Симптомы, стадии и лечение рака мочевого пузыря
В этой статье
Что такое рак мочевого пузыря и уротелиальный рак?
Рак мочевого пузыря — это рак, происходящий из специализированных клеток (уротелия), выстилающих мочевыводящие пути. Поскольку тот же тип клеток имеется не только в мочевом пузыре, но и в почечной лоханке и мочеточниках (верхних мочевыводящих путях), раковые опухоли, развивающиеся в этих областях, рассматриваются вместе под общим названием «уротелиальный рак». Последние несколько лет стали периодом, когда новые одобрения FDA для лечения рака мочевого пузыря/уротелиального рака следовали одно за другим с беспрецедентной скоростью — такие подходы, как конъюгаты антитело–лекарственное средство, таргетная терапия и генная терапия, коренным образом изменили стандарты лечения, которые долго оставались неизменными, особенно при метастатическом заболевании. В этом руководстве мы подробно рассматриваем все стадии заболевания, от ранней (без инвазии в мышечный слой) до поздней (метастатической), и самые современные подходы к лечению.
Возможно, наиболее важный вопрос при раке мочевого пузыря заключается в том, прорастает ли опухоль в мышечный слой стенки мочевого пузыря (muscularis propria/мышцу детрузор) . Только это различие определяет классификацию заболевания как «немышечно-инвазивного» (NMIBC) или «мышечно-инвазивного» (MIBC) и полностью меняет подход к лечению — поэтому разделы стадирования и лечения в этом руководстве построены вокруг этого различия.
Анатомия мочевого пузыря и верхних мочевыводящих путей
Стенка мочевого пузыря состоит из следующих слоев, изнутри наружу: уротелий (многослойный переходный эпителий, характерный для мочевыводящих путей), lamina propria (тонкий слой соединительной ткани), muscularis propria (мышца детрузор — толстый мышечный слой, обеспечивающий опорожнение мочевого пузыря) и самый наружный слой — околопузырная жировая ткань. Почечная лоханка и мочеточники также имеют такую же уротелиальную выстилку, однако их стенки значительно тоньше стенки мочевого пузыря — поэтому в верхних мочевыводящих путях даже относительно небольшая опухоль может быстрее распространяться на окружающие ткани. Подавляющее большинство уротелиальных раков (около %90-95) развивается в мочевом пузыре, а остальные — в почечной лоханке или мочеточнике (уротелиальный рак верхних мочевыводящих путей, УРВМП).
Насколько часто он встречается? (Современная статистика)
Согласно отчету Международного агентства по изучению рака (IARC) «Global cancer statistics 2024» (Sung H и соавт., CA: A Cancer Journal for Clinicians, опубликован 8 июля 2026, DOI: 10.3322/caac.70090), по данным за 2024 во всем мире зарегистрированы примерно 635.264 новых случая рака мочевого пузыря (8. место по частоте встречаемости среди всех видов рака) и 227.626 смертей, связанных с раком мочевого пузыря (13. место по смертности). Рак мочевого пузыря является одним из видов рака с наиболее выраженными различиями между полами: стандартизированная по возрасту заболеваемость у мужчин составляет 9,3 на 100.000, а у женщин — 2,3 на 100.000, то есть у мужчин он встречается примерно в 4 раза чаще , чем у женщин. Большинство случаев сосредоточено в Азии (~%40) и Европе (~%33).
Согласно отчету Американского онкологического общества «Cancer Statistics, 2026» (Siegel RL и соавт., CA: A Cancer Journal for Clinicians, опубликовано 13 января 2026 года, DOI: 10.3322/caac.70043), в 2026 году в США ожидается приблизительно 84.530 новых случаев рака мочевого пузыря (64.730 мужчин, 19.800 женщин — соотношение мужчин и женщин ~3,3/1) и 17.870 смертей . Пожизненный риск у мужчин составляет приблизительно 1 из 125, а у женщин — 1 из 333. Относительная 5-летняя выживаемость в зависимости от стадии (когорта SEER с диагнозом в 2015-2021 годах): %98 при заболевании in situ, %73 при локализованном заболевании, %41 при регионарном распространении, %9 при отдаленных метастазах; все стадии вместе — %79. Этот широкий диапазон ясно показывает, почему ранняя диагностика так важна при раке мочевого пузыря.
Согласно страновому профилю Турции GLOBOCAN 2024, в Турции ежегодно регистрируют приблизительно 13.771 новый случай рака мочевого пузыря , и это число ставит рак мочевого пузыря на 6. место среди всех видов рака; с 5.539 смертями он также занимает 6. место по смертности. Подавляющее большинство случаев (11.963, то есть %8,9 мужских онкологических заболеваний) приходится на мужчин, что отражает выраженное преобладание мужчин, соответствующее мировой картине.
Факторы риска
Согласно обширному метаанализу, включавшему 89 наблюдательных исследований (van Osch FHM и соавт., International Journal of Epidemiology, 2016), у продолжающих курить риск рака мочевого пузыря по сравнению с никогда не курившими приблизительно в 3,14 раза выше (сводное отношение шансов, OR), а у бросивших курить — приблизительно в 1,83 раза выше. В Европе доля случаев рака мочевого пузыря, обусловленных курением, оценивается приблизительно в %43-50 у мужчин и %26-35 у женщин — то есть курение является крупнейшей предотвратимой причиной, которая сама по себе может быть ответственна за значительную часть всех случаев рака мочевого пузыря.
