Схема лечения Keytruda (пембролизумаб) и Lenvima (ленватиниб)
В этой статье
Что представляет собой пембролизумаб + ленватиниб?
Пембролизумаб + ленватиниб сочетают блокаду PD-1 и ингибирование VEGFR/FGFR тирозинкиназным ингибитором . Основные области применения:
1) Распространённая карцинома эндометрия с pMMR или без MSI-H, после предшествующей системной терапии у взрослых, которым не подходят радикальная операция или облучение;
2) распространённый/метастатический почечно-клеточный рак в качестве первой линии лечения. Эффективность показана в исследованиях KEYNOTE-775 при карциноме эндометрия и CLEAR/KEYNOTE-581 при почечно-клеточном раке, фаза III.
⚙️ Как действует?
- Пембролизумаб: Блокирует взаимодействие PD-1/PD-L1, усиливая активацию T-клеток → укрепляет противоопухолевый иммунитет.
- Ленватиниб: Ингибирует VEGFR-1/2/3, FGFR-1/2/3/4, PDGFR-α, RET и KIT; уменьшает ангиогенез и иммуносупрессивное микроокружение.
- Синергия: Нормализация сосудов + инфильтрация T-клеток ↑ → усиление эффекта блокады PD-1.
🎯 Цели лечения
🧬 Контроль опухоли
Блокада иммунных контрольных точек и подавление ангиогенеза повышают частоту объективного ответа и контроля заболевания .
⏳ Отсрочка прогрессирования (PFS)
Почечно-клеточный рак (CLEAR): медиана PFS 23.9 месяца против сунитиниба — 9.2 месяца (HR 0.39).
📊 Продление общей выживаемости (OS)
- Карцинома эндометрия (KEYNOTE-775): Медиана OS в популяции pMMR — 17.4 против 12.0 месяца (HR 0.68); в ITT: 18.3 против 11.4 месяца (HR 0.62).
- Почечно-клеточный рак (CLEAR): OS выше, чем при сунитинибе (первый анализ HR 0.66); польза сохранялась при длительном наблюдении.
🌿 Качество жизни
Уменьшение симптомов и потребности в стероидах может помочь сохранять повседневную активность .
🧾 Показания и место в рекомендациях
✅ Одобренные показания
- Карцинома эндометрия: pMMR или отсутствие MSI-H; после предшествующей системной терапии комбинация у взрослых, которым не подходят радикальная операция или облучение.
- Почечно-клеточный рак (1-я линия): Во всех группах риска IMDC пембролизумаб + ленватиниб входят в число предпочтительных вариантов.
📚 Примечание к рекомендациям
При карциноме эндометрия в первой линиитакже одобрено сочетание пембролизумаба с карбоплатином/паклитакселом ; пембролизумаб + ленватиниб занимают место преимущественно после платины .
💉 Дозы и график применения
| Компонент | Стандартная доза | Интервал | Введение | Продолжительность |
|---|---|---|---|---|
| Пембролизумаб | 200 mg или 400 mg | Каждые 3 недели или каждые 6 недель | Внутривенная инфузия ~30 минут | ≤ 24 месяцев с учётом прогрессирования и переносимости |
| Ленватиниб | 20 mg/сут | Ежедневно | Внутрь, однократно; с пищей или независимо от неё | До прогрессирования или неприемлемой токсичности; при почечно-клеточном раке после 2 лет комбинации можно в монотерапии продолжать ленватиниб |
🔄 Последовательность применения
В первый день вводят пембролизумаб инфузией примерно за 30 минут; в тот же день или следующим утром начинают ежедневный ленватиниб.
-
Принимают ежедневно однократной дозой , с пищей или натощак , каждый день в одно время. Капсулы глотают целиком , не измельчают и не разжёвывают. Если пациент не может глотать, можно дать суспензию, приготовленную в воде или яблочном соке , при необходимости через питательный зонд.
-
Если доза пропущена и до следующей осталось ≤12 часов , её пропускают, следующую принимают в обычное время.
📌 Проверки до лечения
- Артериальное давление , включая домашние измерения, TSH/fT4, AST/ALT/ALP/билирубин, креатинин/eGFR, общий анализ крови
- Белок мочи Тест-полоска и при необходимости суточный анализ за 24 часа
- HBV/HCV — оценка; тяжёлые аутоиммунные заболевания или трансплантация в анамнезе
- При необходимости ЭКГ и электролиты Риск QT, одновременно принимаемые препараты, удлиняющие QT
- Тест на беременность и консультация по эффективной контрацепции .
Примечание: При тяжёлой почечной или печёночной недостаточности рекомендуемая начальная доза ленватиниба — 10 mg/сут .
⚠️ Особые ситуации
🩺 Гипертония и протеинурия при ленватинибе
- Гипертонию контролируют до начала лечения ; в первые 2 месяца необходим тщательный контроль.
- Гипертония степени 3 несмотря на оптимальное лечение: перерыв / снижение дозы; степень 4: окончательная отмена.
- Протеинурия ≥2 g/24 ч: перерыв / снижение дозы; нефротический синдром: окончательная отмена.
🧠 Иммуноопосредованные НЯ при пембролизумабе
- Возможны пневмонит, колит, гепатит, нефрит, эндокринопатии — тиреоидит, гипофизит, поражение надпочечников.
