 2026 sunt așteptate în SUA aproximativ 69.680 cazuri noi de cancer uterin și 13.630 decese . Incidența cancerului uterin, spre deosebire de majoritatea celorlalte tipuri de cancer, de mulți ani este în creștere — se consideră că această creștere este legată în mare parte de creșterea prevalenței obezității (țesutul adipos contribuie la producția de estrogen și stimulează endometrul). Și mai îngrijorător este faptul că ratele mortalității cresc chiar mai repede decât incidența — ceea ce indică o creștere disproporționată a subtipurilor mai puțin frecvente, cu evoluție agresivă (precum tipul seros/cu celule clare, abordat mai jos). Vârsta mediană la diagnostic este de obicei în jurul decadei de 60 de ani; aproximativ 75% dintre pacienți sunt diagnosticați peste 50 de ani și în perioada menopauzei.
Cancerul uterin este și în Turcia unul dintre cele mai frecvente cancere ale sistemului reproducător feminin, cu un model similar celui mondial. Deoarece simptome precum sângerarea vaginală apar devreme, în Turcia, ca și la nivel mondial, marea majoritate a pacienților sunt diagnosticați într-un stadiu timpuriu, ceea ce este în general asociat cu un prognostic bun — însă puținele subtipuri agresive abordate mai jos necesită o abordare mai atentă, indiferent de stadiu.
Factori de risc
- Obezitate (IMC ≥30) — cel mai puternic factor de risc modificabil
- Expunere prelungită la estrogen necontrabalansat (fără progesteron)
- Absența nașterilor
- Debut precoce al menstruației / menopauză tardivă
- Sindromul ovarelor polichistice (SOP)
- Diabet de tip 2
- Utilizarea tamoxifenului (în tratamentul cancerului mamar)
- Antecedente familiale de cancer uterin, ovarian sau colorectal (suspiciune de sindrom Lynch)
Simptome
Cel mai important avantaj al cancerului uterin este prezența unui simptom care poate fi observat devreme la aproximativ 90% dintre pacienți — aceasta permite diagnosticarea a 75% dintre cazuri într-un stadiu timpuriu și o supraviețuire la 5 ani în jur de 90%.
- Sângerare vaginală anormală — sângerare între menstruații, după menopauză sau menstruație neobișnuit de abundentă (cel mai frecvent și mai important simptom)
- Secreție vaginală anormală (în aproximativ 10% dintre cazuri poate fi o secreție fără sânge)
- Durere sau senzație de masă în regiunea pelvină (de obicei în stadii mai avansate)
- Scădere inexplicabilă în greutate (de obicei în stadii mai avansate)
Orice sângerare vaginală sau pătare care apare la o femeie intrată la menopauză — indiferent cât de mică este cantitatea — trebuie neapărat evaluată de un ginecolog. Acest simptom poate apărea uneori și din cauze necanceroase, dar nu trebuie niciodată ignorat, deoarece este cel mai timpuriu și mai fiabil semnal de alarmă al cancerului uterin.
Genetică: sindromul Lynch
Aproximativ 3-5% dintre cazurile de cancer uterin sunt asociate cu sindromul Lynch , cauzat de o mutație ereditară a unei gene de reparare a nepotrivirilor ADN (MMR). La femeile purtătoare ale sindromului Lynch, riscul de cancer uterin pe parcursul vieții este crescut față de populația generală de până la 10 ori — acest risc poate fi chiar mai pronunțat decât riscul de cancer colorectal asociat aceluiași sindrom. Deși nu există un program de screening pentru cancerul uterin destinat populației generale, purtătoarelor sindromului Lynch sau celor cu antecedente familiale ale acestuia li se recomandă examinare ginecologică anuală. Screeningul sindromului Lynch la fiecare pacient nou diagnosticat cu cancer uterin, prin imunohistochimia MMR sau testul MSI pe țesutul tumoral, este acum un standard universal (abordat în detaliu în secțiunea de clasificare moleculară de mai jos).
Clasificare histologică: tip I și tip II
Tradițional, cancerul uterin se împarte în două categorii largi — deși această diferențiere este încă predată, clasificarea moleculară descrisă mai jos oferă acum o abordare mai precisă și care ghidează tratamentul.
| Tip | Caracteristici |
|---|---|
| Tip I (endometrioid, ~80-85%) | Dependent de estrogen, de obicei de grad scăzut (grad 1-2), cu prognostic bun; puternic asociat cu obezitatea/estrogenul necontrabalansat |
| Tip II (seros, cu celule clare și carcinosarcom, ~10-15%) | Independent de estrogen, de obicei de grad înalt, cu evoluție agresivă; rata mortalității responsabilă pentru o proporție disproporționat de mare a cazurilor provine din acest grup; în aproximativ 30% dintre carcinoamele seroase există supraexpresie HER2 (abordată mai jos) |
Cum se stabilește diagnosticul?
Prima etapă în evaluarea sângerării vaginale anormale este măsurarea grosimii endometrului prin ecografie transvaginală. Diagnosticul definitiv se stabilește prin prelevarea unei probe de țesut prin biopsie endometrială , care poate fi efectuată în cabinet, sau, când este necesar, prin dilatație-chiuretaj ghidat histeroscopic (D&C) .