- Курение и употребление табака (наиболее важный фактор риска)
- Профессиональное воздействие: ароматические амины в лакокрасочной, резиновой, кожевенной и текстильной промышленности
- Хроническая инфекция Schistosoma haematobium (особенно связана с плоскоклеточной карциномой)
- Длительное хроническое использование мочевого катетера
- Лечение циклофосфамидом в анамнезе
- Лучевая терапия области таза в анамнезе
- Воздействие высоких уровней мышьяка в питьевой воде
- Синдром Линча (особенно связан с уротелиальным раком верхних мочевыводящих путей)
- Пожилой возраст и мужской пол
Хроническая инфекция мочевыводящих путей, вызванная шистосомозом, эндемичным в некоторых районах Африки и Ближнего Востока, вызывает хроническое воспаление стенки мочевого пузыря, накопление яиц и образование нитрозаминов и, в отличие от уротелиальной карциномы, особенно связана с развитием плоскоклеточной карциномы . Хотя Турция не является эндемичным регионом в этом отношении, хроническое воспаление мочевыводящих путей и длительное использование катетера также могут повышать риск плоскоклеточной карциномы посредством сходного механизма (хронического раздражения).
Гистологические типы
| Гистологический тип | Приблизительная частота | Примечание |
|---|---|---|
| Уротелиальная (переходноклеточная) карцинома | >%90 | Преобладающий гистологический тип |
| Плоскоклеточная карцинома | ~%8 | Связана с хроническим раздражением/шистосомозом |
| Аденокарцинома | ~%2 | Связана с остатками урахуса и экстрофией мочевого пузыря |
Особые подтипы уротелиальной карциномы, определенные ВОЗ, такие как микропапиллярный, плазмоцитоидный, саркоматоидный, гнездный и мелкоклеточный («гистологические варианты»), являются не отдельным заболеванием, а более агрессивными подтипами уротелиальной карциномы. Эти варианты более склонны к занижению стадии (understaging), поскольку даже в опухоли, которая выглядит немышечно-инвазивной, выше риск скрытой мышечной инвазии или лимфоваскулярного распространения. Поэтому при выявлении этих вариантов, даже если стадия внешне кажется ранней, можно рассмотреть более раннее/агрессивное лечение (например, сразу радикальную цистэктомию).
Молекулярные подтипы и тестирование биомаркеров
На молекулярном уровне уротелиальная карцинома также разделяется как минимум на две широкие группы биологического поведения: люминальный подтип (обычно с более благоприятным прогнозом, чаще связанный с изменениями FGFR3) и базальный подтип (обычно с более агрессивным течением, однако частота ответа на системную химиотерапию может быть относительно выше). Хотя эта классификация пока не запрашивается как стандартный тест в повседневной клинической практике, она все чаще используется на исследовательском уровне для прогнозирования ответа на лечение.
Изменения генов FGFR2/3: встречаются приблизительно в %15-20 метастатических уротелиальных раков (в еще более высокой доле опухолей верхних мочевыводящих путей) и определяют возможность лечения эрдафитинибом; оценка обычно проводится с помощью молекулярной панели на материале ткани или крови (ctDNA). Экспрессия PD-L1: может играть роль при некоторых решениях об иммунотерапии (особенно при выборе иммунотерапии одним препаратом у пациентов, которым не подходит химиотерапия), однако одобрение комбинации EV+пембролизумаб не зависит от статуса PD-L1. Статус HER2: это биомаркер, используемый при разработке препаратов, направленных на HER2, таких как диситамаб ведотин (в настоящее время одобрен только в Китае), который пока не требуется для принятия рутинных лечебных решений в США/Европе, но приобретает все большее значение на исследовательском уровне.
Симптомы
- Безболезненное появление крови в моче (макрогематурия) — наиболее частый и важный симптом
- Учащенное мочеиспускание
- Внезапный и настоятельный позыв к мочеиспусканию (ургентность)
- Жжение/боль при мочеиспускании (дизурия)
- Боль в пояснице/боку (особенно при поражении верхних мочевыводящих путей, вследствие закупорки мочеточника)
- На поздней стадии: боль в области таза, потеря аппетита, снижение веса, отеки ног
Безболезненное появление крови в моче является наиболее типичным и частым первым симптомом рака мочевого пузыря. Поскольку отсутствие боли часто вводит пациентов в заблуждение и может отсрочить обращение к врачу, о любом эпизоде появления крови в моче (даже однократном) обязательно следует сообщить врачу. Раздражающие (ирритативные) симптомы, такие как частое мочеиспускание, внезапные позывы и жжение, встречаются реже и обычно связаны с карциномой in situ (CIS) или более инвазивным заболеванием.
Кровотечение не всегда может быть видимым невооруженным глазом (макроскопическим); случайно обнаруженная при анализе мочи микроскопическая гематурия также требует оценки. Согласно руководству AUA/SUFU по микрогематурии 2020 года, пациентов разделяют на группы низкого, среднего и высокого риска в зависимости от уровня риска (с учетом таких факторов, как возраст, курение в анамнезе, выраженность гематурии и профессиональное воздействие). Пациентам среднего и высокого риска рекомендуют цистоскопию и визуализацию верхних мочевыводящих путей, тогда как у пациентов низкого риска может быть достаточно более ограниченной оценки или повторного анализа.
Как устанавливают диагноз?
Цистоскопия, цитология и визуализация
Цистоскопия (непосредственная визуализация мочевого пузыря с помощью тонкой камеры) является золотым стандартом выявления опухоли мочевого пузыря. Цитология мочи (исследование клеток в моче под микроскопом) полезна особенно для выявления опухолей высокой степени злокачественности и CIS, однако ее чувствительность при опухолях низкой степени злокачественности ограничена. Многофазная КТ-урография является предпочтительным методом визуализации для оценки как мочевого пузыря, так и верхних мочевыводящих путей (почечной лоханки, мочеточников).
