Рак матки: симптомы, стадии, диагностика и лечение
В этой статье
Что такое рак матки (эндометрия)?
Рак матки (медицинское название — рак эндометрия) является самым распространенным раком женской репродуктивной системы и выделяется двумя важными особенностями: его частота во всем мире устойчиво растет — в значительной степени параллельно росту распространенности ожирения; а подход к лечению за последние несколько лет был почти полностью пересмотрен. Система молекулярной классификации, описанная в 2013 году, теперь представляет собой не просто предмет академического интереса, а клинический инструмент, непосредственно определяющий объем лечения для конкретной пациентки; две различные комбинации иммунотерапии+химиотерапии, одобренные в один день, 31 июля 2024 года, изменили многолетнюю парадигму лечения распространенного заболевания. В этом руководстве максимально подробно рассматривается все: от анатомии заболевания до определения стадии, от молекулярной классификации до современных вариантов системной терапии (включая 2026 год).
Анатомия матки (uterus)
Матка (uterus) — полый грушевидный орган, в котором плод завершает свое развитие; она расположена между кишечником (сигмовидной кишкой) и мочевым пузырем, а ее длина составляет приблизительно 7,5 cm. Нижняя часть матки заканчивается шейкой матки, соединяющейся с влагалищем. Матка состоит из трех слоев: функциональный внутренний слой, в котором происходят изменения менструального цикла и который во время беременности связан с плацентой, — эндометрий, мышечный слой матки — миометрий, и слой брюшины, покрывающий наружную поверхность матки, — периметрий. Подавляющее большинство злокачественных опухолей матки развивается из слоя эндометрия — поэтому термины «рак матки» и «рак эндометрия» в повседневном употреблении используются как синонимы, и это руководство посвящено главным образом раку эндометрия.
Как часто встречается? (Актуальная статистика)
Согласно отчёту Международного агентства по изучению рака (IARC) «Global cancer statistics 2024» (Sung H и соавт., CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026, DOI: 10.3322/caac.70090), по данным за 2024 год во всем мире зарегистрировано приблизительно 420.242 новых случая рака матки (эндометрия) и 99.976 смертей от этого заболевания . Рак матки является самым распространенным среди раков женской репродуктивной системы; 52,9% случаев приходится на Азию, 26,7% — на Европу; самая высокая заболеваемость отмечается в Северной Америке и странах Северной/Западной Европы.
Согласно отчёту Американского онкологического общества «Cancer Statistics, 2026» (Siegel RL и соавт., CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026, DOI: 10.3322/caac.70043), в 2026 году в США ожидается приблизительно 69.680 новых случаев рака матки и 13.630 смертей . Заболеваемость раком матки, в отличие от большинства других видов рака, на протяжении многих лет растет — считается, что этот рост в значительной степени связан с увеличением распространенности ожирения (жировая ткань способствует выработке эстрогена, стимулируя эндометрий). Еще более тревожно то, что смертность растет даже быстрее заболеваемости — это указывает на непропорциональный рост агрессивных, менее распространенных подтипов (например, рассматриваемых ниже серозного/светлоклеточного типов). Медианный возраст на момент диагностики обычно составляет около 60 лет; примерно 75% пациенток получают диагноз в возрасте старше 50 лет, в период менопаузы.
В Турции рак матки также является одним из наиболее распространенных раков женской репродуктивной системы, подобно общей мировой картине. Благодаря раннему появлению таких симптомов, как вагинальное кровотечение, в Турции, как и во всем мире, подавляющему большинству пациенток диагноз устанавливают на ранней стадии, что в целом связано с хорошим прогнозом — однако немногочисленные агрессивные подтипы, рассматриваемые ниже, требуют более внимательного подхода независимо от стадии.
Факторы риска
- Ожирение (ИМТ ≥30) — самый значимый изменяемый фактор риска
- Длительное воздействие эстрогена без противодействия (без прогестерона)
- Отсутствие родов
- Раннее начало менструаций / поздняя менопауза
- Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
- Сахарный диабет 2-го типа
- Прием тамоксифена (при лечении рака молочной железы)
- Семейный анамнез рака матки, яичников или колоректального рака (подозрение на синдром Линча)
Симптомы
Важнейшее преимущество рака матки заключается в наличии примерно у 90% пациенток симптома, заметного уже на раннем этапе — это позволяет диагностировать 75% случаев на ранней стадии и обеспечивает 5-летнюю выживаемость около 90%.
- Аномальное вагинальное кровотечение — кровотечение между менструациями, после менопаузы или необычно обильные менструации (самый частый и важный симптом)
- Аномальные выделения из влагалища (примерно в 10% случаев могут быть выделениями без крови)
- Боль или ощущение образования в области таза (обычно на более поздних стадиях)
- Необъяснимая потеря веса (обычно на более поздних стадиях)
Любое вагинальное кровотечение или кровянистые выделения у женщины, вступившей в менопаузу, — каким бы небольшим ни было их количество — обязательно должны оцениваться гинекологом. Иногда этот симптом может возникать по причинам, не связанным с раком, однако его никогда нельзя игнорировать, поскольку он является самым ранним и надежным предупреждающим признаком рака матки.
Генетика: синдром Линча
Приблизительно 3-5% случаев рака матки связаны с наследственной мутацией гена репарации неспаренных оснований ДНК (MMR), вызывающей синдром Линча . У женщин — носительниц синдрома Линча пожизненный риск рака матки по сравнению с общей популяцией повышен до 10 раз — этот риск может быть даже более выраженным, чем риск колоректального рака, связанного с тем же синдромом. Хотя программы скрининга рака матки для общей популяции не существует, носительницам синдрома Линча или женщинам с семейным анамнезом синдрома Линча рекомендуется ежегодный гинекологический осмотр. Скрининг на синдром Линча у каждой пациентки с впервые диагностированным раком матки с помощью иммуногистохимии MMR или теста MSI на опухолевой ткани теперь является универсальным стандартом (подробно рассматривается ниже в разделе молекулярной классификации).