Clasificarea moleculară: dezvoltarea care a rescris tratamentul
Studiul de referință publicat în 2013 în cadrul proiectului The Cancer Genome Atlas (TCGA) (Nature, 2013, DOI: 10.1038/nature12113) a arătat că, independent de aspectul morfologic, cancerul uterin se împarte în 4 subgrupuri moleculare diferite . Această clasificare genomică complexă a fost transpusă în practica clinică printr-un test surogat simplificat, dezvoltat în 2015 și aplicabil în laboratoarele de anatomie patologică de rutină, ProMisE (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer). Ghidul actual ESGO/ESTRO/ESP, publicat în 2023, recomandă acum ca această clasificare moleculară să fie efectuată de rutină la toți pacienții cu cancer uterin și modelează direct deciziile de tratament adjuvant pe baza ei — aceasta este cea mai profundă schimbare a domeniului din ultimii zece ani.
| Subgrup molecular | Proporție aproximativă | Prognostic |
|---|---|---|
| POLE-ultramutant | ~%7-10 | Excelent — în majoritatea cazurilor, chiar dacă există alte caracteristici de risc înalt, intensitatea tratamentului adjuvant poate fi redusă (de-escaladare) |
| Deficit MMR (dMMR) / MSI-H | ~%25-30 | Intermediar; are potențial de răspuns extraordinar la imunoterapie (abordat mai jos); frecvent asociat cu sindromul Lynch |
| NSMP (fără un profil molecular specific) | ~%40-50 | Intermediar; se evaluează împreună cu statusul receptorilor hormonali și ceilalți factori clasici |
| p53 anormal (p53abn) | ~%10-15 | Cel mai nefavorabil — indiferent de tipul histologic (inclusiv tumori cu aspect endometrioid), cea mai agresivă evoluție și cel mai mare risc de recidivă; tratamentul adjuvant este de obicei intensificat |
Un exemplu remarcabil care arată importanța clinică a clasificării moleculare: o tumoră endometrioidă care, la microscop, pare de grad scăzut și benignă este, de fapt, considerată cu risc înalt dacă aparține subgrupului p53abn și poate necesita tratament adjuvant intens — invers, o tumoră care pare de grad înalt poate avea un prognostic excelent dacă este POLE-ultramutantă, iar tratamentul intens inutil poate fi evitat. Aceasta arată clar de ce vechea clasificare a riscului bazată doar pe aspectul microscopic (histologie/grad) este insuficientă.
Stadializare: sistemul FIGO/TNM
În stadializarea cancerului uterin, sistemul FIGO (Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică) și sistemul AJCC TNM se bazează în esență pe aceleași principii: răspândirea locală a tumorii (T), afectarea ganglionilor limfatici (N) și metastazele la distanță (M).
Celulele canceroase se află doar în stratul superficial al endometrului și nu au avansat către straturile inferioare. În acest stadiu, chirurgia singură este de obicei suficientă.
IA: Cancerul se află în endometru sau s-a răspândit în mai puțin de jumătate din miometru. IB: Cancerul s-a răspândit în mai mult de jumătate din miometru, dar nu a depășit corpul uterin. În ambele substadii nu există afectare ganglionară sau răspândire la distanță.
Cancerul a avansat din corpul uterin până în țesutul conjunctiv de susținere (stroma) al colului uterin; nu există răspândire în afara uterului, în ganglionii limfatici sau în regiuni la distanță.
IIIA: Cancerul s-a răspândit pe suprafața exterioară a uterului (seroasă) și/sau în trompele uterine/ovare. IIIB: Cancerul s-a răspândit în vagin sau în țesuturile din jurul uterului (parametru). În ambele substadii nu există afectare ganglionară sau răspândire la distanță.
IIIC1: Cancerul s-a răspândit în ganglionii limfatici pelvini, dar nu există răspândire în ganglionii paraaortici sau în regiuni la distanță. IIIC2: Cancerul s-a răspândit în ganglionii limfatici paraaortici (din jurul aortei), dar nu există răspândire în regiuni la distanță.
IVA: Cancerul s-a răspândit în stratul interior (mucoasa) al vezicii urinare sau rectului.
IVB: Cancerul s-a răspândit în ganglionii limfatici la distanță, în partea superioară a abdomenului, în oment sau în organe la distanță precum plămânii/oasele.
Tratament chirurgical
Aproximativ 90-95% dintre pacienți sunt eligibili pentru operație la diagnostic, iar prima etapă a tratamentului este chirurgia. Operația standard include îndepărtarea uterului împreună cu ambele ovare și trompe uterine (histerectomie totală + salpingo-ooforectomie bilaterală) și evaluarea ganglionilor limfatici.
În vechea abordare, îndepărtarea completă a tuturor ganglionilor pelvini/paraaortici (limfadenectomie) era standard — însă aceasta putea provoca reacții adverse permanente, precum limfedemul. Abordarea actuală, bazată pe constatările studiului FIRES, include injectarea unei substanțe colorate sau a unui trasor fluorescent în timpul operației pentru a identifica primul ganglion care urmează drenajul limfatic al tumorii (ganglionul santinelă) și îndepărtarea doar a acestuia/acestor ganglioni. Această metodă oferă o precizie diagnostică similară limfadenectomiei complete la pacienții cu risc scăzut și intermediar, reducând semnificativ riscul de limfedem, și a fost larg adoptată în ghidurile NCCN. În prezent, operațiile sunt realizate în mare parte prin metode minim invazive (laparoscopice sau robotice) , ceea ce accelerează recuperarea.
La pacientele tinere care doresc să își păstreze fertilitatea, cu cancer de tip endometrioid în stadiu timpuriu (limitat la uter) și de grad scăzut (grad 1), în locul operației poate fi evaluată terapia hormonală bazată pe progestativ (progestativ oral în doză mare sau dispozitiv intrauterin care eliberează levonorgestrel), ca abordare de păstrare a fertilității. Această abordare necesită urmărire histologică atentă și trebuie luată în considerare doar la paciente selectate cu grijă, gestionate de o echipă cu experiență în oncologie ginecologică; după încheierea planurilor de reproducere, se recomandă de obicei tratamentul chirurgical standard.