В дополнение к стандартной цистоскопии в белом свете метод «фотодинамической диагностики», при котором в мочевой пузырь вводят вещество под названием гексаминолевулинат и проводят исследование в специальном синем свете, повышает частоту выявления особенно плоских, трудноразличимых очагов CIS благодаря флуоресценции этого вещества, накапливающегося в опухолевых клетках. Метаанализ, основанный на исходных данных пациентов (Burger M и соавт., European Urology, 2013), показал, что этот метод повышает частоту выявления опухолей и уменьшает частоту рецидивов.
Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (TURBT) является ключевой процедурой, которая при раке мочевого пузыря обеспечивает как окончательный диагноз (гистологию, степень злокачественности, стадию), так и одновременно первый шаг лечения (удаление видимой опухоли). Наличие или отсутствие ткани детрузора (мышечной ткани) в резекционном образце имеет решающее значение для оценки того, достигла ли опухоль мышечного слоя. Образец, не содержащий мышечной ткани, делает стадирование ненадежным и обычно требует повторной резекции.
Особенности диагностики уротелиального рака верхних мочевыводящих путей
Поскольку стандартная цистоскопия не позволяет визуализировать верхние мочевыводящие пути (почечную лоханку, мочеточник), при диагностике опухолей этой области уретероскопия с биопсией и селективная цитология мочи (из верхних мочевыводящих путей) играют более определяющую роль; КТ-урография здесь также занимает центральное место в диагностике. В литературе обсуждается, что диагностическая уретероскопия теоретически может нести риск распространения опухолевых клеток (обсеменения) и повышения стадии.
Стадирование: система TNM (AJCC, 8. издание)
Наиболее важное различие при стадировании рака мочевого пузыря заключается в том, достигает ли опухоль мышечного слоя стенки мочевого пузыря (muscularis propria) . Опухоли Ta, Tis (CIS) и T1 классифицируются как «немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря» (NMIBC) ; T2 и выше называются «мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря» (MIBC) — это различие является границей, за которой подход к лечению полностью меняется.
Категория T
| Категория T | Определение | Группа |
|---|---|---|
| Ta | Неинвазивная папиллярная карцинома (только в слизистой оболочке, без инвазии в lamina propria) | Немышечно-инвазивный (NMIBC) |
| Tis (CIS) | Плоская неинвазивная карцинома in situ | |
| T1 | Инвазия в lamina propria (подэпителиальную соединительную ткань), без достижения мышечного слоя | |
| T2a | Инвазия в поверхностный мышечный слой (внутреннюю половину muscularis propria) | Мышечно-инвазивный (MIBC) |
| T2b | Инвазия в глубокий мышечный слой (наружную половину muscularis propria) | |
| T3a / T3b | Микроскопическая / макроскопическая (объемная) инвазия в околопузырную ткань | |
| T4a | Инвазия в строму предстательной железы, семенной пузырек, матку или влагалище | |
| T4b | Инвазия в стенку таза или живота |
Категории N и M
N0: поражения регионарных лимфатических узлов нет. N1: один лимфатический узел в малом тазу (гипогастральный, запирательный, наружный подвздошный или пресакральный). N2: более одного лимфатического узла в малом тазу. N3: поражение общего подвздошного лимфатического узла. M0: отдаленных метастазов нет. M1a: отдаленные метастазы, ограниченные лимфатическими узлами за пределами общего подвздошного лимфатического узла. M1b: отдаленные метастазы вне лимфатических узлов (например, в костях, печени, легких).
Группы стадий
| Стадия | TNM |
|---|---|
| 0a | Ta, N0, M0 |
| 0is | Tis, N0, M0 |
| I | T1, N0, M0 |
| II | T2a/T2b, N0, M0 |
| IIIA | T3a-T4a, N0, M0; или T1-T4a, N1, M0 |
| IIIB | T1-T4a, N2/N3, M0 |
| IVA | T4b, любая N, M0; или любая T, любая N, M1a |
| IVB | Любая T, любая N, M1b |
Классификация риска при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (NMIBC)
Согласно обновлению Европейской ассоциации урологов (EAU) 2024 года, пациентов с NMIBC разделяют на четыре группы по риску рецидива и прогрессирования. Эта классификация определяет, кому требуется только наблюдение, кому — внутрипузырная химиотерапия, а кому — BCG:
| Группа риска | Общее определение |
|---|---|
| Низкий риск | Первичный диагноз, одиночная опухоль, Ta, низкая степень злокачественности, <3cm, без CIS, возраст ≤70 |
| Средний риск | Опухоли без CIS, не соответствующие критериям низкого или высокого/очень высокого риска |
| Высокий риск | Все опухоли T1 высокой степени злокачественности; все CIS; некоторые опухоли Ta/T1 с дополнительными факторами риска (возраст>70, множественные опухоли, размер>3cm) |
| Очень высокий риск | Комбинация T1 высокой степени злокачественности/CIS + дополнительные факторы риска |
Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (NMIBC)
Однократная внутрипузырная химиотерапия после TURBT
Однократная внутрипузырная химиотерапия (обычно митомицин C), проводимая в течение 24 часов после TURBT, уменьшает риск рецидива. Согласно сетевому метаанализу, охватывавшему 13 рандомизированных исследований (Perlis N и соавт., Oncotarget, 2016), митомицин C значительно уменьшил риск рецидива (HR 0,44). Эта польза особенно выражена при впервые диагностированных опухолях Ta низкого риска; при подозрении на перфорацию мочевого пузыря этот метод применять нельзя.
Всем пациентам с неполной первоначальной резекцией, отсутствием ткани детрузора (мышечной ткани) в образце или выявленной опухолью T1 высокой степени злокачественности рекомендуют повторную TURBT в течение 2-6 недель. При этих повторных резекциях у значительной части пациентов (около %50-56) выявляется остаточная опухоль, а приблизительно %5-10 клинических случаев T1 переводятся в мышечно-инвазивное заболевание (T2). Это важный результат, показывающий, что первоначальная оценка может занижать стадию.