Гистологическая классификация: тип I и тип II
Традиционно рак матки разделяют на две широкие категории — хотя это разделение по-прежнему преподается, описанная ниже молекулярная классификация теперь предлагает более точный подход, определяющий лечение.
| Тип | Характеристики |
|---|---|
| Тип I (эндометриоидный, ~80-85%) | Эстрогензависимый, обычно низкой степени злокачественности (grade 1-2), с хорошим прогнозом; тесно связан с ожирением/эстрогеном без противодействия |
| Тип II (серозный, светлоклеточный и карциносаркома, ~10-15%) | Эстрогеннезависимый, обычно высокой степени злокачественности, с агрессивным течением; на эту группу приходится непропорционально большая доля смертей среди случаев заболевания; примерно в 30% серозных карцином присутствует гиперэкспрессия HER2 (рассматривается ниже) |
Как устанавливают диагноз?
Первый этап оценки аномального вагинального кровотечения — трансвагинальное ультразвуковое исследование, измеряющее толщину эндометрия. Окончательный диагноз устанавливают путем получения образца ткани с помощью выполняемой в амбулаторных условиях биопсии эндометрия или, при необходимости, дилатации и кюретажа под контролем гистероскопии (D&C) .
Молекулярная классификация: открытие, изменившее подход к лечению
Новаторское исследование, опубликованное в 2013 году в рамках проекта The Cancer Genome Atlas (TCGA) (Nature, 2013, DOI: 10.1038/nature12113), показало, что независимо от морфологического вида рак матки разделяется на 4 различные молекулярные подгруппы . Эта сложная геномная классификация была внедрена в клиническую практику благодаря разработанному в 2015 году упрощенному суррогатному тесту, доступному для обычных патологоанатомических лабораторий, — ProMisE (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer). Актуальные рекомендации ESGO/ESTRO/ESP, опубликованные в 2023 году, теперь рекомендуют проводить эту молекулярную классификацию в плановом порядке у всех пациенток с раком матки и непосредственно определяют на ее основе решения об адъювантном лечении — это самое глубокое изменение в данной области за последнее десятилетие.
| Молекулярная подгруппа | Приблизительная доля | Прогноз |
|---|---|---|
| POLE-ультрамутантная | ~%7-10 | Отличный — в большинстве случаев даже при наличии других признаков высокого риска интенсивность адъювантного лечения может быть снижена (деэскалация) |
| Дефицит MMR (dMMR) / MSI-H | ~%25-30 | Промежуточный; обладает потенциалом исключительно выраженного ответа на иммунотерапию (рассматривается ниже); часто связан с синдромом Линча |
| NSMP (без определенного молекулярного профиля) | ~%40-50 | Промежуточный; оценивается вместе со статусом гормональных рецепторов и другими классическими факторами |
| Аномальный p53 (p53abn) | ~%10-15 | Самый неблагоприятный — независимо от гистологического типа (включая опухоли с эндометриоидным видом) наиболее агрессивное течение и самый высокий риск рецидива; адъювантное лечение обычно усиливают |
Наглядный пример клинического значения молекулярной классификации: эндометриоидная опухоль, которая под микроскопом выглядит как опухоль низкой степени злокачественности и доброкачественная, в действительности относится к высокому риску и может требовать интенсивного адъювантного лечения, если принадлежит к подгруппе p53abn — и наоборот, опухоль, выглядящая как высокозлокачественная, может иметь отличный прогноз, если она POLE-ультрамутантная, и ненужного интенсивного лечения можно избежать. Это ясно показывает, почему прежняя классификация риска, основанная только на микроскопическом виде (гистологии/grade), оказалась недостаточной.
Определение стадии: система FIGO/TNM
При определении стадии рака матки система FIGO (Международная федерация гинекологии и акушерства) и система AJCC TNM в основе опираются на одинаковые принципы: местное распространение опухоли (T), поражение лимфатических узлов (N) и отдаленные метастазы (M).
Раковые клетки находятся только в поверхностном слое эндометрия и не проникли в нижележащие слои. На этой стадии обычно достаточно только операции.
IA: Рак находится в эндометрии или распространился менее чем на половину толщины миометрия. IB: Рак распространился более чем на половину толщины миометрия, однако не вышел за пределы тела матки. При обеих подстадиях нет распространения в лимфатические узлы или отдаленные области.
Рак распространился из тела матки до поддерживающей соединительной ткани (стромы) шейки матки; распространения за пределы матки, в лимфатические узлы или отдаленные области нет.
IIIA: Рак распространился на наружную поверхность матки (серозную оболочку) и/или маточные трубы/яичники. IIIB: Рак распространился во влагалище или окружающие матку ткани (параметрий). При обеих подстадиях нет распространения в лимфатические узлы или отдаленные области.
IIIC1: Рак распространился в тазовые лимфатические узлы, однако распространения в парааортальные лимфатические узлы или отдаленные области нет. IIIC2: Рак распространился в парааортальные лимфатические узлы (вокруг аорты), однако распространения в отдаленные области нет.
IVA: Рак распространился во внутреннюю оболочку (слизистую) мочевого пузыря или прямой кишки.
IVB: Рак распространился в отдаленные лимфатические узлы, верхнюю часть брюшной полости, сальник или отдаленные органы, например легкие/кости.
