Ce este acetatul de megestrol (Megace)? Aprobarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

• Aprobat de FDA: Da (data primei aprobări: 1971)
• Denumiri comerciale: Megace (molecula originală), Borea (generic/echivalent)
• Substanță activă: Acetat de megestrol
• Forma de administrare: Comprimate
• Clasă: Agent progestativ
• Categorie: Tratament hormonal
• Producători: Bristol-Myers Squibb, Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Distribuția în Turcia: DEVA İlaç San. ve Tic. A.Ş., ONKO İlaç San. ve Tic. A.Ş.
• Indicații aprobate:
  • Cancer mamar
  • Cancer endometrial
  • Carcinom renal (RCC)
  • Pierderea poftei de mâncare și scăderea în greutate asociate cancerului și HIV/AIDS

Ce este Megace?

Megace este un medicament hormonal din clasa agenților progestativi, cu substanța activă acetat de megestrol. Este utilizat în special în tratamentul cancerului mamar și endometrial. De asemenea, este folosit ca stimulant al apetitului pentru tratarea scăderii în greutate și a lipsei poftei de mâncare asociate cancerului și HIV/AIDS.

Ce este un agent progestativ?

Agenții progestativi sunt medicamente cu efecte asemănătoare hormonului progesteron, având un rol în special în asigurarea echilibrului hormonal. Prin efectele sale antiestrogenice, acetatul de megestrol reduce stabilitatea, disponibilitatea și transformarea receptorilor estrogenici, inhibând creșterea tumorii în anumite tipuri de cancer.

Cum funcționează?

• Megace este un derivat sintetic al hormonului natural progesteron.
• Prin inhibarea enzimei 17-hidroxisteroid dehidrogenază, determină transformarea estradiolului în estronă, un metabolit mai puțin activ.
• Activează estrogen-sulfotransferaza, accelerând transformarea estrogenului în metaboliți mai puțin activi.
• Reduce nivelul estrogenului prin suprimarea receptorilor hormonului luteinizant (LH).
• La nivel celular, reduce stabilitatea și activitatea receptorilor estrogenici, încetinind creșterea tumorilor sensibile la estrogen.

Prin aceste mecanisme, Megace este utilizat ca agent terapeutic eficient în cancerele dependente de estrogen, precum cel mamar și endometrial. Datorită efectului stimulant asupra apetitului, poate fi prescris și pentru susținerea alimentației pacienților care pierd în greutate.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 24 iunie 1971:
  • Acetatul de megestrol a fost aprobat de FDA pentru tratamentul paliativ al cancerului endometrial avansat.
• 10 noiembrie 1983:
  • A fost aprobat pentru tratamentul paliativ al cancerului mamar avansat.
• 5 decembrie 1993:
  • Utilizarea a fost extinsă la tratarea anorexiei, cașexiei sau scăderii inexplicabile în greutate asociate HIV/AIDS.
• 27 iulie 2001:
  • FDA a extins oficial utilizarea pentru tratarea lipsei poftei de mâncare și scăderii în greutate asociate cancerului și HIV/AIDS.
• 1 martie 2005:
  • A primit o aprobare suplimentară pentru sindromul de cașexie asociat HIV.
• 18 octombrie 2012:
  • Utilizarea a fost extinsă la gestionarea lipsei poftei de mâncare și a scăderii în greutate la pacienții vârstnici.

Autorizarea în Turcia

Situațiile și indicațiile terapeutice pentru care Megace este autorizat în Turcia sunt prezentate astfel:

Este indicat pentru tratamentul paliativ al cancerului mamar, de exemplu recurent, inoperabil sau metastatic, precum și pentru tratarea anorexiei ori scăderii în greutate asociate cancerului.

Megace este rambursat?

Situațiile terapeutice în care Megace este rambursat de Instituția de Asigurări Sociale din Turcia (SGK) sunt următoarele:

SGK îl rambursează cu condiția utilizării în tratamentul paliativ al cancerului mamar, de exemplu recurent, inoperabil sau metastatic, precum și pentru anorexia ori scăderea în greutate asociate cancerului.