Clasificarea riscului postoperator: sistemul ESGO/ESTRO/ESP și straturile procentuale de risc
Rezultatul anatomopatologic postoperator (stadiu, grad, invazie limfovasculară, tip histologic) este acum evaluat împreună cu informațiile despre subgrupul molecular descrise mai sus. Ghidul ESGO/ESTRO/ESP actualizat în 2023 a introdus, în locul vechii clasificări în trei categorii „scăzut/intermediar/înalt”, un sistem de straturi procentuale de risc bazat pe probabilitatea recidivei la 5 ani — aceasta înseamnă că deciziile de tratament adjuvant se bazează acum mai mult pe calcularea unei probabilități măsurabile decât pe o estimare:
| Strat de risc | Probabilitate aproximativă de recidivă la 5 ani | Profil tipic |
|---|---|---|
| Risc scăzut | <%8 | Stadiul I, endometrioid de grad 1-2, invazie miometrială <50%, fără invazie limfovasculară |
| Risc intermediar | %8-14 | Stadiul I, endometrioid de grad 1-2, invazie miometrială ≥50%; sau endometrioid de grad 3, invazie <50% |
| Risc intermediar-înalt | %15-24 | Boală cu invazie limfovasculară semnificativă; sau endometrioid de grad 3 în stadiul IB; sau stadiul II |
| Risc înalt | ≥%25 | Stadiul III-IVA fără boală reziduală, histologie seroasă/cu celule clare/carcinosarcom, subgrup p53abn (dacă există invazie miometrială) |
| Risc incert | Variabil | Subgrup molecular necunoscut sau neclasificabil; decizia se ia pe baza criteriilor histopatologice clasice |
Cea mai importantă noutate a acestui sistem este că rezultatul molecular poate deplasa stratul histopatologic clasic de risc în sus sau în jos: POLE-ultramutant o tumoră, chiar dacă are toate celelalte caracteristici de risc înalt (grad 3, invazie profundă, invazie limfovasculară), până la stadiul II, este coborâtă automat la risc scăzut — deoarece riscul de recidivă al acestui subgrup este aproape de zero, iar studiile clinice au arătat că tratamentul adjuvant nu oferă beneficii acestor pacienți. Invers, p53abn — o tumoră din acest subgrup, indiferent cât de benign este aspectul histologic, începând cu stadiul IA2/IA3 (cu invazie miometrială), este ridicată automat la risc înalt, deoarece acest subgrup poate avea o evoluție agresivă. Aceste reguli arată că neconcordanța dintre aspectul microscopic și comportamentul biologic real, descrisă în secțiunea „De ce este atât de important? Un exemplu”, s-a transformat acum într-o regulă concretă de tratament în ghidurile oficiale.
Decizii de tratament adjuvant: ghidate de studiile PORTEC și GOG
Tratamentul adjuvant care se aplică în funcție de stratul de risc de mai sus (fără tratament, brahiterapie vaginală, radioterapie externă, chimioterapie sau combinații ale acestora) a fost stabilit printr-o serie de studii randomizate mari, succesive, desfășurate de-a lungul deceniilor (seria PORTEC și studiile GOG). Fiecare dintre aceste studii a rafinat treptat tratamentul, răspunzând la întrebarea lăsată de cel precedent:
Studiul PORTEC-1 (Creutzberg CL și colab., Lancet, 2000) a arătat că, la pacienții cu boală în stadiu timpuriu și risc intermediar, radioterapia externă postoperatorie reduce semnificativ rata recidivei locale-regionale comparativ cu observația singură (aproximativ 4-5% în grupul cu radioterapie față de circa 14% în grupul de observație) — însă nu s-a identificat o diferență semnificativă în supraviețuirea globală, deoarece majoritatea pacienților cu recidivă puteau fi gestionați cu succes prin tratament de salvare. Acest rezultat a dus la întrebarea privind subgrupurile care beneficiază cu adevărat, în locul administrării radioterapiei „de rutină fiecărui pacient cu risc intermediar”.
Studiul PORTEC-2 (Nout RA și colab., Lancet, 2010; urmărire pe termen lung la 10 ani: Wortman BG și colab., Br J Cancer, 2018) a arătat că, la pacienții cu risc intermediar-înalt, brahiterapia vaginală este non-inferioară (echivalentă) radioterapiei externe în prevenirea recidivei locale, dar cu mult mai puține reacții adverse gastrointestinale și un impact negativ mult mai mic asupra calității vieții. Acest studiu este dovada fundamentală care a făcut din brahiterapia vaginală abordarea standard preferată în prezent față de radioterapia externă în boala cu risc intermediar-înalt.
Studiul PORTEC-3 (de Boer SM și colab., Lancet Oncol, 2018 și actualizare din 2019) a comparat, la pacienții cu risc înalt (inclusiv stadiul III și histologia seroasă/cu celule clare), adăugarea chimioterapiei concomitente și secvențiale la radioterapie (chimioradioterapie) cu radioterapia singură. Rezultat: supraviețuirea globală la 5 ani a fost de 81,4% în grupul de chimioradioterapie față de 76,1% în grupul doar cu radioterapie (HR 0,70) — diferența a fost cea mai pronunțată în special în boala în stadiul III și în histologia seroasă ; la pacienții în stadiul I-II, beneficiul chimioterapiei suplimentare a fost mult mai limitat. Acest rezultat a adus din nou în atenție importanța diferențierii „celor care beneficiază cu adevărat de chimioterapie”.