Хирургическое лечение
Примерно 90-95% пациенток подходят для операции на момент диагностики, и первым этапом лечения является хирургическое вмешательство. Стандартная операция включает удаление матки вместе с обоими яичниками и маточными трубами (тотальная гистерэктомия + двусторонняя сальпингоофорэктомия) и оценку лимфатических узлов.
При прежнем подходе стандартом было полное удаление всех тазовых/парааортальных лимфатических узлов (лимфаденэктомия) — однако это могло приводить к стойким побочным эффектам, например лимфедеме. Современный подход, основанный на результатах исследования FIRES, включает введение во время операции красителя или флуоресцентного маркера, выявление первого лимфатического узла на пути лимфатического оттока от опухоли (сторожевого лимфатического узла) и удаление только этого узла/этих узлов. У пациенток низкого и промежуточного риска этот метод обеспечивает сопоставимую с полной лимфаденэктомией диагностическую точность, значительно снижая риск лимфедемы, и широко принят в рекомендациях NCCN. В настоящее время операции в значительной степени выполняются малоинвазивными (лапароскопическими или роботическими) методами, что ускоряет восстановление.
У молодых пациенток, желающих сохранить фертильность, с эндометриоидным раком низкой степени злокачественности (grade 1) на ранней стадии (ограниченным маткой) вместо операции может рассматриваться гормональная терапия на основе прогестинов (высокие дозы прогестина внутрь или внутриматочная система, выделяющая левоноргестрел) как подход, сохраняющий фертильность. Этот подход требует тщательного гистологического наблюдения и должен рассматриваться только у тщательно отобранных пациенток, лечение которых ведет опытная команда гинекологических онкологов; после завершения репродуктивных планов обычно рекомендуется стандартное хирургическое лечение.
Классификация риска после операции: система ESGO/ESTRO/ESP и процентные категории риска
Результат послеоперационного патологоанатомического исследования (стадия, степень злокачественности, лимфоваскулярная инвазия, гистологический тип) теперь оценивают вместе с информацией о молекулярной подгруппе, описанной выше. Рекомендации ESGO/ESTRO/ESP, обновленные в 2023 году, вместо прежней трехчастной классификации «низкий/промежуточный/высокий» ввели систему процентных категорий риска, основанную на вероятности рецидива в течение 5 лет — это означает, что решения об адъювантной терапии теперь опираются скорее на расчет измеримой вероятности, чем на предположение:
| Категория риска | Приблизительная вероятность рецидива в течение 5 лет | Типичный профиль |
|---|---|---|
| Низкий риск | <%8 | Стадия I, эндометриоидный рак grade 1-2, инвазия в миометрий <50%, лимфоваскулярная инвазия отсутствует |
| Промежуточный риск | %8-14 | Стадия I, эндометриоидный рак grade 1-2, инвазия в миометрий ≥50%; или эндометриоидный рак grade 3 с инвазией <50% |
| Высокий промежуточный риск | %15-24 | Заболевание с выраженной лимфоваскулярной инвазией; или стадия IB, эндометриоидный рак grade 3; или стадия II |
| Высокий риск | ≥%25 | Стадия III-IVA без остаточной опухоли, серозная/светлоклеточная/карциносаркомная гистология, подгруппа p53abn (при наличии инвазии в миометрий) |
| Неопределенный риск | Варьирует | Молекулярная подгруппа неизвестна или не может быть классифицирована; решение принимается по классическим гистопатологическим критериям |
Главное новшество этой системы — возможность молекулярного результата сдвигать классическую гистопатологическую категорию риска вверх или вниз: POLE-ультрамутантная опухоль даже при наличии всех других признаков высокого риска (grade 3, глубокая инвазия, лимфоваскулярная инвазия) до стадии II автоматически переводится в категорию низкого риска — потому что риск рецидива в этой подгруппе почти равен нулю, а клинические исследования показали, что адъювантное лечение не приносит этим пациенткам пользы. Напротив, p53abn опухоль — каким бы доброкачественным ни был ее гистологический вид — начиная со стадии IA2/IA3 (с инвазией в миометрий) автоматически переводится в категорию высокого риска, поскольку эта подгруппа может иметь агрессивное течение. Эти правила показывают, что несоответствие между микроскопическим видом и реальным биологическим поведением, описанное в разделе «Почему это настолько важно? Пример», теперь превратилось в конкретное правило лечения в официальных рекомендациях.
Решения об адъювантной терапии: ориентиры исследований PORTEC и GOG
Выбор адъювантного лечения в соответствии с указанной выше категорией риска (отсутствие лечения, вагинальная брахитерапия, дистанционная лучевая терапия, химиотерапия или их комбинация) определен серией крупных последовательных рандомизированных исследований, проводившихся на протяжении десятилетий (серия PORTEC и исследования GOG). Каждое из этих исследований отвечало на вопрос, оставшийся после предыдущего, постепенно совершенствуя лечение:
Исследование PORTEC-1 (Creutzberg CL, и соавт., Lancet, 2000) показало, что у пациенток с ранней стадией промежуточного риска послеоперационная дистанционная лучевая терапия значительно снижала частоту местно-регионарных рецидивов по сравнению с одним наблюдением (примерно 4-5% в группе лучевой терапии против около 14% в группе наблюдения) — однако значимого различия в общей выживаемости выявлено не было, поскольку большинство пациенток с рецидивом успешно получали спасительное лечение. Этот результат привел к вопросу о том, какие подгруппы действительно получают пользу, вместо рутинного назначения лучевой терапии каждой пациентке промежуточного риска.
