Что такое микросателлитная нестабильность? Что означает репарация ошибочно спаренных оснований DNA?

Микросателлитная нестабильность, дефицит репарации ошибочно спаренных оснований DNA (DNA mistmach repair deficiency) и геномная нестабильность— тесно связанные термины, иногда используемые как взаимозаменяемые.

Причина геномной нестабильности — недостаточное исправление ошибочных спариваний DNA. Но почему в DNA возникают неправильные спаривания и почему иногда их невозможно исправить?

В нашем организме примерно 30 триллионов клеток, и, по оценкам, каждый день одна из 300 наших клеток размножается путем митотического деления . Примерно столько же клеток запрограммированно погибают (апоптоз). Наш организм, производящий ежедневно 100 миллиардов новых клеток, устроен гораздо сложнее самой сложной фабрики мира. Бесспорно, самый критический момент образования новой клетки — DNAкопирование. При копировании нашей DNA, также называемой кодом жизни и состоящей из последовательности 3 миллиардов нуклеотидов, хотя и очень редко, могут возникать ошибки (мутации). Во время деления клетки мутации даже при вероятности один на миллион — если вспомнить о 100 миллиардах делений за день — означают 100 тысяч мутаций ежедневно. Эти мутации большей частью исправляются тщательно работающими системами репарации DNA. Когда повреждения DNA не удается исправить и эти ошибки накапливаются, развитие рака запускается.

Система репарации ошибочно спаренных оснований DNA — один из механизмов, которыми клетка исправляет повреждения DNA; в медицинской терминологии он называется DNA mistmach repair. При мутациях в генах, кодирующих эту систему репарации DNA, дефицит репарации ошибочно спаренных оснований DNA развивается, и микросателлитами называемые неправильно спаренные последовательности DNA накапливаются. Результат — геномная нестабильность.

Вследствие дефицита репарации ошибочно спаренных оснований DNA образуются опухоли DNA mistmach repair deficient (dMMR) или с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H).

Образование микросателлитов: DNA копируется путем подстановки парного нуклеотида напротив каждого нуклеотида (например, аденину (A) соответствует тимин (T), цитозину (C) — гуанин (G)). При копировании DNA, где спариваются 3 миллиарда нуклеотидов, могут возникать некоторые ошибки (например, неправильные спаривания). В норме они обнаруживаются и исправляются ферментами репарации ошибочно спаренных оснований DNA. Но при мутациях в генах, кодирующих эти ферменты, неправильные спаривания не исправляются, а ошибочные последовательности DNA, называемые микросателлитами, накапливаются и вызывают геномную нестабильность.

Это состояние колоректальный рак (рак толстой кишки)подробно изучалось при этом заболевании. Около % 4 всех случаев рака ободочной кишки составляют опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Выявлять опухоли MSI-H очень важно, поскольку они на иммунотерапевтические препараты хорошо отвечают. Таким образом, микросателлитная нестабильность — ценный, недавно начавший применяться в онкологии биомаркердля этой области.

Согласно исследованию с участием примерно 7000 пациентов с колоректальным раком, у пациентов с опухолью MSI-H наблюдалось более благоприятное течение заболевания (прогноз). Причина неясна, но, возможно, она заключается в том, что накопление генетических ошибок в опухолях MSI-H позволяет иммунной системе лучше их замечать. Действительно, в тканях опухолей с высокой MSI обнаружена большая плотность лимфоцитов — основных клеток иммунной системы.

Каковы особенности опухолей ободочной кишки с высокой MSI?

• Более частое расположение в правой половине ободочной кишки
• Низкая дифференцировка (poorly differentiated)
• Высокое содержание муциногена
• Большее количество проникающих в опухоль иммунных клеток ((tumor infiltrating lymphocytes = TIL)
• Метастазы меньшая склонность к их образованию
• Опухоли с высокой MSI хуже отвечают на химиотерапию, чем классические опухоли ободочной кишки. Однако они лучше отвечают на иммунотерапию нового поколения (ингибиторы контрольных точек иммунной системы, например препараты, блокирующие PD-1 и PD-L1).

Как выявляют MSI?

Тест MSI основан на принципе обнаружения определенных нуклеотидных последовательностей. Для этого применяют ПЦР (полимеразную цепную реакцию). Особенно у пациентов с раком ободочной кишки 4-й стадии тестирование MSI рекомендуется и для прогнозирования течения болезни, и для отбора пациентов, которым поможет иммунотерапия.

Связанные темы

Работы, принесшие Aziz Sancar Нобелевскую премию: механистическая репарация DNA

О чем на самом деле говорит исследование Aziz Sancar, вызвавшее резонанс как открытие, которое заставит бросить курить?

Связь синдрома Линча и микросателлитной нестабильности