Keytruda (Pembrolizumab) und Lenvima (Lenvatinib): Das Therapieregime
In diesem Artikel
Was ist Pembrolizumab + Lenvatinib?
Pembrolizumab + Lenvatinib kombiniert eine PD-1-Blockade mit der Wirkung eines gegen VEGFR/FGFR gerichteten TKI . Die wichtigsten Anwendungsbereiche sind:
1) Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom (pMMR oder nicht MSI-H) nach vorausgegangener systemischer Therapie bei Erwachsenen, für die keine kurative Operation oder Bestrahlung infrage kommt;
2) Fortgeschrittenes/metastasiertes RCC als Erstlinienbehandlung . Die Wirksamkeit wurde in den Phase-III-Studien KEYNOTE-775 (EC) und CLEAR/KEYNOTE-581 (RCC) nachgewiesen.
⚙️ Wie wirkt die Kombination?
- Pembrolizumab: Blockiert die PD-1/PD-L1-Interaktion und verstärkt die T-Zell-Aktivierung → stärkere antitumorale Immunität.
- Lenvatinib: Hemmt VEGFR-1/2/3, FGFR-1/2/3/4, PDGFR-α, RET und KIT; vermindert Angiogenese und immunsuppressive Mikroumgebung.
- Synergie: Gefäßnormalisierung + T-Zell-Infiltration ↑ → verstärkte Wirkung der PD-1-Blockade.
🎯 Behandlungsziele
🧬 Tumorkontrolle
Immuncheckpoint-Blockade + Angiogenesehemmung erhöhen die Raten für objektives Ansprechen und Krankheitskontrolle bei der Behandlung.
⏳ Progression verzögern (PFS)
RCC (CLEAR): Medianes PFS 23.9 Monate gegenüber Sunitinib mit 9.2 Monaten (HR 0.39).
📊 Gesamtüberleben verlängern (OS)
- EC (KEYNOTE-775): Medianes OS in der pMMR-Population 17.4 gegenüber 12.0 Monaten (HR 0.68); ITT: 18.3 gegenüber 11.4 Monaten (HR 0.62).
- RCC (CLEAR): OS gegenüber Sunitinib verbessert (erste Analyse HR 0.66); der Nutzen blieb bei langer Nachbeobachtung erhalten.
🌿 Lebensqualität
Geringere Symptombelastung und weniger Steroidbedarf können Alltagsaktivitäten erhalten helfen.
🧾 Indikation und Stellenwert in Leitlinien
✅ Zugelassene Indikationen
- Endometriumkarzinom (EC): pMMR oder nicht MSI-H; Kombination nach vorausgegangener systemischer Therapie bei Erwachsenen ohne Möglichkeit einer kurativen Operation oder Bestrahlung.
- RCC (1. Linie): In allen IMDC-Risikogruppen gehört Pembrolizumab + Lenvatinib zu den bevorzugten Optionen.
📚 Leitlinienhinweis
Beim Endometriumkarzinom besteht in der Erstlinieauch eine Zulassung für Pembrolizumab + Carboplatin/Paclitaxel als weitere Option; Pembro + Lenva wird überwiegend nach einer Platintherapie eingesetzt.
💉 Dosierungs- und Anwendungsplan
| Komponente | Standarddosis | Intervall | Anwendung | Dauer |
|---|---|---|---|---|
| Pembrolizumab | 200 mg oder 400 mg | Alle 3 Wochen oder alle 6 Wochen | IV-Infusion über ~30 Minuten | ≤ 24 Monate, abhängig von Progression und Verträglichkeit |
| Lenvatinib | 20 mg/Tag | Täglich | Oral als Einzeldosis mit oder ohne Nahrung | Bis zur Progression oder nicht akzeptablen Toxizität; beim RCC nach 2 Jahren Kombination allein fortsetzbar |
🔄 Reihenfolge der Anwendung
Am ersten Tag Pembrolizumabinfusion über ≈30 Minuten; am selben Tag oder am nächsten Morgen mit der täglichen Lenvatinibeinnahme beginnen.