Preț:

În ianuarie 2025, prețurile de vânzare în farmaciile din Turcia ale medicamentelor care conțin acetat de megestrol erau:

• Megace 160 mg, 30 de comprimate: 905,08 TL
• Borea 160 mg, 30 de comprimate: 663,95 TL

Mecanismul rezistenței

• Expresia crescută a glicoproteinei P, proteină transportoare de eflux al medicamentelor:
  • Această proteină transportoare elimină medicamentele pătrunse în celulă, putând reduce activitatea intracelulară a acetatului de megestrol.
• Expresia redusă a proteinei 1 de legare a p53 (53BP1):
  • Împiedicând repararea rupturilor bicatenare ale DNA, poate determina celulele să dezvolte rezistență la tratamentul medicamentos.
• Modificări în reglarea receptorilor hormonali:
  • Scăderea numărului receptorilor de progesteron în urma utilizării prelungite poate reduce eficacitatea medicamentului.
• Stabilizarea furcii de replicare:
  • Modificările proceselor de reparare a DNA și adaptarea mecanismelor de proliferare celulară pot contribui la dezvoltarea rezistenței la acetatul de megestrol.

Proprietăți farmacocinetice

• Absorbție
  • Biodisponibilitatea orală este mare. Absorbția este rapidă, concentrația plasmatică maximă fiind atinsă în 2-3 ore. Administrarea cu alimente poate modifica rata absorbției, dar nu afectează semnificativ biodisponibilitatea.
• Distribuție
  • Acetatul de megestrol se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 90%.
  • Cu administrare zilnică, concentrațiile sanguine la starea de echilibru sunt atinse în câteva zile.
• Metabolizare
  • Este metabolizat în ficat prin enzimele CYP3A4.
  • O mare parte din medicament este transformată în metaboliți inactivi prin glucuronoconjugare.
  • Este eliminat în proporție de 66% prin urină și 20% prin fecale.
  • Timpul terminal de înjumătățire a fost stabilit la aproximativ 34 de ore.
• Intervalul de dozare
  • În tratamentul cancerului mamar și endometrial: 40 mg PO, de 4 ori pe zi.
  • Ca stimulant al apetitului: 400-800 mg PO pe zi.

Interacțiuni medicamentoase

• Acetatul de megestrol poate interacționa cu medicamentele care induc sau inhibă enzima CYP3A4.
• Administrarea împreună cu anticoagulante necesită atenție, deoarece poate modifica parametrii coagulării.
• Se recomandă monitorizarea glicemiei când este administrat împreună cu medicamente antidiabetice.

Precauții

• Riscul evenimentelor tromboembolice:
  • Acetatul de megestrol poate crește riscul evenimentelor tromboembolice. Trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de boală tromboembolică sau tulburări de hipercoagulabilitate.
• Hiperglicemie la pacienții cu diabet:
  • Acetatul de megestrol poate crește rezistența la insulină și poate provoca hiperglicemie. La pacienții cu diabet, glicemia trebuie monitorizată regulat.
• Ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică:
  • La pacienții cu funcție hepatică afectată, metabolizarea acetatului de megestrol poate încetini, iar concentrația medicamentului poate crește. De aceea trebuie ajustată doza.
• Riscul creșterii în greutate și al retenției de lichide:
  • Acetatul de megestrol poate crește pofta de mâncare, determinând creștere în greutate și retenție de lichide. Pacienții trebuie informați despre o dietă cu puțin sodiu.
• Riscul supresiei suprarenale:
  • Utilizarea prelungită poate provoca insuficiență suprarenală. Reducerea dozei trebuie realizată cu atenție.
• Sarcina și alăptarea:
  • Acetatul de megestrol, încadrat în categoria D pentru sarcină, nu trebuie utilizat de gravide. Nu este recomandat nici în timpul alăptării, deoarece poate trece în lapte și poate afecta copilul.
• Efecte adverse hormonale:
  • Poate provoca modificări hormonale precum bufeuri, transpirație și schimbări ale dispoziției.
• Tulburări menstruale:
  • Pot apărea sângerări intermenstruale (breakthrough menstrual bleeding). Pacientele trebuie informate despre această posibilitate.

Efecte adverse

• Creștere în greutate
• Hiperglicemie și modificări ale glicemiei
• Edem și retenție de lichide
• Evenimente tromboembolice (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară); trebuie utilizat cu precauție mai ales la pacienții cu antecedente de tulburări tromboembolice sau de hipercoagulare.
• Tulburări gastrointestinale (greață, vărsături, diaree, constipație)
• Supresie suprarenală și modificări ale nivelului cortizolului
• Erupții cutanate și mâncărime
• Modificări ale dorinței sexuale
• Oboseală și slăbiciune