Исследование PORTEC-2 (Nout RA, и соавт., Lancet, 2010; длительное наблюдение в течение 10 лет: Wortman BG, и соавт., Br J Cancer, 2018) показало, что у пациенток высокого промежуточного риска вагинальная брахитерапия в предотвращении местного рецидива не уступает (эквивалентна) дистанционной лучевой терапии, однако вызывает гораздо меньше желудочно-кишечных побочных эффектов и негативного влияния на качество жизни. Это исследование является основным доказательством, благодаря которому вагинальная брахитерапия сегодня стала стандартным подходом, предпочтительным по сравнению с дистанционной лучевой терапией при заболевании высокого промежуточного риска.
Исследование PORTEC-3 (de Boer SM, и соавт., Lancet Oncol, 2018 и обновление 2019 года) сравнивало добавление одновременной и последовательной химиотерапии к лучевой терапии (химиолучевую терапию) с одной лучевой терапией у пациенток высокого риска (включая стадию III и серозную/светлоклеточную гистологию). Результат: 5-летняя общая выживаемость составила 81,4% в группе химиолучевой терапии против 76,1% в группе одной лучевой терапии (HR 0,70) — это различие было особенно выраженным при заболевании стадии III и серозной гистологии ; у пациенток стадии I-II польза дополнительной химиотерапии была гораздо более ограниченной. Этот результат вновь подчеркнул важность определения того, кто действительно получает пользу от химиотерапии.
Анализ молекулярных подгрупп PORTEC-3, опубликованный в 2020 году (León-Castillo A, и соавт., J Clin Oncol, 2020), показал, что первоначальный результат исследования в действительности определялся не всеми пациентками, а преимущественно пациентками подгруппы p53abn : в этой подгруппе добавление химиолучевой терапии значительно снижало риск рецидива и смерти, тогда как POLE-ультрамутантная подгруппа и без того демонстрировала отличные результаты независимо от полученного лечения (одна лучевая терапия или химиолучевая терапия) — то есть назначение дополнительной химиотерапии этим пациенткам лишь добавляло риск побочных эффектов без пользы. Этот анализ является непосредственной доказательной основой правил молекулярной деэскалации/эскалации, описанных в разделе «Классификация риска после операции».
Исследование GOG-258/NRG258 (Matei D, и соавт., N Engl J Med, 2019; данные длительного наблюдения опубликованы в 2024-2025 годах) изучало, что эффективнее у пациенток с распространенной стадией III-IVA или серозной гистологией: химиолучевая терапия или только 6 циклов химиотерапии (карбоплатин+паклитаксел). Результат на первый взгляд представлял собой неожиданное равновесие: в группе химиолучевой терапии местно-регионарные рецидивы встречались значительно реже, однако в группе одной химиотерапии реже были отдаленные (органные) рецидивы — эти два противоположных эффекта уравновешивали друг друга, и при длительном наблюдении значимого различия в выживаемости без прогрессирования или общей выживаемости между группами не обнаружено. Практический вывод таков: у пациенток с распространенными стадиями только системная химиотерапия стала разумным вариантом (особенно при широко распространенном заболевании с высоким риском системного рецидива), однако у пациенток, для которых приоритетен местно-регионарный контроль (например, с выраженным поражением влагалища/параметрия), добавление лучевой терапии по-прежнему может быть предпочтительным — решение индивидуализируют по характеру риска рецидива у конкретной пациентки.
Карциносаркома: агрессивный подтип, требующий отдельного рассмотрения
Карциносаркома (прежнее название — злокачественная смешанная мюллерова опухоль) — редкий, но крайне агрессивный подтип, относящийся к группе типа II, однако требующий отдельного клинического рассмотрения из-за наличия как эпителиального (карцинома), так и мезенхимального (саркома) компонента.
Исторически при карциносаркоме использовали схемы химиотерапии на основе ифосфамида (ифосфамид+паклитаксел). Исследование GOG-261 (Powell MA, и соавт., J Clin Oncol, 2022) сравнивало комбинацию карбоплатин+паклитаксел с ифосфамидом+паклитакселом и показало, что карбоплатин+паклитаксел не уступает (эквивалентен) и даже дает несколько лучшие численные результаты: медиана общей выживаемости составила 37 месяцев в группе карбоплатина+паклитаксела против 29 месяцев в группе ифосфамида+паклитаксела (HR 0,87), а выживаемость без прогрессирования — 16 месяцев против 12 месяцев (HR 0,735) — кроме того, карбоплатин+паклитаксел был значительно менее токсичным и более простым в применении. Благодаря этим результатам карбоплатин+паклитаксел стал предпочтительной стандартной схемой также при карциносаркоме (как и при других опухолях типа II); схемы на основе ифосфамида теперь рассматриваются только в отдельных резистентных случаях.
Лучевая терапия: методы проведения и побочные эффекты
Лучевая терапия действует, повреждая ДНК раковых клеток высокоэнергетическими рентгеновскими лучами, и при раке матки проводится после операции для предотвращения рецидива. На основании доказательств исследований PORTEC, подробно рассмотренных выше, существуют два основных способа ее проведения: дистанционная (наружная) лучевая терапия (проводится извне тела один раз в день, 5 дней в неделю, в общей сложности в течение 5-6 недель) и вагинальная брахитерапия (введение излучения с помощью катетера непосредственно во влагалище/область опухоли минимизирует воздействие на окружающие здоровые ткани; после PORTEC-2 это предпочтительный метод при заболевании высокого промежуточного риска).
