Что такое рак? Почему и как он развивается? Биология рака.

Когда клетка нарушает правила: понятный рассказ о биологии рака

Рак — это не одна болезнь, а общее название сотен разных заболеваний, которые возникают, когда клетки нашего организма перестают соблюдать правила роста и деления. Эти правила записаны в ДНК клетки, и каждый день, пока делятся миллиарды клеток, в этих инструкциях могут появляться ошибки. Системы восстановления и контроля организма исправляют почти все такие ошибки; рак развивается, когда несколько критических ошибок годами накапливаются в одной и той же клетке и она ускользает от надзора иммунной системы. В этой статье мы простым языком рассказываем, как из одной клетки складывается распространившаяся болезнь, что вызывает рак и как эти знания превратились в современные методы лечения. Ранее мы уже писали отдельно о 10 фактах о причинах рака, о настоящих причинах рака и о том, что такое метастазы.

Почему это важно?

Каждый год в мире диагноз «рак» получают более 20 миллионов человек; примерно каждый пятый сталкивается с раком в течение жизни. По оценкам, в Турции в 2024 году выявлено около 236 тысяч новых случаев рака. По мере старения населения эти цифры растут: ожидается, что к 2050 году число новых случаев в мире достигнет 34 миллионов (рост заболеваемости раком в молодом возрасте).

У человека, которому поставили диагноз «рак», и у его близких первые вопросы обычно одни и те же: «Почему я?», «Это я виноват?», «Передастся ли это моим детям?». Ответы на них начинаются с понимания того, как возникает рак. Знание биологии рака помогает избавиться от напрасного чувства вины, увидеть риски, которые можно устранить, осознать ценность скрининга и ранней диагностики и лучше разобраться в вариантах лечения.

Что такое рак, почему и как он возникает?

Рак — это группа заболеваний, при которых собственные клетки организма из-за изменений (мутаций), накопившихся в их ДНК, перестают подчиняться правилам роста и деления, бесконтрольно размножаются, прорастают в окружающие ткани и могут распространяться в отдалённые органы. Эти изменения обычно накапливаются годами — из-за случайных ошибок при делении клеток, таких факторов, как курение, алкоголь, лишний вес, излучение и некоторые инфекции, и реже — из-за наследственной предрасположенности.

Всё начинается с одной клетки

Тело взрослого человека состоит примерно из 37 триллионов клеток, и каждый день в нём обновляется около 330 миллиардов клеток. Клетки кожи, кишечника и крови постоянно сменяются, а нервные клетки и клетки сердечной мышцы почти не делятся. Этот порядок поддерживают инструкции, записанные в ДНК в ядре каждой клетки: из них клетка узнаёт, когда делиться, когда остановиться, что делать при повреждении и как самоустраниться, когда она состарится (проект «Геном человека»).

Ошибки в ДНК: педаль газа, тормоза и механики

ДНК каждой клетки ежедневно повреждается десятки тысяч раз; почти все эти повреждения устраняют системы репарации клетки. Стойкие изменения, которые не удалось исправить и которые меняют поведение клетки, называют мутациями. Большинство мутаций безвредны; для рака важны те, что затрагивают три группы генов, управляющих ростом клетки (мутации при раке).

Примеры генов «педали газа» — KRAS, EGFR и HER2; сегодня они входят в число мишеней таргетных препаратов (что такое HER2). Самый важный ген-«тормоз» — TP53, которого называют ещё «стражем генома»: он повреждён примерно в половине всех случаев рака. Самые известные гены-«механики» — BRCA1 и BRCA2, связанные с наследственным раком молочной железы и яичников. Изменения могут затрагивать не только последовательность ДНК, но и химические метки, которые управляют включением и выключением генов (эпигенетические изменения) (эпигенетика и биологический возраст).

Одной мутации мало: рак — многоступенчатый процесс

Рак, как правило, развивается не из-за одной мутации, а в результате нескольких последовательных критических изменений в одной клеточной линии. В распространённых солидных опухолях число «драйверных» мутаций, которые направляют развитие рака, обычно составляет от 2 до 8; остальные десятки мутаций, обнаруживаемых в опухоли, в основном «пассажирские». Каждая новая драйверная мутация даёт клетке небольшое преимущество перед соседями, и потомство этой клетки со временем разрастается. Поэтому рак описывают и как маленький эволюционный процесс, идущий внутри организма.

