Keytruda (Pembrolizumab) ve Lenvima (Lenvatinib) Tedavi Rejimi
Pembrolizumab + Lenvatinib Nedir?
Pembrolizumab + lenvatinib kombinasyonu; PD-1 blokajı ile anti-VEGFR/FGFR TKI etkisini birleştirir. Başlıca kullanım alanları:
1) İleri endometriyal karsinom (pMMR veya MSI-H dışı), önceden sistemik tedavi sonrası ve küratif cerrahi/RT adayı olmayan erişkinler;
2) İleri/metastatik RCC için birinci basamak tedavidir. Etkinlik; KEYNOTE-775 (EC) ve CLEAR/KEYNOTE-581 (RCC) faz III çalışmalarıyla gösterilmiştir.
⚙️ Nasıl Çalışır?
- Pembrolizumab: PD-1/PD-L1 etkileşimini bloke ederek T-hücresi aktivasyonunu artırır → antitümör immünite güçlenir.
- Lenvatinib: VEGFR-1/2/3, FGFR-1/2/3/4, PDGFR-α, RET, KIT inhibitörüdür; anjiyogenezi ve immünsüpresif mikroçevreyi azaltır.
- Sinerji: Damar normalizasyonu + T-hücresi infiltrasyonu ↑ → PD-1 blokajının etkisi artar.
🎯 Tedavinin Amaçları
🧬 Tümör Kontrolü
İmmün kontrol noktası blokajı + anti-anjiyojenik baskılama ile objektif yanıt ve hastalık kontrolü oranları artar.
⏳ İlerlemenin Geciktirilmesi (PFS)
RCC (CLEAR): PFS medyanı 23.9 ay vs sunitinib 9.2 ay (HR 0.39).
📊 Genel Sağkalımı Uzatma (OS)
- EC (KEYNOTE-775): pMMR popülasyonda OS medyanı 17.4 vs 12.0 ay (HR 0.68); ITT: 18.3 vs 11.4 ay (HR 0.62).
- RCC (CLEAR): OS sunitinib’e üstün (ilk analiz HR 0.66); uzun dönem takipte fayda korunmuştur.
🌿 Yaşam Kalitesi
Semptom yükünün azalması ve steroid ihtiyacının düşmesi ile günlük aktiviteler korunabilir.
🧾 Tedavi Endikasyonu & Kılavuzdaki Yeri
✅ Onaylı Endikasyonlar
- Endometriyal karsinom (EC): pMMR veya MSI-H dışı; önceden sistemik tedavi sonrası ve küratif cerrahi/RT adayı olmayan erişkinlerde kombinasyon.
- RCC (1. basamak): Tüm IMDC risk gruplarında pembrolizumab + lenvatinib tercih seçeneklerindendir.
📚 Kılavuz Notu
Endometriyal karsinom’da ilk basamakta pembrolizumab + karboplatin/paklitaksel onayı ayrıca mevcuttur; pembro+lenva daha çok platin sonrası segmentte konumlanır.
💉 Doz ve Uygulama Programı
| Bileşen | Standart Doz | Aralık | Uygulama | Süre |
|---|---|---|---|---|
| Pembrolizumab | 200 mg veya 400 mg | 3 haftada bir veya 6 haftada bir | IV infüzyon ~30 dk | ≤ 24 ay (progresyon/tolerans) |
| Lenvatinib | 20 mg/gün | Her gün | Oral (tek doz; yemekle/ayrı alınabilir) | Progresyon/uygunsuz toksisiteye dek; RCC’de 2 yıl kombine sonrası tek başına sürdürülebilir |
🔄 Uygulama Sırası
İlk gün pembrolizumab infüzyonu uygulanır (≈30 dk); aynı gün/ertesi sabah lenvatinib günlük kullanılmaya başlanır.
-
Günlük, tek doz alınır; yemekle veya aç kullanılabilir; her gün aynı saatte. Kapsüller bütün yutulur (ezmeyin/çignemeyin). Yutamayan hastalarda su veya elma suyunda hazırlanmış süspansiyon (ve gerekirse beslenme tüpüyle) verilebilir.
-
Doz atlanırsa ve bir sonraki doza ≤12 saat kaldıysa atlanır, bir sonraki doz normal zamanda alınır.
📌 Tedavi Öncesi Kontroller
- Kan basıncı (ev ölçümü dahil), TSH/fT4, AST/ALT/ALP/bilirubin, kreatinin/eGFR, hemogram
- İdrar protein (dipstick ± 24 saat)
- HBV/HCV değerlendirmesi; ciddi otoimmünite/transplant öyküsü
- Gerekliyse EKG + elektrolitler (QT riski; eşzamanlı QT-uzatan ilaçlar)
- Gebelik testi ve etkin kontrasepsiyon danışmanlığı
Not: Ağır renal/karaciğer yetmezliğinde lenvatinib başlangıç dozu 10 mg/gün önerilir.
⚠️ Dikkat Edilmesi Gereken Özel Durumlar
🩺 Hipertansiyon & Proteinüri (Lenvatinib)
- HT’yi başlamadan önce kontrol altına alın; ilk 2 ay yakın takip edin.
- G3 HT (optimal tedaviye rağmen): geçici kes/doz azalt; G4: kalıcı kes.