Внутрипузырная терапия BCG
Стандартным лечением NMIBC высокого риска является введение в мочевой пузырь иммунотерапии, полученной из ослабленной туберкулезной бациллы (Bacillus Calmette-Guérin, BCG). Стандартная схема, основанная на исследовании SWOG-8507 (Lamm DL и соавт., Journal of Urology, 2000), включает 6-недельный индукционный курс, затем курсы по 3 недели на 3. и 6. месяцах, а далее поддерживающие дозы каждые 6 месяцев в течение 3 лет. В этом исследовании 5-летняя безрецидивная выживаемость составила %60 у получавших поддерживающую BCG и %41 у получавших только индукцию (p<0,0001). Однако из-за токсичности лишь около %16 пациентов смогли полностью завершить 3-летнюю поддерживающую схему.
После прекращения компанией Sanofi производства штамма Connaught BCG в 2012 году во всем мире сохраняется дефицит BCG; завершение нового предприятия для увеличения мощностей компании, которая в настоящее время является единственным крупным производителем, не ожидается до конца 2026 года. Из-за этого дефицита в клинической практике применяют такие адаптационные стратегии, как уменьшение дозы (1/3 - 1/2 полной дозы), приоритет для пациентов высокого риска (CIS, опухоль высокой степени злокачественности) и переход у пациентов низкого риска с BCG на внутрипузырную химиотерапию (например, митомицин, гемцитабин).
Согласно руководящему документу FDA 2018 года, заболевание, «не отвечающее на BCG», должно соответствовать как минимум одному из следующих критериев: (1) сохраняющаяся или рецидивирующая CIS в течение 12 месяцев после завершения адекватной терапии BCG; (2) рецидив заболевания Ta/T1 высокой степени злокачественности в течение 6 месяцев после адекватной терапии BCG; (3) выявление заболевания T1 высокой степени злокачественности при первой оценке после индукционного курса BCG. «Адекватная терапия BCG» определяется как минимум 5 из 6 индукционных доз + минимум 2 из 3 поддерживающих доз (или 5 из 6 индукционных доз + минимум 2 дозы второго индукционного курса).
Новые одобренные методы лечения заболевания, не отвечающего на BCG
Для пациентов с заболеванием, не отвечающим на BCG, которые отказываются от цистэктомии или которым она не подходит, за последние годы последовательно получили одобрение FDA четыре новых метода лечения — это один из периодов наиболее быстрого развития в данной области:
| Лечение | Одобрение FDA | Исследование | Частота полного ответа | Продолжительность ответа |
|---|---|---|---|---|
| Надофараген фираденовек (Adstiladrin) — генная терапия | 16 декабря 2022 | CS-003 (когорта CIS) | %51,2 | Медиана 9,7 месяца |
| Пембролизумаб (Keytruda) | 8 января 2020 | KEYNOTE-057 (когорта CIS) | %41 | Медиана 16,2 месяца |
| Ногапендекин альфа инбакисепт + BCG (Anktiva) | 22 апреля 2024 | QUILT-3.032 (когорта CIS) | %71,0 | Медиана 26,6 месяца |
| TAR-200 (внутрипузырная система высвобождения гемцитабина, Inlexzo) | 9 сентября 2025 | SunRISe-1 | %82 | У %51 ответивших ответ сохранялся ≥1 года |
Примечание: опортузумаб монатокс (Vicineum) не получил одобрения FDA (в 2021 году получил Письмо с неполным ответом); этот препарат не является одобренным вариантом в США.
При заболевании высокого риска, не отвечающем на BCG, радикальная цистэктомия (полное удаление мочевого пузыря) остается стандартным вариантом, рекомендуемым руководствами и имеющим наиболее зрелые долгосрочные онкологические данные, как альтернатива перечисленным выше органосохраняющим вариантам. Сравнительное исследование (Taylor J и соавт., BJU International, 2025) не выявило значимого различия в общей выживаемости при среднесрочном наблюдении между органосохраняющим лечением и первоначальной цистэктомией, однако при органосохраняющем подходе сообщило о рецидиве высокой степени злокачественности у %37 на 12. месяце и у %52 на 24. месяце, а также о росте частоты прогрессирования в мышечный слой с %7 до %13. Это наблюдательное, а не рандомизированное исследование, указывающее на важность того, чтобы не откладывать цистэктомию на неопределенный срок.
Наблюдение после лечения NMIBC: почему требуется пожизненный контроль?
Одной из наиболее характерных особенностей рака мочевого пузыря является очень высокая склонность к рецидиву после лечения, которая может сохраняться годами. Поэтому у пациентов с диагнозом NMIBC регулярное цистоскопическое наблюдение продолжают в течение многих лет после завершения лечения (во многих центрах — пожизненно). Частоту наблюдения определяют по группе риска: у пациентов низкого риска цистоскопию проводят реже (например, ежегодно после первого года), а у пациентов высокого и очень высокого риска — значительно чаще, особенно в первые 1-2 года (например, каждые 3 месяца), при необходимости дополняя ее цитологией мочи и визуализацией верхних мочевыводящих путей. Этот интенсивный график наблюдения направлен как на раннее выявление рецидива, так и на своевременное обнаружение возможного прогрессирования (инвазии в мышечный слой).
Лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (MIBC)
У пациентов, способных получать цисплатин (с подходящей функцией почек, слухом и функциональным статусом), неоадъювантная химиотерапия перед радикальной цистэктомией является стандартом. Согласно исследованию SWOG-8710/INT-0080 (Grossman HB и соавт., NEJM, 2003), в группе неоадъювантной химиотерапии+цистэктомии риск смерти от рака мочевого пузыря значительно ниже, чем в группе только цистэктомии (HR 0,60; p=0,002). Польза почти полностью обусловлена схемами, содержащими цисплатин, поэтому у пациентов, которым не подходит цисплатин, нет доказанной пользы неоадъювантной химиотерапии (пригодность к цисплатину в клинической практике часто оценивают в рамках так называемых «критериев Гальского», основанных на таких показателях, как функция почек, функциональный статус, потеря слуха, периферическая нейропатия и сердечная недостаточность; у пациентов, которым он не подходит, обычно предпочитают схемы на основе карбоплатина). Что касается выбора схемы, анализ неоадъювантной подгруппы исследования VESPER сообщил о превосходстве дозоуплотненной MVAC (dd-MVAC) над гемцитабином+цисплатином (GC) по общей 5-летней выживаемости (%66 против %57, HR 0,71). Это реальные рандомизированные данные прямого сравнения двух схем.
Радикальная цистэктомия (удаление мочевого пузыря, окружающих органов и тазовых лимфатических узлов) является стандартной операцией с целью излечения при MIBC. У правильно отобранных пациентов (одиночная опухоль, отсутствие гидронефроза и распространенной CIS, возможность полной TURBT, способность переносить химиолучевую терапию) трехкомпонентное лечение с сохранением мочевого пузыря , состоящее из TURBT+химиолучевой терапии, является альтернативным вариантом лечения с целью излечения. Согласно объединенному анализу протоколов RTOG (8802-9906) (Mak RH и соавт., JCO, 2014), при этом подходе общая 5/10-летняя выживаемость составила %57/%36, а выживаемость, специфичная для заболевания, — %71/%65; %21 пациентов впоследствии потребовалась спасительная цистэктомия.
У пациентов высокого риска после радикальной цистэктомии (независимо от статуса PD-L1 и предшествующего неоадъювантного лечения) адъювантный ниволумаб является стандартным вариантом. Одобрение FDA — 20 августа 2021. Обновленные 5-летние данные показали, что во всей группе пациентов безрецидивная выживаемость составляет 21,9 месяца против 11,0 месяца (HR 0,74), а в подгруппе с PD-L1≥%1 различие значительно более выражено (55,5 месяца против 8,4 месяца, HR 0,58). Данные общей выживаемости также достигли зрелости: у всех пациентов — 75 месяцев против 50,1 месяца (HR 0,83); в подгруппе PD-L1≥%1 медиана выживаемости не достигнута, тогда как в контрольной группе она составила 59,4 месяца (HR 0,63). То есть, хотя польза значительно больше при PD-L1-положительных опухолях, одобрение FDA не ограничено статусом PD-L1.
28 марта 2025 года FDA одобрило периоперационную схему для пациентов с MIBC, которым подходит цисплатин: дурвалумаб вместе с неоадъювантным гемцитабином+цисплатином, затем после цистэктомии поддерживающая терапия одним дурвалумабом. В исследовании NIAGARA значительно улучшилась бессобытийная выживаемость (HR 0,68; 2-летний показатель %67,8 против %59,8), а общая выживаемость также показала значимую пользу (HR 0,75; 2-летний показатель %82,2 против %75,2). Польза наблюдалась независимо от достижения полного патоморфологического ответа. Это действительно новое и актуальное одобрение, добавленное к парадигме лечения MIBC.
Лечение метастатического уротелиального рака
За последние три года лечение метастатического уротелиального рака, вероятно, пережило одну из самых быстрых смен стандартов во всей онкологии солидных опухолей. Химиотерапия на основе платины, десятилетиями остававшаяся стандартом первой линии, в 2023 году уступила место совершенно иному подходу.
Комбинация энфортумаба ведотина, конъюгата антитело–лекарственное средство, направленного на нектин-4, с пембролизумабом получила одобрение FDA 15 декабря 2023 года и при метастатическом уротелиальном раке стала новым стандартом первой линии, заменившим химиотерапию на основе платины . В исследовании EV-302 эта комбинация показала впечатляющие результаты по сравнению со стандартной химиотерапией: выживаемость без прогрессирования — 12,5 месяца против 6,3 месяца (HR 0,450); общая выживаемость — 31,5 месяца против 16,1 месяца (HR 0,468). То есть это одно из крупнейших абсолютных различий в выживаемости, о которых сообщалось в современной гинекоурологической онкологии, почти удвоившее медиану общей выживаемости. Эти результаты положили конец многолетнему положению химиотерапии на основе платины как стандарта первой линии. Важное практическое преимущество этой комбинации заключается в том, что ее можно применять независимо от того, подходит ли пациенту цисплатин, тогда как при прежнем подходе, начинавшемся с химиотерапии, пригодность к цисплатину была пороговым условием, определявшим выбор лечения с самого начала.
Энфортумаб ведотин сначала получил ускоренное одобрение в 2019 году (EV-201, одногрупповое исследование), а затем 9 июля 2021 года — стандартное одобрение на основе исследования EV-301 (у пациентов с прогрессированием после платины/иммунотерапии общая выживаемость составила 12,9 месяца против 9,0 месяца, HR 0,70). Однако после того, как комбинация EV+пембролизумаб стала стандартом первой линии, роль энфортумаба ведотина как единственного препарата значительно сузилась. Теперь его рассматривают преимущественно у пациентов, которые получили химиотерапию в первой линии (например, не подходили для цисплатина и получили карбоплатин), а затем имели прогрессирование, либо не способны переносить комбинацию EV+пембролизумаб.