-
Täglich als Einzeldosis einnehmen, mit oder ohne Nahrung und jeden Tag zur selben Uhrzeit. Die Kapseln im Ganzen schlucken ; nicht zerdrücken oder kauen. Bei Schluckproblemen kann eine in Wasser oder Apfelsaft zubereitete Suspension gegeben werden, bei Bedarf auch über eine Ernährungssonde.
-
Eine vergessene Dosis wird bei einem Abstand zur nächsten Dosis von ≤12 Stunden bis zur nächsten Einnahme ausgelassen. Die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.
📌 Untersuchungen vor Therapiebeginn
- Blutdruck einschließlich Heimmessung, TSH/fT4, AST/ALT/ALP/Bilirubin, Kreatinin/eGFR, Blutbild
- Urinprotein (Teststreifen ± 24-Stunden-Sammlung)
- HBV/HCV Status; Vorgeschichte schwerer Autoimmunität oder Transplantation erheben
- Bei Bedarf EKG + Elektrolyte wegen QT-Risiko und gleichzeitiger QT-verlängernder Medikamente
- Schwangerschaftstest und Beratung zu wirksamer Empfängnisverhütung durchführen
Hinweis: Bei schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz wird für Lenvatinib eine Anfangsdosis von 10 mg/Tag empfohlen.
⚠️ Besondere Situationen
🩺 Bluthochdruck und Proteinurie (Lenvatinib)
- Bluthochdruck vor Therapiebeginn kontrollieren und in den ersten 2 Monaten engmaschig überwachen.
- Hypertonie G3 trotz optimaler Behandlung: vorübergehend aussetzen/Dosis reduzieren; G4: dauerhaft absetzen.
- Proteinurie ≥2 g/24 s (Zeitangabe in Stunden): vorübergehend aussetzen/Dosis reduzieren; nephrotisches Syndrom: dauerhaft absetzen.
🧠 Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (Pembrolizumab)
- Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis und Endokrinopathien wie Thyreoiditis, Hypophysitis oder Nebennierenstörungen können auftreten.
- G2–3: vorübergehend aussetzen + systemische Steroide; nach Besserung schrittweise ausschleichen. G4: in den meisten Fällen dauerhaft absetzen.
🩻 Operationen und zahnärztliche Eingriffe
- Lenvatinib vor einem geplanten größeren Eingriff ≥1 Woche vorher absetzen; nach größeren Operationen für ≥2 Wochen und bis die Wundheilung abgeschlossen ist, nicht erneut beginnen.
👶 Schwangerschaft/Stillzeit und QT
- Lenvatinib kann embryofetotoxisch wirken. Wirksame Verhütung ist erforderlich.
- QT-Verlängerung : Gleichzeitige QT-verlängernde Medikamente vermeiden, Elektrolyte korrigieren und bei Bedarf EKG kontrollieren.
🤒 Ausgewählte Nebenwirkungen
RCC – CLEAR: Unerwünschte Ereignisse aller Grade ≈ 100%; Ereignisse G≥3 ≈ 82%. EC – KEYNOTE-775: Ereignisse G≥3 ≈ 89%. Häufig: Bluthochdruck, Durchfall, Appetit- und Gewichtsverlust, Proteinurie, Hypothyreose, Mukositis und Ausschlag.
| Nebenwirkung | Häufigkeit im Überblick | Vorgehen laut Produktinformation |
|---|---|---|
| Bluthochdruck (Lenva) | Sehr häufig | G3: vorübergehend aussetzen/reduzieren; G4: absetzen |
| Proteinurie (Lenva) | Häufig | ≥2 g/24 s (Zeitangabe in Stunden): aussetzen/reduzieren; nephrotisches Syndrom: absetzen |
| irAE (Pembro) | Häufig, stark variabel | G2–3: Pause + Steroide; G4: meist absetzen |
| Durchfall/Appetitlosigkeit, HFSR, Mukositis | Häufig | Symptomatische Unterstützung + Lenva Dosisreduktionsstufen (14→10→8 mg) |
ℹ️ Wichtiger Hinweis
Das Nebenwirkungsprofil ist individuell verschieden. Bei Verdacht auf schwere Toxizität sind eine frühzeitige Meldung und Dosisanpassung entscheidend für die Behandlungskontinuität.