Analiza subgrupurilor moleculare a PORTEC-3, publicată în 2020 (León-Castillo A și colab., J Clin Oncol, 2020), a arătat că rezultatul original al studiului provenea în mare parte de la pacienții din subgrupul p53abn , nu de la toți pacienții: în acest subgrup, adăugarea chimioradioterapiei a redus semnificativ riscul de recidivă și de deces, în timp ce pacienții POLE-ultramutant din acest subgrup prezentau deja rezultate excelente indiferent de tratamentul primit (radioterapie singură sau chimioradioterapie) — adică administrarea chimioterapiei suplimentare acestor pacienți adăuga doar risc de reacții adverse, fără beneficii. Această analiză este baza directă de dovezi a regulilor de reducere/intensificare bazate pe profilul molecular descrise în secțiunea „Clasificarea riscului postoperator”.
Studiul GOG-258/NRG258 (Matei D și colab., N Engl J Med, 2019; date de urmărire pe termen lung publicate în 2024-2025) a investigat, la pacienții cu boală avansată în stadiul III-IVA sau cu histologie seroasă, dacă este superioară chimioradioterapia sau doar chimioterapia în 6 cicluri (carboplatină + paclitaxel). Rezultatul a fost, la prima vedere, un echilibru neașteptat: în grupul cu chimioradioterapie, recidiva locală-regională a fost semnificativ mai redusă, dar în grupul doar cu chimioterapie, recidiva la distanță (în organe) a fost mai redusă — iar aceste două efecte opuse s-au echilibrat, astfel încât la urmărirea pe termen lung nu s-a găsit o diferență semnificativă în supraviețuirea fără progresie sau supraviețuirea globală între grupuri. Consecința practică este următoarea: la pacienții cu boală avansată, chimioterapia sistemică singură a devenit o opțiune rezonabilă (în special în boala extinsă cu risc mare de recidivă sistemică), însă la cei pentru care controlul local-regional este prioritar (de exemplu, afectare vaginală/parametrială pronunțată), adăugarea radioterapiei poate rămâne preferabilă — decizia se individualizează în funcție de modelul de recidivă al pacientului.
Carcinosarcomul: un subtip agresiv care trebuie abordat separat
Carcinosarcomul (denumit anterior tumoră mixtă mülleriană malignă) este un subtip rar, dar extrem de agresiv, care aparține grupului de tip II, însă trebuie abordat separat clinic deoarece conține atât o componentă epitelială (carcinom), cât și una mezenchimală (sarcom).
Istoric, în carcinosarcom erau utilizate regimuri de chimioterapie bazate pe ifosfamidă (ifosfamidă + paclitaxel). Studiul GOG-261 (Powell MA și colab., J Clin Oncol, 2022) a comparat combinația carboplatină + paclitaxel cu ifosfamidă + paclitaxel și a arătat că carboplatină + paclitaxel este non-inferioară (echivalentă) și oferă chiar rezultate numeric puțin mai bune: supraviețuirea globală mediană a fost de 37 de luni în grupul carboplatină + paclitaxel față de 29 de luni în grupul ifosfamidă + paclitaxel (HR 0,87), iar supraviețuirea fără progresie de 16 luni față de 12 luni (HR 0,735) — în plus, carboplatină + paclitaxel a fost semnificativ mai puțin toxică și mai ușor de administrat. Aceste rezultate au făcut din carboplatină + paclitaxel regimul standard preferat și în carcinosarcom (ca și în celelalte tumori de tip II); regimurile bazate pe ifosfamidă sunt acum luate în considerare doar în cazuri selectate, refractare.
Radioterapie: metode de administrare și reacții adverse
Radioterapia acționează prin lezarea ADN-ului celulelor canceroase cu raze X de energie înaltă și se administrează după operație pentru prevenirea recidivei în cancerul uterin. Pe baza dovezilor abordate în detaliu mai sus prin studiile PORTEC, există două forme principale de administrare: radioterapie externă (din exteriorul corpului, o dată pe zi, 5 zile pe săptămână, în total 5-6 săptămâni) și brahiterapie vaginală (administrarea radiației direct în vagin/zona canceroasă cu ajutorul unui cateter minimizează afectarea țesuturilor sănătoase din jur; metoda preferată în boala cu risc intermediar-înalt după PORTEC-2).
Reacțiile adverse pe termen scurt ale radioterapiei pot include slăbiciune, senzație frecventă de urinare, usturime la urinare și simptome intestinale; aceste simptome regresează de obicei la câteva luni după încheierea tratamentului. Pe termen lung pot apărea rar incontinență urinară/fecală, uscăciune și îngustare vaginală — în brahiterapia vaginală, aceste reacții adverse pe termen lung sunt semnificativ mai reduse decât în radioterapia externă.
Chimioterapie sistemică
În boala în stadiu timpuriu cu risc înalt, ca chimioterapie adjuvantă, iar în boala avansată (stadiul III-IV) sau metastatică/recidivată, ca tratament sistemic de primă linie, combinația carboplatină + paclitaxel (de obicei 6 cicluri) este de mult timp baza standard a tratamentului. Însă tratamentul adăugat acestei baze s-a schimbat radical în ultimul bieniu — este abordat în detaliu mai jos.
Imunoterapie în prima linie: de la GARNET la RUBY, un istoric treptat al aprobărilor
Cea mai importantă dezvoltare din ultimii ani în tratamentul sistemic al cancerului uterin este că imunoterapia în boala avansată/recidivată a fost mutată direct în tratamentul de primă linie, în locul celei de-a doua linii . Această dezvoltare a avut loc treptat, prin patru decizii FDA distincte, succesive, nu printr-o singură aprobare.