Поддерживающая терапия авелумабом, одобренная 30 июня 2020 года, значительно увеличила общую выживаемость пациентов без прогрессирования после химиотерапии первой линии на основе платины (21,4 месяца против 14,3 месяца, HR 0,69). После того, как EV+пембролизумаб стал стандартом первой линии, поддерживающий авелумаб продолжают применять главным образом у пациентов, начавших лечение с химиотерапии (например, у пациентов с противопоказаниями к EV+пембролизумабу или не предпочитающих эту комбинацию). Рандомизированного исследования, напрямую сравнивающего эти два подхода, пока нет.
Приблизительно в %15-20 метастатических уротелиальных раков (в еще более высокой доле уротелиальных раков верхних мочевыводящих путей) имеются изменения генов FGFR2/3, и эти пациенты могут получить пользу от перорального ингибитора FGFR под названием эрдафитиниб. Эрдафитиниб получил ускоренное одобрение в 2019 году, которое на основе исследования THOR было преобразовано в полное одобрение 19 января 2024 года: у пациентов с изменениями FGFR2/3, ранее получавших иммунотерапию, общая выживаемость по сравнению с химиотерапией составила 12,1 месяца против 7,8 месяца. Полное одобрение сузило показания в инструкции — некоторые подгруппы с фузией FGFR2 и пациенты, ранее не получавшие терапию PD-1/L1 или не подходящие для нее, были исключены из охвата.
Сацитузумаб говитекан (Trodelvy), получивший ускоренное одобрение в 2021 году на основе исследования TROPHY-U-01, после того, как подтверждающее исследование фазы 3 TROPiCS-04 не достигло первичной цели по общей выживаемости , был добровольно отозван компанией-производителем 18 октября 2024 года по показанию уротелиального рака в США. Это важный и актуальный пример того, как действует система ускоренного одобрения при неудаче подтверждающего исследования; этот препарат больше не является одобренным вариантом лечения метастатического уротелиального рака в США.
Диситамаб ведотин, конъюгат антитело–лекарственное средство, направленный на HER2, одобрен в Китае (NMPA) для HER2-положительного уротелиального рака, однако на дату подготовки этой статьи не одобрен в США (FDA) или Европе (EMA).
По мере распространения нового стандарта первой линии (EV+пембролизумаб) варианты для пациентов с прогрессированием после этой комбинации формируются заново: основными вариантами являются химиотерапия на основе платины, если ее ранее не применяли, эрдафитиниб при наличии изменения FGFR2/3 или участие в клинических исследованиях. С отзывом сацитузумаба говитекана в этой области стало на один вариант меньше; в этой быстро меняющейся области важно проверять актуальные руководства NCCN/ESMO.
Особые аспекты уротелиального рака верхних мочевыводящих путей (УРВМП)
Согласно исследованию Ju JY и соавторов (American Journal of Surgical Pathology, 2018), приблизительно %1-3 пациентов с уротелиальным раком верхних мочевыводящих путей могут быть связаны с синдромом Линча; в собственной когорте авторов у %9 пациентов выявлена потеря белков репарации ошибочно спаренных оснований (MMR). Авторы рекомендуют независимо от возраста рутинный иммуногистохимический скрининг MMR у всех пациентов с УРВМП , поскольку УРВМП может быть первым проявляющимся (сигнальным) раком при синдроме Линча, а стратегии скрининга, основанные только на определенных возрастных границах, могут пропускать важные случаи. Это отличается от более избирательных подходов к скринингу (на основе Амстердамских критериев/критериев Бетесда), рекомендуемых некоторыми другими руководствами, и на практике может различаться между руководствами.
Особенности диагностического подхода (уретероскопия, селективная цитология) рассмотрены выше. При локализованном заболевании стандартным лечением является радикальная нефроуретерэктомия (совместное удаление почки, мочеточника и манжеты мочевого пузыря), а при отобранных небольших опухолях низкого риска и низкой степени злокачественности можно также рассмотреть органосохраняющее лечение почки (эндоскопическое). При метастатическом УРВМП подход к лечению в значительной степени сходен с подходом при уротелиальном раке мочевого пузыря.
Побочные эффекты лечения и их ведение
Внутрипузырная BCG и химиотерапия
Наиболее частыми побочными эффектами BCG являются жжение при мочеиспускании, учащенное мочеиспускание и небольшое повышение температуры; редко может развиваться распространенная (системная) инфекция BCG, требующая срочной медицинской оценки. Препараты внутрипузырной химиотерапии (митомицин, гемцитабин) обычно вызывают местное раздражение мочевого пузыря; их системные побочные эффекты более ограничены, чем при внутривенной химиотерапии.
Системная химиотерапия
Схемы на основе цисплатина могут вызывать токсическое поражение почек, потерю слуха, периферическую нейропатию и угнетение костного мозга; поэтому перед лечением важна тщательная оценка функции почек, слуха и функционального статуса (решение о пригодности к цисплатину).
Энфортумаб ведотин
Связан с периферической нейропатией, кожной сыпью (иногда тяжелой; сообщалось о редких, но тяжелых реакциях, таких как синдром Стивенса–Джонсона) и гипергликемией; кожные реакции следует распознавать на раннем этапе и сообщать о них.
Пембролизумаб и другие виды иммунотерапии
Ингибиторы контрольных точек несут риск «иммунных побочных эффектов» (колита, гепатита, пневмонита, эндокринных нарушений), связанных с чрезмерной активацией иммунной системы; ведение варьируется от наблюдения до терапии кортикостероидами в зависимости от степени побочного эффекта.
Эрдафитиниб
Специфически для ингибирования FGFR связан с центральной серозной ретинопатией (осложнением со стороны глаз, которое может вызывать нарушение зрения и требует регулярных осмотров глаз) и гиперфосфатемией (повышением уровня фосфора в крови); также могут наблюдаться ладонно-подошвенный синдром и сухость во рту.