К краткосрочным побочным эффектам лучевой терапии относятся слабость, частые позывы к мочеиспусканию, жжение при мочеиспускании и кишечные жалобы; эти симптомы обычно уменьшаются через несколько месяцев после завершения лечения. В долгосрочной перспективе редко могут развиться недержание мочи/кала, сухость и сужение влагалища — при вагинальной брахитерапии эти долгосрочные побочные эффекты значительно менее выражены, чем при дистанционной лучевой терапии.
Системная химиотерапия
В качестве адъювантной химиотерапии при ранних стадиях высокого риска и системной терапии первой линии при распространенных стадиях (стадия III-IV) или метастатическом/рецидивном заболевании карбоплатин + паклитаксел в комбинации (обычно 6 циклов) давно служит стандартной основой лечения. Однако лечение, добавляемое к этой основе, за последние два года коренным образом изменилось — это подробно рассматривается ниже.
Иммунотерапия в первой линии: от GARNET к RUBY, последовательная история одобрений
Важнейшее достижение последних лет в системном лечении рака матки — переход иммунотерапии при распространенном/рецидивном заболевании не во вторую линию, а непосредственно в первую линию лечения . Это изменение произошло постепенно, благодаря не одному одобрению, а четырем последовательным отдельным решениям FDA.
До исследования RUBY первое одобрение FDA достарлимаба при раке матки в действительности было получено для его самостоятельного применения (монотерапии) и только в подгруппе dMMR/MSI-H у пациенток с прогрессированием после химиотерапии. На основании данных исследования GARNET достарлимаб 22 апреля 2021 года получил ускоренное одобрение FDA в этой узкой популяции, при этом частота ответа (ORR) составила 42,3% — это был первый результат, конкретно продемонстрировавший потенциал данного класса препаратов при раке матки и создавший основу для разработки исследования RUBY.
Исследование RUBY показало, что добавление достарлимаба к химиотерапии карбоплатином/паклитакселом в первой линии с последующей поддерживающей терапией достарлимабом обеспечивает значительную пользу по сравнению с одной химиотерапией (Mirza MR, и соавт., N Engl J Med, 2023). Польза в подгруппе dMMR/MSI-H была впечатляющей (2-летняя выживаемость без прогрессирования 61,4% против 15,7%); в подгруппе pMMR/MSS (микросателлитная стабильность) также наблюдалась более умеренная, но значимая польза. Процесс одобрения проходил в два этапа: сначала комбинация 31 июля 2023 года была одобрена только для подгруппы dMMR/MSI-H, а затем, по мере уточнения данных о пользе во всей популяции (включая pMMR), 1 августа 2024 года одобрение было расширено до полного независимо от микросателлитного статуса (all-comer).
Конкурирующее исследование NRG-GY018/KEYNOTE-868 с почти таким же дизайном проверило добавление пембролизумаба к карбоплатину/паклитакселу и аналогичным образом показало преимущество в выживаемости без прогрессирования как в подгруппе dMMR, так и в подгруппе pMMR (Eskander RN, и соавт., N Engl J Med, 2023). Эта комбинация также получила одобрение FDA примерно одновременно с одобрением RUBY для всех пациенток — в результате пациентки и врачи теперь располагают несколькими доказанными вариантами иммунотерапии первой линии.
До этих одобрений иммунотерапия при распространенном раке матки могла применяться только у пациенток с прогрессированием после химиотерапии (во второй линии). Теперь подавляющее большинство подходящих пациенток может получить иммунотерапию сразу, когда заболевание наиболее агрессивно и лечение способно оказать наибольшее влияние. Особенно результаты в подгруппе dMMR/MSI-H (примерно 25-30% раков матки) демонстрируют величину пользы, редко встречающуюся в онкологии в целом. Трехлетний путь от GARNET до одобрения RUBY для всех пациенток также служит показательным примером того, как FDA постепенно переходит от узкого ускоренного одобрения к широкому полному одобрению, основанному на доказательствах.
Последующие линии лечения и подход, направленный на HER2
Комбинация пембролизумаб+ленватиниб основана на данных исследования Study 309/KEYNOTE-775 (Makker V, и соавт., N Engl J Med, 2022) и давно является эффективным вариантом для пациенток без dMMR (pMMR). Результаты по гистологической/молекулярной подгруппе следующие: В подгруппе pMMR выживаемость без прогрессирования составила 6,6 месяца против 3,8 месяца (HR 0,60), общая выживаемость — 17,4 месяца против 12,0 месяца (HR 0,68); во всей популяции (all-comer) сообщалось о выживаемости без прогрессирования 7,2 месяца против 3,8 месяца (HR 0,56) и общей выживаемости 18,3 месяца против 11,4 месяца (HR 0,62) (группа сравнения: химиотерапия по выбору врача). Комбинация 21 июля 2021 года получила полное одобрение FDA. Поскольку иммунотерапия+химиотерапия в первой линии теперь стала стандартом, сегодня эта комбинация преимущественно рассматривается у пациенток с прогрессированием после иммунотерапии первой линии как вариант следующей линии лечения.
Как указано выше, примерно 30% серозных карцином демонстрируют гиперэкспрессию HER2. Рандомизированное исследование фазы 2 Fader AN и коллег показало пользу добавления к химиотерапии при распространенной/рецидивной HER2-положительной серозной карциноме трастузумаба : выживаемость без прогрессирования увеличилась с 8,0 до 12,9 месяца (HR 0,46; P=0,005); в обновленном анализе общей выживаемости также сообщалось о значимой пользе — 24,4 месяца против 29,6 месяца (HR 0,58; P=0,046). Этот подход включен в рекомендации NCCN как вариант лечения — новое применение этого «умного препарата», десятилетиями использовавшегося при раке молочной железы и желудка, при самом агрессивном подтипе рака матки представляет собой интересный пример.
