Что такое PD-L1? Значение теста и положительности для иммунотерапии рака

Один из способов уклонения раковых клеток от иммунитета — высокая концентрация PD-L1 на поверхности. PD-L1 действует как подавляющий иммунные Т-клетки знак «стоп» по своему принципу.

Между раковыми клетками и иммунитетом происходит интенсивное взаимодействие. Иммунная контрольная точка — открытие ключевых молекул этого взаимодействия открыло путь иммунотерапии рака как методу. Наиболее известные молекулы:

• PD-1: Программируемой смерти-1 рецептор (programmed death 1),
• PD-L1: Лиганд программируемой смерти 1 (programmed death ligand 1),
• PD-L2: Лиганд программируемой смерти 2 и
• B7.1.

Зачем клеткам молекулы, подавляющие иммунитет, вроде PD-L1?

Причина проста: чтобы иммунитет не считал собственные клетки чужими. Но при раке механизм становится недостатком, поскольку опухолевые клетки — тоже измененные собственные.

На рисунке нижепоказано, как иммунные Т-клетки через молекулы контрольных точек не считают чужой нормальную (эпителиальную) клетку.

PD-1— мембранный белковый рецептор суперсемейства иммуноглобулинов на активированных Т-клетках и антиген-презентирующих клетках.

PD-L1— мембранный белок на поверхности раковых клеток, микроокружения опухолииммунных клеток и разных здоровых тканей, важный для подавления иммунитета.

PD-L2— мембранный белок поверхности антиген-презентирующих иммунных клеток.

На рисунке ниже показано восприятие Т-клеткой опухолевой клетки как дружественной после взаимодействия молекул контрольных точек.

Цель ингибиторов контрольных точек, новой иммунотерапии рака, — блокировать взаимодействие PD-L1 и PD-1, активируя иммунитет против рака. Это достигается блокирующими подавляющие иммунитет молекулы препаратами структуры моноклонального антитела по своему строению. Но здоровые клетки тоже могут частично пострадать от усиленного иммунного ответа.

На рисунке нижепоказаны иммунопрепараты — моноклональные антитела против PD-1 и PD-L1.

Что означает PD-L1-положительный?

Некоторые опухоли имеют много белка PD-L1 на поверхности и называются PD-L1-положительной опухолью по этому признаку. PD-L1 — ценный anti-PD-1 и anti-PD-L1 класса иммунотерапии эффективность предсказывающий биомаркерпо своей функции.

• FDA одобренные anti-PD-1 иммунотерапии: пембролизумаб (торговое название Keytruda), ниволумаб (Opdivo), цемиплимаб (Libtayo) 
• anti-PD-L1 иммунотерапии: атезолизумаб (Tecentriq), дурвалумаб (Imfinzi) и авелумаб (Bevancio)

Разные способы измерения PD-L1

Не во всех опухолях одинаковая концентрация PD-L1. Сейчас для оценки положительности PD-L1 используют 3 показателя.

1. TPS (оценка доли опухоли)
2. CPS (комбинированная оценка доли)
3. TC (опухолевая клетка), IC (иммунная клетка)

Ниже показано вычисление этих 3 показателей иммуногистохимической (İHK) окраской патологических блоков:

Объяснение рисунка выше: Схематическое представление существующих критериев оценки PD-L1. CPS (комбинированный положительный балл): отношение PD-L1-положительных опухолевых и иммунных клеток к общему числу опухолевых клеток. TPS (оценка доли опухоли): доля PD-L1-положительно окрашенных опухолевых клеток от общего их числа. IC (иммунная клетка): отношение PD-L1-положительных иммунных клеток к площади опухоли.

Наборы тестов PD-L1

Для разных измерений PD-L1 созданы разные наборы, и FDA (Управление пищевых продуктов и лекарств США), если ставит применение иммунотерапии в зависимость от положительного PD-L1 (не каждое одобрение содержит это условие PD-L1), одновременно указывает одобренный набор. Таблица ниже перечисляет, какой PD-L1-набор применять для какого класса иммунотерапии при каком раке.

Рассмотрим на примерах долю опухоли (tumor proportion score, TPS). TPS выражает процент PD-L1-положительных раковых клеток патологического образца. По TPS положительность PD-L1 делится на 3 категории:

1. TPS <%1: PD-L1-отрицательный
2. TPS %1 - 49: PD-L1-слабоположительный 
3. TPS ≥%50: PD-L1-сильноположительный

Например, в исследовании немелкоклеточного рака легкого (KHDAK) у пациентов:

• %10.6 имели TPS ≥%50;
• %24.7 — TPS %1 – 49 и 
• %64.7 — TPS <%1.

Известно, что опухоли с большим содержанием PD-L1 лучше отвечают на ингибиторы контрольных точек.

У биомаркера PD-L1 есть спорные стороны. Некоторые PD-L1-отрицательные пациенты хорошо отвечают на иммунотерапию, что предполагает другие механизмы взаимодействия рака и иммунитета помимо известных контрольных точек. Другой спорный момент — изменчивость PD-L1 со временем.

Как выполняется тест PD-L1?

Тест PD-L1 рекомендуют проводить по биопсии опухоли. PD-L1 методом жидкостной (из жидкого образца, крови) биопсии также пытаются изучать, но жидкостный PD-L1 пока не одобрен FDA.

• Врач берет образец опухоли (биопсию) и отправляет в патологическую лабораторию. Там его заключают в парафин и режут тонкими срезами.
• Срезы блоков исследуют иммуногистохимической окраской, специфичной к PD-L1. Чем положительнее срез по PD-L1, тем темнее коричневая окраска.
• Результат PD-L1 обычно выдают за 10 рабочих дней.
• Достаточный для оценки образец должен содержать минимум 100 опухолевых клеток.

Заключение

PD-L1 подавляет активацию иммунных Т-клеток, способствуя прогрессированию опухолей. Известно, что при раке легкого, желудка, печени, почки, пищевода, поджелудочной железы, яичников, мочевого пузыря избыточная экспрессия PD-L1 (положительность) связана с плохими исходами, при раке молочной железы — с лучшими. При колоректальном раке и меланоме прогностическая ценность PD-L1 спорна. Поэтому, например, для колоректального рака важнее другие биомаркеры (MSI, TML и подобные).

Исследования показывают ориентирующую роль PD-L1 опухоли в выборе иммунотерапии. Хотя зависит от рака и органа, у PD-L1-положительных опухолей объективный ответ на ингибиторы контрольных точек в 2-3 раза выше, чем у отрицательных.

Сегодня рекомендуемый для измерения PD-L1 FDA-одобренный метод — иммуногистохимическое измерение белка PD-L1 опухолевой ткани. Но при отсутствии/невозможности биопсии PD-L1 можно изучать в жидкостной биопсии крови. Публикации показывают повышение плазменного sPD-L1 при некоторых опухолях и связь с плохим прогнозом и метастазами как исходами. У PD-L1-положительных в ткани пациентов плазменный sPD-L1 может быть сильным маркером наблюдения иммунотерапии. Но его нельзя использовать отдельно для решения: нужно оценивать вместе с тканевым PD-L1 и всеми другими факторами прогноза. 

*

СВЯЗАННЫЕ ТЕМЫ

- Онкологические термины, значение которых интересует

- Каковы побочные эффекты иммунотерапии и как их лечат?

- Что такое микросателлитная нестабильность? Что значит репарация ошибок спаривания ДНК?