Înaintea studiului RUBY, prima aprobare FDA a dostarlimabului în cancerul uterin a fost, de fapt, pentru utilizarea singură (ca monoterapie), doar în subgrupul dMMR/MSI-H, la pacienții cu progresie după chimioterapie. Pe baza datelor studiului GARNET, dostarlimabul a primit la 22 aprilie 2021 aprobare accelerată FDA în această populație restrânsă, fiind raportată o rată de răspuns (ORR) de 42,3% — acesta a fost rezultatul care a arătat pentru prima dată concret potențialul clasei de medicamente în cancerul uterin și a pregătit baza pentru designul studiului RUBY.
Studiul RUBY a arătat că adăugarea dostarlimabului la chimioterapia cu carboplatină/paclitaxel în prima linie, urmată de întreținere cu dostarlimab, oferă un beneficiu semnificativ față de chimioterapia singură (Mirza MR și colab., N Engl J Med, 2023). Beneficiul este remarcabil în subgrupul dMMR/MSI-H (supraviețuire fără progresie la 2 ani de 61,4% față de 15,7%); și în subgrupul pMMR/MSS (stabil microsatelitar) s-a observat un beneficiu mai modest, dar semnificativ. Procesul de aprobare a avansat în două etape: combinația a fost aprobată mai întâi la 31 iulie 2023 doar pentru subgrupul dMMR/MSI-H, iar apoi, pe măsură ce datele de beneficiu în întreaga populație (inclusiv pMMR) s-au clarificat, la 1 august 2024 a fost extinsă la aprobare completă, indiferent de statusul microsatelitar (all-comer).
Un studiu concurent, NRG-GY018/KEYNOTE-868, a testat adăugarea pembrolizumabului la carboplatină/paclitaxel, cu un design aproape identic, și a demonstrat similar un avantaj de supraviețuire fără progresie atât în subgrupul dMMR, cât și în pMMR (Eskander RN și colab., N Engl J Med, 2023). Și această combinație a primit aprobare FDA într-un interval apropiat de aprobarea RUBY pentru toți pacienții — drept rezultat, există acum mai multe opțiuni de imunoterapie de primă linie bazate pe dovezi, pentru pacienți și medici.
Înaintea acestor aprobări, imunoterapia în cancerul uterin avansat putea fi utilizată doar la pacienții cu progresie după chimioterapie (a doua linie). Acum, marea majoritate a pacienților eligibili pot avea acces la imunoterapie chiar de la început, când boala este cea mai agresivă și tratamentul poate face cea mai mare diferență. În special în subgrupul dMMR/MSI-H (aproximativ 25-30% dintre cancerele uterine), rezultatele obținute arată un beneficiu de o amploare întâlnită rar în oncologie în general. Procesul de trei ani, de la GARNET la aprobarea RUBY pentru toți pacienții, este totodată un caz exemplar al modului în care FDA avansează treptat de la o aprobare accelerată restrânsă la o aprobare completă largă, bazată pe dovezi.
Tratamentul în liniile ulterioare și abordarea țintită HER2
Combinația pembrolizumab + lenvatinib se bazează pe datele studiului Study 309/KEYNOTE-775 (Makker V și colab., N Engl J Med, 2022) și este de mult timp o opțiune eficientă la pacienții fără dMMR (pMMR). Rezultatele în funcție de subgrupul histologic/molecular sunt următoarele: în subgrupul pMMR , supraviețuire fără progresie de 6,6 luni față de 3,8 luni (HR 0,60), supraviețuire globală de 17,4 luni față de 12,0 luni (HR 0,68); în întreaga populație (all-comer) , supraviețuire fără progresie de 7,2 luni față de 3,8 luni (HR 0,56), supraviețuire globală de 18,3 luni față de 11,4 luni (HR 0,62) au fost raportate (grup de comparație: chimioterapia aleasă de medic). Combinația la 21 iulie 2021 a primit aprobare completă FDA. Deoarece imunoterapia + chimioterapia a devenit acum standard în prima linie, această combinație este poziționată în prezent mai ales la pacienții cu progresie după imunoterapia de primă linie ca opțiune pentru linia următoare.
După cum s-a menționat mai sus, aproximativ 30% dintre carcinoamele seroase prezintă supraexpresie HER2. Studiul randomizat de fază 2 al lui Fader AN și al colaboratorilor a arătat, în carcinomul seros HER2-pozitiv avansat/recidivat, beneficiul adăugării la chimioterapie a trastuzumabului : supraviețuirea fără progresie a crescut de la 8,0 luni la 12,9 luni (HR 0,46; P=0,005); și în analiza actualizată a supraviețuirii globale a fost raportat un beneficiu semnificativ, de la 24,4 luni la 29,6 luni (HR 0,58; P=0,046). Această abordare figurează ca opțiune de tratament în ghidurile NCCN — este un exemplu interesant al găsirii unui nou domeniu de utilizare pentru acest „medicament inteligent”, folosit de decenii în cancerul mamar și gastric, și în cel mai agresiv subtip de cancer uterin.
Studiul DESTINY-PanTumor02 (J Clin Oncol, 2023) a testat conjugatul anticorp-medicament trastuzumab deruxtecan în numeroase tipuri diferite de tumori (independent de tipul tumorii), în funcție de expresia HER2. Rezultatele obținute în brațul de cancer uterin al studiului (n=40) au fost printre cele mai puternice din întregul studiu: rata generală de răspuns a fost de 57,5% în întreaga cohortă, iar în subgrupul HER2 IHC3+ a ajuns la 84,6%; supraviețuirea mediană fără progresie a fost raportată ca 11,1 luni, iar supraviețuirea globală mediană ca 26,0 luni. Pe baza acestor rezultate remarcabile, trastuzumab deruxtecan, la 5 aprilie 2024 , a primit de la FDA aprobare accelerată independentă de tipul tumorii pentru toate tumorile solide care exprimă HER2 IHC3+ (inclusiv cancerul uterin) — aceasta este o dezvoltare foarte nouă, care oferă o opțiune semnificativ mai puternică decât trastuzumabul în cancerul uterin HER2-pozitiv.