🔎 Kontrollen und Überwachung
| Parameter | Häufigkeit | Schwelle/Hinweis |
|---|---|---|
| Blutdruck | Nach der 1. Woche über 2 Monate alle 2 Wochen, danach mindestens monatlich6 | G3: vorübergehend aussetzen/reduzieren; G4: absetzen |
| TSH/fT4 | Monatlich | Hypothyreose häufig; Hormonersatz kann erforderlich sein |
| Urinprotein | Alle 4–6 Wochen | ≥2 g/24 s (Zeitangabe in Stunden): vorübergehend aussetzen/reduzieren |
| Leber-/Nierenwerte/Blutbild | Alle 3–6 Wochen | Je nach Leber- oder Nierentoxizität absetzen/reduzieren |
| Bildgebung | Alle 8–12 Wochen | Bei klinischer Verschlechterung frühere Beurteilung |
🧮 Dosisanpassung: Praktische Schwellen
- Lenvatinib-Reduktionsstufen: 20 → 14 → 10 → 8 mg/Tag (RCC/EC).
- Hypertonie (G3): vorübergehend aussetzen/reduzieren; G4: dauerhaft absetzen. Proteinurie ≥2 g/24 s (Zeitangabe in Stunden): vorübergehend aussetzen/reduzieren; nephrotisches Syndrom: absetzen.
- Pembrolizumab: Keine Dosisreduktion; irAE G2–3 → vorübergehend aussetzen + Steroide; G4 → überwiegend absetzen.
- Schwere Nieren-/Leberinsuffizienz: Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg/Tag.
📌 Klinische Feinheiten
- Endometriumkarzinom: pMMR-Bestätigung ist wichtig; bei MSI-H/dMMR kommen auch ICI-Monotherapien infrage.
- RCC: Nach abgeschlossener Kombination über 2 Jahre kann Lenvatinib als Monotherapie fortgeführt werden.
🔄 Arzneimittelwechselwirkungen
Pembrolizumab
- Keine klassischen CYP-vermittelten Wechselwirkungen zu erwarten, da monoklonaler Antikörper.
- Hoch dosierte Immunsuppressiva wie Steroide können die Wirksamkeit mindern, sind zur irAE-Behandlung jedoch indiziert.
Lenvatinib
- QT-verlängernde Medikamente erhöhen das Arrhythmierisiko ↑; möglichst vermeiden oder EKG und Elektrolyte kontrollieren.
- Antikoagulanzien/Thrombozytenhemmer erhöhen das Blutungsrisiko ↑ → sorgfältig überwachen.
- Bei geplanten Operationen oder zahnärztlichen Eingriffen die zeitlichen Vorgabenwie oben beschrieben einhalten.
📚 Quellen
- Motzer RJ, et al. NEJM 2021 – CLEAR/KEYNOTE-581 (RCC) (medianes PFS 23.9 gegenüber 9.2 Monaten; OS HR 0.66).
- Makker V, et al. NEJM 2022 – KEYNOTE-775 (EC).
- Aktuelle CLEAR-OS-Analysen (ASCO-/JCO-Zusammenfassungen).
- LENVIMA (Lenvatinib), US-Produktinformation Prescribing Information (2025): Dosierung, Reduktion und Operationswarnhinweise.
- KEYTRUDA (Pembrolizumab), US-Produktinformation Prescribing Information (2025) und HCP-Dosierungsseite (q3w/q6w; 30 Minuten).
- KEYTRUDA + LENVIMA HCP Dosing & Administration Leitfaden (EC pMMR).
- Lenvatinib: Gestörte Wundheilung als Warnhinweis und zeitliche Operationsplanung.
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