Исследование DESTINY-PanTumor02 (J Clin Oncol, 2023) проверяло конъюгат антитела с лекарственным препаратом трастузумаб дерукстекан при множестве различных типов опухолей (независимо от типа опухоли) в зависимости от экспрессии HER2. Результаты, полученные в группе рака матки (n=40), были одними из самых сильных во всем исследовании: общая частота ответа во всей когорте составила 57,5%, а в подгруппе HER2 IHC3+ достигла 84,6%; медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,1 месяца, медиана общей выживаемости — 26,0 месяца. На основании этих впечатляющих результатов трастузумаб дерукстекан 5 апреля 2024 года получил ускоренное одобрение FDA независимо от типа опухоли для всех солидных опухолей с экспрессией HER2 IHC3+ (включая рак матки) — это совсем новое достижение, предлагающее значительно более мощный вариант при HER2-положительном раке матки по сравнению с трастузумабом.
У отдельных пациенток с опухолью низкой степени злокачественности и положительными гормональными рецепторами, не подходящих для химиотерапии, могут рассматриваться гормональные препараты, такие как мегестрола ацетат или тамоксифен (частота пользы 15-30%). Хотя изучались антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб, и ингибиторы mTOR (темсиролимус, эверолимус), из-за отсутствия убедительных доказательств уровня фазы 3 они не стали частью рутинного стандартного лечения.
Последовательность лечения рецидивного заболевания: решение в зависимости от сценария
Выбор лечения рецидива рака матки основан не на одном алгоритме, а на совместной оценке нескольких переменных: чувствительности рецидива к препаратам платины, молекулярной подгруппы/статуса MMR, статуса HER2, применения иммунотерапии в предшествующем лечении и местного или отдаленного характера рецидива. Следующие сценарии обобщают основные точки принятия решений в повседневной клинической практике:
Если рецидив ограничен влагалищем или тазом и ранее лучевая терапия не проводилась, спасительная лучевая терапия (± брахитерапия) сама по себе может обеспечить длительный контроль заболевания и даже стойкое излечение у некоторых пациенток — поэтому этот вариант обязательно следует рассмотреть до перехода к системному лечению.
У пациенток, ранее не получавших системного лечения (или получавших только адъювантную терапию и имеющих рецидив после длительного перерыва), подход первой линии — описанная выше комбинация карбоплатин/паклитаксел + иммунотерапия (достарлимаб или пембролизумаб). В подгруппе dMMR/MSI-H ожидаемая польза особенно высока.
У пациенток pMMR с прогрессированием после иммунотерапии+химиотерапии первой линии пембролизумаб+ленватиниб является стандартным вариантом следующей линии (данные Study 309 выше). При HER2-положительной серозной карциноме могут рассматриваться трастузумаб дерукстекан или трастузумаб+химиотерапия. Хотя у пациенток dMMR/MSI-H первоначальный ответ на иммунотерапию часто сохраняется долго, при прогрессировании варианты оценивают аналогично другим подгруппам.
При заболевании, прогрессирующем после нескольких линий терапии, классические препараты спасительной химиотерапии по-прежнему играют определенную роль: доксорубицин или липосомальный доксорубицин, доцетаксел, и топотекан могут обеспечивать контроль заболевания у отдельных пациенток, хотя частота ответа на такие препараты обычно варьирует в диапазоне 4-27%. Выбор между ними индивидуализируют с учетом ответа пациентки на предшествующее лечение, накопленной токсичности (например, сердечного резерва при предшествующем применении антрациклинов), функционального статуса и предпочтений пациентки. У пациенток, чувствительных к платине (с рецидивом более чем через 6 месяцев после последнего лечения препаратами платины), повторное применение схем на основе платины также является вариантом; при платинорезистентном заболевании рекомендуется переход к указанным спасительным препаратам или, если это подходит, направление в клинические исследования.
Побочные эффекты лечения
| Лечение | Основные побочные эффекты |
|---|---|
| Гистерэктомия + сальпингоофорэктомия | Внезапная менопауза после операции (если удалены яичники), заживление раны, редко лимфедема (особенно после полной лимфаденэктомии) |
| Лучевая терапия | В краткосрочной перспективе слабость, мочевые/кишечные жалобы; в долгосрочной — сухость/сужение влагалища, редко недержание мочи/кала |
| Карбоплатин + паклитаксел | Слабость, тошнота и рвота, временное выпадение волос, диарея, снижение показателей крови, периферическая нейропатия |
| Достарлимаб / пембролизумаб (иммунотерапия) | Иммуноопосредованные побочные эффекты (например, нарушение функции щитовидной железы, колит, пневмония, кожная сыпь) — большинство имеют легкую или умеренную тяжесть и поддаются контролю при раннем выявлении |
| Ленватиниб | Артериальная гипертензия, диарея, ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, протеинурия |
| Трастузумаб | Инфузионные реакции, редко снижение функции сердца (требует кардиологического контроля) |
Мировая история одобрений и доказательств
Проект The Cancer Genome Atlas показал, что рак матки разделяется на 4 различные молекулярные подгруппы (Nature) — и заложил основу будущего преобразования этой области.
Сложная геномная классификация TCGA была преобразована в упрощенный тест, который можно применять в обычных патологоанатомических лабораториях.
Продемонстрировало сопоставимую диагностическую точность с рутинной полной лимфаденэктомией и постепенно начало заменять стандартный хирургический подход.
На основании исследования 111/KEYNOTE-146 предоставлено первое одобрение комбинации иммунотерапии при ранее леченном распространенном заболевании без MSI-H/dMMR.