La pacienți selectați cu tumoră de grad scăzut, receptori hormonali pozitivi și neeligibili pentru chimioterapie, pot fi luați în considerare agenți hormonali precum acetatul de megestrol sau tamoxifenul (rată de beneficiu 15-30%). Deși au fost investigați agenți antiangiogenici precum bevacizumabul și inhibitori mTOR (temsirolimus, everolimus), aceștia nu au devenit parte a tratamentului standard de rutină din cauza lipsei unor dovezi puternice la nivel de fază 3.
Succesiunea tratamentelor în boala recidivată: decizie în funcție de scenariu
Alegerea tratamentului în recidiva cancerului uterin se bazează pe evaluarea simultană a mai multor variabile, nu pe un singur algoritm: sensibilitatea recidivei la platină, subgrupul molecular/statusul MMR, statusul HER2, administrarea sau nu a imunoterapiei în tratamentele anterioare și caracterul local sau la distanță al recidivei. Scenariile de mai jos rezumă principalele puncte de decizie întâlnite în practica clinică zilnică:
Dacă există o recidivă limitată la vagin sau pelvis, fără radioterapie anterioară, radioterapia de salvare (± brahiterapie) singură poate asigura controlul bolii pe termen lung și chiar vindecare durabilă la unii pacienți — de aceea este o opțiune care trebuie neapărat evaluată înaintea trecerii la tratament sistemic.
La pacienții care nu au primit anterior tratament sistemic (sau au primit doar tratament adjuvant și au recidivă după o pauză lungă), abordarea de primă linie este combinația carboplatină/paclitaxel + imunoterapie (dostarlimab sau pembrolizumab) descrisă mai sus. Beneficiul așteptat este deosebit de mare în subgrupul dMMR/MSI-H.
La pacienții pMMR cu progresie după imunoterapie + chimioterapie de primă linie, pembrolizumab + lenvatinib este o opțiune standard pentru linia următoare (datele Study 309 de mai sus). În carcinomul seros HER2-pozitiv pot fi luate în considerare trastuzumab deruxtecan sau trastuzumab + chimioterapie. Deși la pacienții dMMR/MSI-H durabilitatea răspunsului inițial la imunoterapie este adesea lungă, în caz de progresie opțiunile sunt evaluate similar celorlalte subgrupuri.
În boala care progresează după mai multe linii de tratament, agenții clasici de chimioterapie de salvare au încă un rol: doxorubicină sau doxorubicină lipozomală, docetaxel și topotecan — agenți precum aceștia pot oferi controlul bolii la pacienți selectați, deși ratele de răspuns variază în general între 4-27%. Alegerea între acești agenți este individualizată în funcție de răspunsul pacientului la tratamentele anterioare, toxicitatea cumulată (de exemplu, rezerva cardiacă dacă a primit anterior antracicline), statusul de performanță și preferințele pacientului. La pacienții sensibili la platină (cu recidivă la mai mult de 6 luni după ultimul tratament cu platină), o nouă încercare a regimurilor bazate pe platină este de asemenea o opțiune; în boala rezistentă la platină se recomandă orientarea către agenții de salvare de mai sus sau către studii clinice, dacă pacientul este eligibil.
Reacțiile adverse ale tratamentului
| Tratament | Principalele reacții adverse |
|---|---|
| Histerectomie + salpingo-ooforectomie | Menopauză bruscă după operație (dacă s-au îndepărtat ovarele), procesul de vindecare a plăgii, rar limfedem (în special după limfadenectomie completă) |
| Radioterapie | Pe termen scurt, slăbiciune, simptome urinare/intestinale; pe termen lung, uscăciune/îngustare vaginală, rar incontinență urinară/fecală |
| Carboplatină + paclitaxel | Slăbiciune, greață-vărsături, căderea temporară a părului, diaree, scăderea valorilor sanguine, neuropatie periferică |
| Dostarlimab / pembrolizumab (imunoterapie) | Reacții adverse mediate imun (precum disfuncție tiroidiană, colită, pneumonie, erupții cutanate) — majoritatea sunt ușoare-moderate și pot fi gestionate dacă sunt recunoscute precoce |
| Lenvatinib | Hipertensiune, diaree, sindrom mână-picior, oboseală, proteinurie |
| Trastuzumab | Reacții la perfuzie, rar scăderea funcției cardiace (necesită monitorizare cardiacă) |
Istoricul global al aprobărilor și dovezilor
Proiectul The Cancer Genome Atlas a arătat că cancerul uterin se împarte în 4 subgrupuri moleculare diferite (Nature) — a pus bazele transformării viitoare a domeniului.
Clasificarea genomică complexă TCGA a fost transformată într-un test simplificat, aplicabil în laboratoarele de anatomie patologică de rutină.
A demonstrat o precizie diagnostică similară limfadenectomiei complete de rutină și a început treptat să înlocuiască abordarea chirurgicală standard.
Pe baza studiului 111/KEYNOTE-146, a fost acordată prima aprobare pentru o combinație de imunoterapie în boala avansată non-MSI-H/dMMR, tratată anterior.
León-Castillo A și colab. au arătat că beneficiul chimioradioterapiei se concentrează în mare parte în subgrupul p53abn, iar pacienții POLE-ultramutanți au rezultate excelente indiferent de tratament (J Clin Oncol).