- Степень 2–3: перерыв + системные стероиды; после улучшения — постепенное снижение дозы стероидов. Степень 4: в большинстве случаев окончательная отмена.
🩻 Операции и стоматологические вмешательства
- Ленватиниб перед плановой большой операцией за ≥1 неделю отменяют; после большой операции в течение ≥2 недель и до полного заживления раны его приём не возобновляют.
👶 Беременность, грудное вскармливание и QT
- Ленватиниб может быть эмбриофетотоксичным ; необходима эффективная контрацепция.
- Риск удлинения QT : избегайте сопутствующих препаратов, удлиняющих QT; корректируйте электролиты, при необходимости контролируйте ЭКГ.
🤒 Отдельные побочные эффекты
Почечно-клеточный рак — CLEAR: НЯ любой степени ≈ 100%; НЯ степени ≥3 ≈ 82%. Карцинома эндометрия — KEYNOTE-775: НЯ степени ≥3 ≈ 89%. Часто: гипертония, диарея, потеря аппетита/веса, протеинурия, гипотиреоз, мукозит и сыпь.
| Побочный эффект | Частота кратко | Ведение по инструкции |
|---|---|---|
| Гипертония (ленватиниб) | Очень часто | Степень 3: перерыв/снижение дозы; степень 4: отмена |
| Протеинурия (ленватиниб) | Часто | ≥2 g/24 ч: перерыв/снижение дозы; нефротический синдром: отмена |
| Иммуноопосредованные НЯ (пембролизумаб) | Часто, с большим разбросом | Степень 2–3: перерыв + стероиды; степень 4: обычно отмена |
| Диарея, потеря аппетита, ладонно-подошвенная кожная реакция, мукозит | Часто | Симптоматическая поддержка + ленватиниб со ступенчатым снижением дозы: 14→10→8 mg |
ℹ️ Важное замечание
Профиль побочных эффектов индивидуален. При подозрении на тяжёлую токсичность раннее сообщение и коррекция дозы критически важны для непрерывности лечения.
🔎 Наблюдение и контроль
| Параметр | Частота | Порог / примечание |
|---|---|---|
| Артериальное давление | После 1-й недели в течение 2 месяцев каждые 2 недели, затем не реже раза в месяц6 | Степень 3: перерыв/снижение дозы; степень 4: отмена |
| TSH/fT4 | Ежемесячно | Гипотиреоз частый; может понадобиться заместительная терапия |
| Белок мочи | Каждые 4–6 недель | ≥2 g/24 ч: перерыв/снижение дозы |
| Печёночные показатели / функция почек / общий анализ крови | Каждые 3–6 недель | Отмена/снижение дозы по гепато- или нефротоксичности |
| Визуализация | Каждые 8–12 недель | При клиническом ухудшении — ранняя оценка |
🧮 Коррекция дозы: практические пороги
- Ступени снижения ленватиниба: 20 → 14 → 10 → 8 mg/сут При почечно-клеточном раке и карциноме эндометрия.
- Гипертония степени 3: перерыв / снижение дозы; Степень 4: окончательная отмена. Протеинурия ≥2 g/24 ч: перерыв / снижение дозы; нефротический синдром: отмена.
- Пембролизумаб: дозу не снижают; Иммуноопосредованные НЯ степени 2–3 → перерыв + стероиды; Степень 4 → обычно отмена.
- Тяжёлая почечная/печёночная недостаточность: начальная доза ленватиниба 10 mg/сут.
📌 Клинические нюансы
- Карцинома эндометрия: Важно подтвердить pMMR; при MSI-H/dMMR рассматривают также монотерапию ингибитором контрольных точек .
- Почечно-клеточный рак: После 2 лет комбинированного лечения можно продолжать ленватиниб в монотерапии .
🔄 Лекарственные взаимодействия
Пембролизумаб
- Обычных взаимодействий через CYP не ожидается: это моноклональное антитело.
- Высокие дозы иммуносупрессантов , например стероидов, могут снижать эффективность; при иммуноопосредованных НЯ они показаны.
Ленватиниб
- Препараты, удлиняющие QT , повышают риск аритмии; по возможности избегайте сочетания или контролируйте ЭКГ и электролиты.
- Антикоагулянты и антиагреганты повышают риск кровотечения → нужен тщательный контроль.
- При плановых операциях и стоматологических процедурах соблюдайте правила сроков, указанные выше.
📚 Источники
- Motzer RJ, et al. NEJM 2021 — CLEAR/KEYNOTE-581 при почечно-клеточном раке: медиана PFS 23.9 против 9.2 месяца; OS HR 0.66.
- Makker V, et al. NEJM 2022 — KEYNOTE-775 при карциноме эндометрия.
- Обновлённые анализы OS CLEAR: тезисы ASCO/JCO.
- LENVIMA (ленватиниб), США, Prescribing Information (2025): дозы, снижение дозы, хирургические предупреждения.
- KEYTRUDA (пембролизумаб), США, Prescribing Information (2025) и страница дозирования для медработников: q3w/q6w; 30 минут.
- KEYTRUDA + LENVIMA HCP Dosing & Administration руководство для карциномы эндометрия с pMMR.
- Ленватиниб: Impaired wound healing предупреждение и сроки хирургических вмешательств.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.