Отведение мочи и качество жизни после радикальной цистэктомии
После удаления мочевого пузыря для выведения мочи из организма требуется отведение мочи (мочеприемник/стома или создание нового мочевого пузыря — «необладдера» — из сегмента кишечника). Выбор делают в зависимости от возраста пациента, функции почек и предпочтений; с точки зрения качества жизни большое значение имеют подробное информирование перед операцией и обучение уходу за стомой/мочеотведением после операции.
Особая ситуация: подход к лечению пожилых пациентов
Рак мочевого пузыря — заболевание, поражающее преимущественно пожилую популяцию, при котором медиана возраста постановки диагноза составляет 70 с лишним лет; это непосредственно влияет на решения о лечении. Выбор лечения определяют скорее функциональное состояние пациента (оценка функционального статуса), функция почек, состояние слуха и сопутствующие заболевания, чем хронологический возраст. Именно поэтому так важна рассмотренная выше оценка «пригодности к цисплатину». При принятии решения о радикальной цистэктомии у ослабленных пациентов также следует тщательно взвесить риски операции и пользу подходов с сохранением мочевого пузыря (например, трехкомпонентного лечения); гериатрическая оценка может способствовать планированию лечения у подходящих пациентов.
История одобрений FDA: революция в лечении рака мочевого пузыря и уротелиального рака
Внутрипузырная BCG Одно из первых одобрений иммунотерапии рака
Получила одобрение FDA как стандартное лечение NMIBC высокого риска; является одним из самых ранних и наиболее длительно применяемых примеров иммунотерапии в лечении рака.
Атезолизумаб
Первый ингибитор контрольных точек, одобренный при метастатическом уротелиальном раке, прогрессирующем после платины.
Ниволумаб, дурвалумаб, авелумаб, пембролизумаб
За короткое время еще четыре ингибитора контрольных точек получили одобрение при метастатическом уротелиальном раке после платины.
Энфортумаб ведотин Первый ADC к нектину-4
Получил ускоренное одобрение на основе исследования EV-201; первый конъюгат антитело–лекарственное средство, направленный на нектин-4, одобренный при каком-либо виде рака.
Пембролизумаб (CIS, не отвечающая на BCG)
На основе исследования KEYNOTE-057 получил одобрение при NMIBC высокого риска, не отвечающем на BCG.
Поддерживающая терапия авелумабом Одно из первых одобрений поддерживающей иммунотерапии
На основе исследования JAVELIN Bladder 100 получил одобрение как поддерживающая терапия после химиотерапии первой линии.
Энфортумаб ведотин (полное одобрение)
На основе исследования EV-301 одобрение преобразовано в стандартное.
Адъювантный ниволумаб
На основе исследования CheckMate 274 получил одобрение для пациентов высокого риска после радикальной цистэктомии.
Надофараген фираденовек Первая одобренная генная терапия
На основе исследования CS-003 стал первой генной терапией, одобренной при NMIBC, не отвечающем на BCG.
Энфортумаб ведотин + пембролизумаб Новый стандарт первой линии
На основе исследования EV-302/KEYNOTE-A39 заменил стандарт химиотерапии на основе платины, существовавший десятилетиями; показал впечатляющие результаты, почти удвоив общую выживаемость.
Эрдафитиниб (полное одобрение)
На основе исследования THOR одобрение преобразовано в стандартное для пациентов с изменениями FGFR2/3.
Ногапендекин альфа инбакисепт (Anktiva) + BCG
На основе исследования QUILT-3.032 получил одобрение при CIS, не отвечающей на BCG.
Отзыв показания сацитузумаба говитекана
После неудачи подтверждающего исследования TROPiCS-04 производитель добровольно отозвал показание уротелиального рака.
Периоперационный дурвалумаб (NIAGARA)
Одобрена схема неоадъювантного+адъювантного дурвалумаба для пациентов с MIBC, которым подходит цисплатин; она создала новый стандарт в парадигме лечения MIBC.
TAR-200 (Inlexzo) Первая внутрипузырная система высвобождения
На основе исследования SunRISe-1 получил одобрение при CIS, не отвечающей на BCG; представляет новую форму применения, обеспечивающую длительное высвобождение препарата внутри мочевого пузыря.
Диагностика, регистрация и возмещение расходов в Турции
Внутрипузырная BCG, митомицин C, гемцитабин, схемы химиотерапии на основе цисплатина и радикальная цистэктомия/нефроуретерэктомия широко применяются в Турции и оплачиваются SGK. Специфические для Турции последствия глобального дефицита BCG в этом исследовании не удалось подтвердить; рекомендуется уточнить актуальную ситуацию с поставками в вашем лечебном центре.
Согласно нашим источникам, ниволумаб уже оплачивается SGK по показаниям меланомы, немелкоклеточного рака легкого, классической лимфомы Ходжкина и почечно-клеточного рака, а адъювантное показание при раке мочевого пузыря в этом списке отсутствует . Поэтому остается неясным и не подтвержденным, оплачивается ли это конкретное применение SGK. Также видно, что среди расширений иммунотерапии, охваченных обновлением SUT от 10 июля 2025 года, показание рака мочевого пузыря/уротелиального рака явно не указано. Для энфортумаба ведотина, авелумаба, эрдафитиниба и дурвалумаба актуальный статус регистрации TİTCK и возмещения расходов SGK по показанию уротелиального рака в этом исследовании не удалось однозначно подтвердить.