În subgrupul dMMR/MSI-H, la pacienții cu progresie după chimioterapie, monoterapia cu dostarlimab a primit aprobare accelerată (ORR 42,3%) — precursorul RUBY.
Pe baza datelor de confirmare Study 309/KEYNOTE-775, a trecut la aprobare completă FDA.
Ghidul european actual a recomandat efectuarea de rutină a clasificării moleculare la toți pacienții și ghidarea directă a deciziilor de tratament adjuvant de către aceasta; au fost definite straturile procentuale de risc și regulile de ridicare/coborâre bazate pe profilul molecular.
Pe baza studiului RUBY, dostarlimab + chimioterapie a fost aprobat în prima linie pentru subgrupul dMMR/MSI-H — primul pas al mutării imunoterapiei în prima linie.
Powell MA și colab. au arătat că carboplatină + paclitaxel este echivalentă (chiar puțin superioară) cu ifosfamidă + paclitaxel și mai puțin toxică — a devenit regimul preferat în carcinosarcom.
Aprobarea trastuzumab deruxtecan în tumorile solide HER2 IHC3+ (inclusiv cancerul uterin) — în brațul de cancer uterin a fost raportată o rată de răspuns de 84,6%.
RUBY (dostarlimab + chimioterapie) a fost extins la aprobare completă indiferent de statusul microsatelitar; și NRG-GY018/KEYNOTE-868 (pembrolizumab + chimioterapie) a primit aprobare într-un interval apropiat — imunoterapia este acum o opțiune de primă linie pentru toți pacienții eligibili.
În carcinomul seros HER2-pozitiv, trastuzumab și trastuzumab deruxtecan au fost incluse în ghiduri, susținute de date din studii randomizate/cu un singur braț.
Situația din Turcia: autorizarea TİTCK și rambursarea SGK
Carboplatina și paclitaxelul, baza standard a chimioterapiei, și acetatul de megestrol utilizat în tratamentul hormonal sunt de mulți ani medicamente consacrate, generice și larg accesibile în Turcia în cadrul SGK.
În această cercetare nu s-au găsit dovezi că dostarlimabul (Jemperli) este autorizat de TİTCK sau rambursat de SGK în Turcia. Dimpotrivă, există indicii indirecte că medicamentul nu este larg accesibil în Turcia (precum o petiție publică lansată pentru includerea sa în acoperirea SGK). Aceasta indică faptul că acest medicament nou, bazat pe studiul RUBY, nu este accesibil standard în Turcia în august 2026 — se recomandă pacienților să confirme situația actuală direct cu centrele lor de tratament.
Pembrolizumab (Keytruda) este rambursat pentru cancerele pulmonare, mamare și de cap și gât în lista SGK extinsă în iulie 2025 — însă cancerul uterin (endometrial) nu se află în această listă. Conform surselor juridice documentate, atât utilizarea de primă linie (în combinație cu carboplatină/paclitaxel), cât și combinația pembrolizumab + lenvatinib au fost respinse de TİTCK pe motiv că „nu există autorizare/date suficiente pentru această indicație”; pacienții au obținut prin instanță obligarea SGK la plată (de exemplu, acțiunea deschisă după respingerea TİTCK din 3 martie 2025 și decizia Tribunalului Comercial din Istanbul pronunțată la 17 aprilie 2025). În decizia din 17 aprilie 2025, comisia de experți desemnată de instanță a constatat explicit „că pembrolizumabul nu are aprobare pentru cancerul uterin” și „că nici lenvatinibul nu este aprobat în țara noastră pentru această utilizare” , însă instanța a dispus totuși plata de către SGK. Pe scurt: accesul este posibil, dar doar prin acțiune individuală în instanță — nu este o acoperire SGK standard.
Trastuzumabul este larg autorizat și rambursat în Turcia pentru indicațiile sale standard, precum cancerul mamar și gastric. Însă, în această cercetare nu a putut fi confirmată o regulă de rambursare SGK specifică utilizării sale mai noi și de nișă în cancerul uterin (seros) HER2-pozitiv — pe baza modelului general observat în alte indicații noi (medicamentul este autorizat, dar indicația nouă/de nișă nu este acoperită separat), se poate presupune că și această utilizare are o incertitudine similară, însă aceasta este o inferență, nu o constatare verificată.
Testele de imunohistochimie și PCR MSI/MMR sunt oferite de mai multe laboratoare de anatomie patologică din Turcia și sunt accesibile clinic. Însă, în această cercetare nu a putut fi confirmat dacă secvențierea genei POLE este oferită de rutină în Turcia și dacă panoul complet de clasificare moleculară (POLE + MMR + p53) este rambursat ca pachet de SGK — acesta este un aspect practic pe care pacienții trebuie să îl clarifice cu centrele de tratament.
Și în cancerul uterin se repetă modelul observat în multe alte cancere: medicamentele generice vechi de decenii (carboplatină, paclitaxel, acetat de megestrol) sunt accesibile fără probleme, în timp ce tratamentele de nouă generație bazate pe imunoterapie, dezvoltate după 2019 (dostarlimab, pembrolizumab, pembrolizumab + lenvatinib), par să nu fie autorizate de TİTCK pentru această indicație și nu sunt acoperite de SGK; accesul este asigurat în mare parte prin acțiuni individuale în instanță. În această cercetare nu s-a găsit o înregistrare a unei acțiuni în instanță specifice dostarlimabului.
Întrebări frecvente
- De ce crește incidența cancerului uterin?
- Se consideră că această creștere este legată în mare parte de creșterea globală a prevalenței obezității — țesutul adipos contribuie la producția suplimentară de estrogen care stimulează endometrul. Ratele mortalității cresc chiar mai repede decât incidența, ceea ce indică o creștere disproporționată a subtipurilor cu evoluție agresivă.