León-Castillo A и соавт. показали, что польза химиолучевой терапии в значительной степени сосредоточена в подгруппе p53abn, а пациентки с POLE-ультрамутантными опухолями достигают отличных результатов независимо от лечения (J Clin Oncol).
Монотерапия достарлимабом получила ускоренное одобрение в подгруппе dMMR/MSI-H у пациенток с прогрессированием после химиотерапии (ORR 42,3%) — предшественник RUBY.
Переход к полному одобрению FDA благодаря подтверждающим данным Study 309/KEYNOTE-775.
Актуальные европейские рекомендации предложили рутинно проводить молекулярную классификацию у всех пациенток и непосредственно определять на ее основе решения об адъювантном лечении; описаны процентные категории риска и правила молекулярного повышения/понижения риска.
На основании исследования RUBY достарлимаб+химиотерапия одобрены в первой линии для подгруппы dMMR/MSI-H — первый шаг перехода иммунотерапии в первую линию.
Powell MA и соавт. показали, что карбоплатин+паклитаксел эквивалентен (и даже немного превосходит) ифосфамид+паклитаксел и менее токсичен — он стал предпочтительной схемой при карциносаркоме.
Одобрение трастузумаба дерукстекана при солидных опухолях HER2 IHC3+ (включая рак матки) — в группе рака матки сообщалось о частоте ответа 84,6%.
Полное одобрение RUBY (достарлимаб+химиотерапия) расширено независимо от микросателлитного статуса; NRG-GY018/KEYNOTE-868 (пембролизумаб+химиотерапия) также получило одобрение примерно в то же время — иммунотерапия теперь является вариантом первой линии для всех подходящих пациенток.
При HER2-положительной серозной карциноме трастузумаб и трастузумаб дерукстекан включены в рекомендации на основании данных рандомизированных/одногрупповых фазовых исследований.
Ситуация в Турции: регистрация TİTCK и возмещение расходов SGK
Карбоплатин и паклитаксел, служащие стандартной основой химиотерапии, а также мегестрола ацетат, применяемый в гормональной терапии, — давно используемые в Турции генерические препараты, широко доступные в рамках покрытия SGK.
В ходе этого исследования не обнаружено доказательств регистрации достарлимаба (Jemperli) TİTCK в Турции или возмещения его стоимости SGK. Напротив, существуют косвенные данные, указывающие на отсутствие широкой доступности препарата в Турции (например, общественная петиция о включении в покрытие SGK). Это указывает на то, что данный новый препарат, основанный на исследовании RUBY, по состоянию на август 2026 года не является стандартно доступным в Турции — пациенткам рекомендуется непосредственно уточнять актуальную ситуацию в своих лечебных центрах.
Пембролизумаб (Keytruda) в расширенном в июле 2025 года перечне SGK оплачивается при раке легкого, молочной железы и головы и шеи — однако рак матки (эндометрия) в этот перечень не входит. Согласно документированным юридическим источникам, как применение в первой линии (в комбинации с карбоплатином/паклитакселом), так и комбинация пембролизумаб+ленватиниб были отклонены TİTCK по причине «отсутствия регистрации/достаточных данных по этому показанию»; пациентки через суд (например, иск после отказа TİTCK от 3 марта 2025 года и решение Стамбульского коммерческого суда от 17 апреля 2025 года) добились возложения на SGK обязанности оплачивать лечение. В решении от 17 апреля 2025 года назначенная судом экспертная комиссия прямо установила, «что пембролизумаб не одобрен для рака матки» и «что ленватиниб также не одобрен для такого применения в нашей стране» ; несмотря на это, суд обязал SGK оплачивать лечение. Итак, доступ возможен, но только через индивидуальный судебный иск — это не стандартное покрытие SGK.
Трастузумаб широко зарегистрирован и оплачивается в Турции по стандартным показаниям, таким как рак молочной железы и желудка. Однако в ходе этого исследования не удалось подтвердить специальное правило возмещения SGK для его более нового и узкого применения при HER2-положительном раке матки (серозном) — исходя из общей картины, наблюдаемой при других новых показаниях (препарат зарегистрирован, но узкое/новое показание отдельно не покрывается), можно предположить, что это применение также связано с подобной неопределенностью, однако это вывод, а не подтвержденный факт.
Иммуногистохимические и ПЦР-тесты MSI/MMR предлагаются несколькими патологоанатомическими лабораториями Турции и клинически доступны. Однако в ходе этого исследования не удалось подтвердить, предлагается ли в Турции рутинно секвенирование гена POLE и возмещается ли SGK полная панель молекулярной классификации (POLE+MMR+p53) единым пакетом — это практический вопрос, который пациенткам необходимо уточнять в своих лечебных центрах.
При раке матки повторяется картина, наблюдаемая при многих других видах рака: генерические препараты, используемые десятилетиями (карбоплатин, паклитаксел, мегестрола ацетат), доступны без затруднений, тогда как новые поколения лечения на основе иммунотерапии, разработанные после 2019 года (достарлимаб, пембролизумаб, пембролизумаб+ленватиниб), по-видимому, не зарегистрированы TİTCK по этому показанию и не покрываются SGK; доступ в основном обеспечивается через индивидуальные судебные иски. В ходе этого исследования не обнаружено записей о судебном деле, связанном конкретно с достарлимабом.
Часто задаваемые вопросы
- Почему растет частота рака матки?
- Считается, что этот рост в значительной степени связан с глобальным увеличением распространенности ожирения — жировая ткань способствует дополнительной выработке эстрогена, стимулирующего эндометрий. Смертность растет даже быстрее заболеваемости, что указывает на непропорциональный рост агрессивных подтипов.