Хотя известно, что сацитузумаб говитекан зарегистрирован в Турции, в этом исследовании не удалось подтвердить, какие виды рака охватывает зарегистрированное показание. В США показание этого препарата при уротелиальном раке было отозвано в октябре 2024 года (рассмотрено выше); поэтому важно непосредственно уточнить актуальный объем регистрации в Турции у вашего врача или по краткой характеристике лекарственного препарата TİTCK (KÜB).
Статус регистрации/возмещения расходов в Турции для недавно одобренных методов лечения, таких как надофараген фираденовек (Adstiladrin), ногапендекин альфа инбакисепт (Anktiva) и TAR-200 (Inlexzo), в этом исследовании не удалось подтвердить из-за недавних дат одобрения; для уточнения актуального положения рекомендуется непосредственно проверять официальные источники TİTCK и SGK.
Часто задаваемые вопросы
- Всегда ли кровь в моче означает рак?
- Нет, кровь в моче может иметь множество доброкачественных причин, таких как инфекция мочевыводящих путей или камни. Однако особенно безболезненное появление крови в моче обязательно должно быть оценено урологом, поскольку это наиболее частый первый симптом рака мочевого пузыря.
- Почему различие между NMIBC и MIBC так важно?
- Потому что достижение или недостижение опухолью мышечного слоя является основным различием, определяющим, будет ли лечение сохраняющим мочевой пузырь (например, TURBT+BCG) или более агрессивным (радикальная цистэктомия, системное лечение).
- Остается ли цистэктомия единственным вариантом при заболевании, не отвечающем на BCG?
- Нет. Одобренные в последние годы органосохраняющие варианты, такие как надофараген фираденовек, пембролизумаб, ногапендекин альфа инбакисепт и TAR-200, предлагают альтернативы пациентам, которые не хотят цистэктомию или которым она не подходит.
- Химиотерапия больше не применяется при метастатическом раке мочевого пузыря?
- Химиотерапия по-прежнему является важным вариантом, однако из-за превосходных результатов комбинации энфортумаб ведотин+пембролизумаб в первой линии она больше не является первым выбором для большинства пациентов; химиотерапия по-прежнему применяется в определенных ситуациях (например, при противопоказании к этой комбинации).
- Рак верхних мочевыводящих путей (почечной лоханки/мочеточника) — это то же самое, что рак мочевого пузыря?
- Он происходит из того же типа клеток (уротелия), и принципы лечения в значительной степени сходны, однако методы диагностики различаются, а при опухолях верхних мочевыводящих путей особенно важен скрининг синдрома Линча.
- Sung H и соавт. "Global cancer statistics 2024." CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026. DOI: 10.3322/caac.70090
- IARC Global Cancer Observatory (GLOBOCAN 2024) — рак мочевого пузыря и информационный лист страны Турция. gco.iarc.who.int
- Siegel RL и соавт. "Cancer Statistics, 2026." CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2026. DOI: 10.3322/caac.70043
- van Osch FHM и соавт. Курение и риск рака мочевого пузыря, метаанализ. International Journal of Epidemiology, 2016.
- Ju JY и соавт. "Universal Lynch Syndrome Screening in Upper Tract Urothelial Carcinoma." American Journal of Surgical Pathology, 2018.
- Burger M и соавт. Цистоскопия с гексаминолевулинатом в синем свете, метаанализ. European Urology, 2013.
- Perlis N и соавт. Однократная внутрипузырная химиотерапия после TURBT, сетевой метаанализ. Oncotarget, 2016.
- Lamm DL и соавт. SWOG-8507, поддерживающая схема BCG. Journal of Urology, 2000.
- FDA. Руководящий документ "BCG-Unresponsive Nonmuscle Invasive Bladder Cancer", 2018.
- Объявление об одобрении FDA: надофараген фираденовек (Adstiladrin), исследование CS-003, 16 декабря 2022.
- Объявление об одобрении FDA: пембролизумаб, KEYNOTE-057, 8 января 2020.
- Объявление об одобрении FDA: ногапендекин альфа инбакисепт (Anktiva) + BCG, QUILT-3.032, 22 апреля 2024.
- Объявление об одобрении FDA: TAR-200 (Inlexzo), SunRISe-1, 9 сентября 2025.
- Grossman HB и соавт. SWOG-8710/INT-0080, неоадъювантная химиотерапия. NEJM, 2003.
- Исследование VESPER, dd-MVAC против гемцитабина+цисплатина, анализ неоадъювантной подгруппы. Lancet Oncology, 2021-2022.
- Mak RH и соавт. Объединенный анализ RTOG, трехкомпонентное лечение с сохранением мочевого пузыря. Journal of Clinical Oncology, 2014.
- Bajorin DF и соавт. CheckMate 274, адъювантный ниволумаб. NEJM, 2021; 5-летнее обновление 2024-2025.
- Powles T и соавт. NIAGARA, периоперационный дурвалумаб. NEJM, 2024; одобрение FDA 28 марта 2025.
- Powles T и соавт. EV-302/KEYNOTE-A39, энфортумаб ведотин+пембролизумаб. NEJM, 2024; одобрение FDA 15 декабря 2023.
- Powles T и соавт. EV-301, полное одобрение энфортумаба ведотина. NEJM, 2021; одобрение FDA 9 июля 2021.
- Powles T и соавт. JAVELIN Bladder 100, поддерживающая терапия авелумабом. NEJM, 2020; одобрение FDA 30 июня 2020.
- Loriot Y и соавт. THOR, полное одобрение эрдафитиниба. NEJM, 2023; одобрение FDA 19 января 2024.
- Gilead Sciences. Объявление об отзыве показания сацитузумаба говитекана при уротелиальном раке, 18 октября 2024.
- Сообщение о внесении изменений в Коммюнике о медицинской практике, 10 июля 2025 (обновление SGK SUT).
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