- Testul de clasificare moleculară ar trebui efectuat tuturor?
- Ghidurile europene actuale (2023) recomandă efectuarea de rutină a acestui test la toți pacienții cu cancer uterin — deoarece rezultatul poate influența direct dacă tratamentul adjuvant va fi intensificat.
- Imunoterapia este utilizată acum pentru toți pacienții?
- Nu, însă domeniul de utilizare s-a extins considerabil. În subgrupul dMMR/MSI-H (aproximativ 25-30%), beneficiul este foarte pronunțat; și în subgrupul pMMR/MSS există un beneficiu mai modest, dar real. Eligibilitatea se determină prin testul MMR/MSI efectuat pe țesutul tumoral.
- Doresc să îmi păstrez fertilitatea; este posibil?
- La paciente tinere selectate, cu cancer de tip endometrioid în stadiu timpuriu și de grad scăzut (grad 1), poate fi evaluată o abordare de păstrare a fertilității cu tratament hormonal bazat pe progestativ în locul operației. Aceasta este o situație specială care trebuie urmărită atent de o echipă cu experiență în oncologie ginecologică.
- Am avut o ușoară pătare după menopauză; ar trebui să mă îngrijorez?
- Orice sângerare sau pătare după menopauză, indiferent cât de mică este cantitatea, trebuie neapărat evaluată de un ginecolog. Deși provine adesea dintr-o cauză necanceroasă, acesta este cel mai timpuriu și mai fiabil semnal de alarmă al cancerului uterin.
- Carcinosarcomul este tratat diferit față de celelalte cancere uterine?
- Da. Carcinosarcomul este un subtip distinct, cu evoluție agresivă, care conține atât o componentă de carcinom, cât și de sarcom. Deși istoric erau utilizate regimuri bazate pe ifosfamidă, studiul GOG-261 a arătat că carboplatină + paclitaxel a devenit standardul preferat, cu eficacitate echivalentă (chiar puțin mai bună) și toxicitate semnificativ mai redusă.
- Ce tratament se aplică dacă boala recidivează?
- Aceasta este o decizie fără un singur răspuns, dependentă de mai mulți factori: recidivă locală sau la distanță, radioterapie/imunoterapie anterioară, status MMR/HER2 și nivelul sensibilității la platină. În recidiva doar locală, radioterapia de salvare poate oferi uneori control durabil, în timp ce în recidiva sistemică se evaluează secvențial combinații de imunoterapie, pembrolizumab + lenvatinib, agenți țintiți HER2 sau, în liniile mai avansate, agenți clasici de salvare precum doxorubicină/docetaxel/topotecan.
- Sung H și colab. Global cancer statistics 2024. CA Cancer J Clin. 2026. DOI: 10.3322/caac.70090.
- Siegel RL și colab. Cancer Statistics, 2026. CA Cancer J Clin. 2026. DOI: 10.3322/caac.70043.
- The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013. DOI: 10.1038/nature12113.
- Talhouk A și colab. Clasificatorul molecular ProMisE. Br J Cancer. 2015 și studiile ulterioare de validare.
- Concin N și colab. ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the Management of Patients with Endometrial Carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2023.
- Rossi EC și colab. Studiul FIRES (cartografierea ganglionului limfatic santinelă). Lancet Oncol. 2017.
- Creutzberg CL și colab. Studiul PORTEC-1: rolul radioterapiei adjuvante. Lancet. 2000.
- Nout RA și colab. Studiul PORTEC-2: compararea brahiterapiei vaginale cu radioterapia externă. Lancet. 2010; Wortman BG și colab. Urmărire pe termen lung la 10 ani. Br J Cancer. 2018.
- de Boer SM și colab. Studiul PORTEC-3: chimioradioterapie față de radioterapie. Lancet Oncol. 2018-2019.
- León-Castillo A și colab. Analiza subgrupurilor moleculare PORTEC-3. J Clin Oncol. 2020.
- Matei D și colab. Studiul GOG-258/NRG258: chimioradioterapie față de chimioterapie în boala avansată. N Engl J Med. 2019 (urmărire pe termen lung 2024-2025).
- Powell MA și colab. Studiul GOG-261: carboplatină + paclitaxel față de ifosfamidă + paclitaxel în carcinosarcom. J Clin Oncol. 2022.
- FDA. Aprobarea accelerată a monoterapiei cu dostarlimab (studiul GARNET), 22 aprilie 2021.
- Makker V și colab. Study 309/KEYNOTE-775: lenvatinib + pembrolizumab. N Engl J Med. 2022.
- Mirza MR și colab. Studiul RUBY: dostarlimab + chimioterapie. N Engl J Med. 2023.
- Eskander RN și colab. NRG-GY018/KEYNOTE-868: pembrolizumab + chimioterapie. N Engl J Med. 2023.
- FDA. Aprobările de primă linie RUBY și NRG-GY018/KEYNOTE-868 pentru toți pacienții, 1 august 2024.
- Fader AN și colab. Studiul de fază 2 cu trastuzumab în carcinomul seros HER2-pozitiv și analiza actualizată a supraviețuirii globale. J Clin Oncol. 2018 și actualizări.
- Meric-Bernstam F și colab. Studiul DESTINY-PanTumor02: trastuzumab deruxtecan. J Clin Oncol. 2023 (PMID: 37870536); aprobarea FDA independentă de tipul tumorii, 5 aprilie 2024.
- Asociația Turcă de Cancer. Medicamente incluse în lista de rambursare SGK din iulie 2025.
- Articolele relevante din Comunicatul turc pentru aplicarea serviciilor de sănătate (SUT), listele de autorizare a medicamentelor TİTCK.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