- Proteinüri ≥2 g/24 s: geçici kes/doz azalt; nefrotik sendrom: kalıcı kes.
🧠 İmmün-ilişkili AE’ler (Pembrolizumab)
- Pnömonit, kolit, hepatit, nefrit, endokrinopatiler (tiroidit/hipofizit/adrenal) görülebilir.
- G2–3: geçici kes + sistemik steroid; düzelince kademeli taper. G4: çoğu durumda kalıcı kes.
🩻 Cerrahi/Diş İşlemleri
- Lenvatinib’i planlı majör cerrahiden ≥1 hafta önce kesin; majör cerrahi sonrası ≥2 hafta ve yara iyileşmesi tamamlanana kadar yeniden başlama.
👶 Gebelik/Emzirme & QT
- Lenvatinib embriyo-fetotoksik olabilir; etkili kontrasepsiyon şart.
- QT uzaması riski: eşzamanlı QT-uzatan ilaçlardan kaçın; elektrolitleri düzelt ve gerekirse EKG izle.
🤒 Yan Etkiler (Seçilmiş)
RCC – CLEAR: Her dereceden AE ≈ %100; G≥3 AE ≈ %82. EC – KEYNOTE-775: G≥3 AE ≈ %89. Sık olaylar: hipertansiyon, ishal, iştahsızlık/kilo kaybı, proteinüri, hipotiroidi, mukozit, döküntü.
| Yan Etki | Sıklık (özet) | Yönetim (etiket) |
|---|---|---|
| Hipertansiyon (lenva) | Çok sık | G3: geçici kes/doz azalt; G4: kes |
| Proteinüri (lenva) | Sık | ≥2 g/24 s: geçici kes/azalt; nefrotik sendrom: kes |
| irAE’ler (pembro) | Sık (çok değişken) | G2–3: ara + steroid; G4: çoğu durumda kes |
| Diyare/iştahsızlık, HFSR, mukozit | Sık | Semptomatik destek + lenva doz azaltım basamakları (14→10→8 mg) |
ℹ️ Önemli Not
Yan etki profili hastaya göre değişir. Şiddetli toksisite şüphesinde erken bildirim ve doz modifikasyonu tedavi sürekliliği için kritiktir.
🔎 Takip & İzlem
| Parametre | Sıklık | Eşik/Not |
|---|---|---|
| Kan basıncı | 1. hafta sonrası 2 ay boyunca 2 haftada bir, sonra en az aylık6 | G3: geçici kes/azalt; G4: kes |
| TSH/fT4 | Aylık | Hipotiroidi sık; replasman gerekebilir |
| İdrar protein | 4–6 haftada bir | ≥2 g/24 s: geçici kes/azalt |
| LFT/renal/hemogram | 3–6 haftada bir | Hepato-/nefrotoksisiteye göre kes/azalt |
| Görüntüleme | 8–12 haftada bir | Klinik kötüleşmede erken değerlendirme |
🧮 Doz Modifikasyonu — Pratik Eşikler
- Lenvatinib azaltım basamakları: 20 → 14 → 10 → 8 mg/gün (RCC/EC).
- HT (G3): geçici kes/azalt; G4: kalıcı kes. Proteinüri ≥2 g/24 s: geçici kes/azalt; nefrotik sendrom: kes.
- Pembrolizumab: doz azaltılmaz; G2–3 irAE → geçici kes + steroid; G4 → çoğunlukla kes.
- Ağır renal/karaciğer yetmezliği: lenvatinib başlangıç 10 mg/gün.
📌 Klinik Nüanslar
- Endometriyal Karsinom: pMMR doğrulaması önemlidir; MSI-H/dMMR olgularda tek ajan ICI seçenekleri de gündeme gelir.
- RCC: 2 yıl kombine tedavi tamamlandıysa, lenvatinib monoterapi ile devam edilebilir.
🔄 İlaç Etkileşimleri
Pembrolizumab
- Klasik CYP aracılı etkileşim beklenmez (monoklonal antikor).
- Yüksek doz immünsüpresanlar (ör. steroidler) etkinliği azaltabilir; irAE yönetiminde endikedir.
Lenvatinib
- QT uzatan ilaçlarla aritmi riski ↑; mümkünse kaçın veya EKG+elektrolit izle.
- Antikoagülan/antiagregan ile kanama riski ↑ → dikkatli takip.
- Planlı cerrahi/diş işlemlerinde zamanlama kurallarına uyun (yukarıda).
📚 Kaynaklar
- Motzer RJ, et al. NEJM 2021 — CLEAR/KEYNOTE-581 (RCC) (PFS medyan 23.9 vs 9.2 ay; OS HR 0.66).
- Makker V, et al. NEJM 2022 — KEYNOTE-775 (EC).
- Güncel CLEAR OS analizleri (ASCO/JCO özetleri).
- LENVIMA (lenvatinib) ABD Prescribing Information (2025): doz, azaltım, cerrahi uyarıları.
- KEYTRUDA (pembrolizumab) ABD Prescribing Information (2025) ve HCP doz sayfası (q3w/q6w; 30 dk).
- KEYTRUDA + LENVIMA HCP Dosing & Administration kılavuzu (EC pMMR).
- Lenvatinib: Impaired wound healing uyarısı ve cerrahi zamanlaması.