- Всем ли нужно проводить тест молекулярной классификации?
- Актуальные (2023) европейские рекомендации предлагают проводить этот тест рутинно у всех пациенток с раком матки — поскольку результат может непосредственно влиять на решение об усилении адъювантного лечения.
- Иммунотерапия теперь применяется у всех пациенток?
- Нет, однако область ее применения значительно расширилась. В подгруппе dMMR/MSI-H (примерно 25-30%) польза очень выражена; в подгруппе pMMR/MSS также существует более умеренная, но реальная польза. Возможность применения определяют с помощью теста MMR/MSI на опухолевой ткани.
- Я хочу сохранить фертильность. Возможно ли это?
- У отдельных молодых пациенток с ранней стадией эндометриоидного рака низкой степени злокачественности (grade 1) вместо операции может рассматриваться сохраняющий фертильность подход с гормональной терапией на основе прогестинов. Это особая ситуация, требующая тщательного наблюдения опытной команды гинекологических онкологов.
- После менопаузы у меня были небольшие кровянистые выделения. Стоит ли беспокоиться?
- Любое кровотечение или кровянистые выделения после менопаузы, независимо от того, насколько мало их количество, обязательно должны оцениваться гинекологом. Хотя часто они вызваны причинами, не связанными с раком, это самый ранний и надежный предупреждающий признак рака матки.
- Карциносаркому лечат иначе, чем другие виды рака матки?
- Да. Карциносаркома — отдельный подтип с агрессивным течением, содержащий компоненты и карциномы, и саркомы. Хотя исторически использовались схемы на основе ифосфамида, исследование GOG-261 показало, что карбоплатин+паклитаксел стал предпочтительным стандартом благодаря эквивалентной (и даже немного лучшей) эффективности и значительно меньшей токсичности.
- Какое лечение проводят при рецидиве заболевания?
- Это решение не имеет единственного ответа и зависит от нескольких факторов: местный или отдаленный характер рецидива, предшествующая лучевая терапия/иммунотерапия, статус MMR/HER2 и степень чувствительности к платине. При только местном рецидиве спасительная лучевая терапия иногда может обеспечить стойкий контроль, а при системном рецидиве последовательно рассматриваются комбинации иммунотерапии, пембролизумаб+ленватиниб, препараты, направленные на HER2, или в более поздних линиях классические спасительные препараты, такие как доксорубицин/доцетаксел/топотекан.
- Sung H, и соавт. Global cancer statistics 2024. CA Cancer J Clin. 2026. DOI: 10.3322/caac.70090.
- Siegel RL, и соавт. Cancer Statistics, 2026. CA Cancer J Clin. 2026. DOI: 10.3322/caac.70043.
- The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013. DOI: 10.1038/nature12113.
- Talhouk A, и соавт. Молекулярный классификатор ProMisE. Br J Cancer. 2015 и последующие валидационные исследования.
- Concin N, и соавт. ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the Management of Patients with Endometrial Carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2023.
- Rossi EC, и соавт. Исследование FIRES (картирование сторожевых лимфатических узлов). Lancet Oncol. 2017.
- Creutzberg CL, и соавт. Исследование PORTEC-1: роль адъювантной лучевой терапии. Lancet. 2000.
- Nout RA, и соавт. Исследование PORTEC-2: сравнение вагинальной брахитерапии и дистанционной лучевой терапии. Lancet. 2010; Wortman BG, и соавт. Длительное наблюдение в течение 10 лет. Br J Cancer. 2018.
- de Boer SM, и соавт. Исследование PORTEC-3: химиолучевая терапия в сравнении с лучевой терапией. Lancet Oncol. 2018-2019.
- León-Castillo A, и соавт. Анализ молекулярных подгрупп PORTEC-3. J Clin Oncol. 2020.
- Matei D, и соавт. Исследование GOG-258/NRG258: химиолучевая терапия в сравнении с химиотерапией, распространенное заболевание. N Engl J Med. 2019 (длительное наблюдение 2024-2025).
- Powell MA, и соавт. Исследование GOG-261: карбоплатин+паклитаксел в сравнении с ифосфамидом+паклитакселом при карциносаркоме. J Clin Oncol. 2022.
- FDA. Ускоренное одобрение монотерапии достарлимабом (исследование GARNET), 22 апреля 2021.
- Makker V, и соавт. Study 309/KEYNOTE-775: ленватиниб+пембролизумаб. N Engl J Med. 2022.
- Mirza MR, и соавт. Исследование RUBY: достарлимаб+химиотерапия. N Engl J Med. 2023.
- Eskander RN, и соавт. NRG-GY018/KEYNOTE-868: пембролизумаб+химиотерапия. N Engl J Med. 2023.
- FDA. Одобрения RUBY и NRG-GY018/KEYNOTE-868 в первой линии для всех пациенток, 1 августа 2024.
- Fader AN, и соавт. Исследование фазы 2 трастузумаба при HER2-положительной серозной карциноме и обновленный анализ общей выживаемости. J Clin Oncol. 2018 и обновления.
- Meric-Bernstam F, и соавт. Исследование DESTINY-PanTumor02: трастузумаб дерукстекан. J Clin Oncol. 2023 (PMID: 37870536); одобрение FDA независимо от типа опухоли, 5 апреля 2024.
- Турецкое онкологическое общество. Препараты, включенные в перечень возмещения расходов SGK в июле 2025 года.
- Соответствующие статьи турецкого Положения о применении медицинских услуг (SUT), перечни регистрации лекарственных препаратов TİTCK.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