Длительность этого процесса впечатляет: генетический анализ рака поджелудочной железы показал, что от первой критической мутации до появления клеток, способных к распространению, проходит около 15–20 лет. Кроме того, в нормальных тканях здоровых людей встречаются небольшие группы клеток с мутациями, связанными с раком, но лишь очень немногие из них превращаются в рак. Иными словами, носить мутацию — ещё не значит болеть раком. Такой долгий путь открывает важное окно возможностей для скрининга и ранней диагностики (скрининг с помощью колоноскопии).

Примерно в 5–10% случаев рака есть наследственная предрасположенность. Рак в молодом возрасте у родственников, несколько видов рака у одного человека или частые случаи одного и того же рака в семье — важные поводы для генетического консультирования (наследственные виды рака, профилактические операции у носителей BRCA). Наследственная предрасположенность не означает, что рак непременно разовьётся: она повышает риск и требует более внимательного наблюдения.

Откуда берутся мутации?

У мутаций три основных источника: случайные ошибки копирования ДНК при делении клетки, факторы окружающей среды и образа жизни, а также унаследованная предрасположенность. Соотношение этих источников сильно различается в зависимости от вида рака.

То, что на ошибки копирования приходится значительная доля, показывает: некоторые виды рака могут развиться просто из-за «невезения», без каких-либо факторов риска. Это знание помогает ослабить чувство вины — «Что я сделал не так?», — которое испытывают многие люди с диагнозом «рак». Но это не значит, что рак невозможно предотвратить: курение, алкоголь, лишний вес и некоторые инфекции добавляют один из критических шагов на пути к раку и заметно повышают риск (можно ли предотвратить рак).

• Курение: В табачном дыме содержится более 70 канцерогенных веществ; помимо лёгких, курение вызывает рак во многих органах — в полости рта, гортани, пищеводе, мочевом пузыре, поджелудочной железе и почках (отказ от курения).
• Алкоголь: В организме превращается в ацетальдегид, который напрямую повреждает ДНК; безопасной нижней границы не существует (как алкоголь повреждает ДНК).
• Лишний вес и малоподвижность: Жировая ткань через гормоны, инсулин и воспаление повышает риск как минимум 13 видов рака (ожирение и рак).
• Инфекции: HPV (рак шейки матки, головы и шеи), гепатиты B и C (печень) и Helicobacter pylori (желудок) ответственны примерно за 13% случаев рака в мире; их можно предотвратить вакцинацией и лечением (20 лет вакцинации против HPV, Helicobacter pylori и рак желудка).
• Возраст: Самый сильный фактор риска. Поскольку мутации со временем накапливаются, а репарация и иммунный надзор с возрастом ослабевают, большинство случаев рака выявляют после 50 лет (почему мужчины болеют раком чаще).

Что объединяет все виды рака

Хотя сотни разных видов рака возникают в разных органах и из-за разных мутаций, способности, которые приобретают раковые клетки, удивительно схожи. В 2000 году Дуглас Ханахан и Роберт Вайнберг описали эти общие способности под названием «признаки (hallmarks) рака». В 2011 и 2022 годах список дополнили с учётом новых данных, и сегодня в нём 14 пунктов.

Один из этих признаков напрямую встречается в повседневной практике: большинство раковых клеток даже в присутствии кислорода используют глюкозу быстрым и «расточительным» способом (эффект Варбурга). Именно поэтому при ПЭТ-КТ радиоактивная глюкоза (FDG) интенсивно накапливается в опухолях (что такое накопление FDG). Однако это не означает, что «сахар кормит рак»: уровень сахара в крови строго регулируется организмом, и отказ от сахара не останавливает рост опухоли.

Опухоль не существует сама по себе: микроокружение

Опухоль состоит не только из раковых клеток. Раковые клетки перенастраивают окружающие нормальные клетки так, чтобы те работали на них, и создают сложную экосистему, которая функционирует как орган. Да и сами раковые клетки внутри опухоли не одинаковы: в ней сосуществуют подгруппы с разными мутациями. Из-за такого разнообразия (гетерогенности) клетки, отвечающие на лечение, могут исчезать, а устойчивые — размножаться, и со временем развивается резистентность (как раковые клетки становятся устойчивыми к лечению).

Сообщества бактерий в кишечнике и внутри опухоли (микробиом) тоже входят в эту экосистему: одни бактерии могут способствовать развитию рака через воспаление и повреждение ДНК, другие — влиять на ответ на иммунотерапию (микробиом и колоректальный рак).

Иммунная система и рак

Иммунная система постоянно ведёт надзор за раком, распознавая и удаляя аномальные клетки. Подтверждение тому — то, что у людей с подавленным иммунитетом (например, после трансплантации органов) некоторые виды рака встречаются чаще. Рак может прогрессировать, только если ему удаётся ускользнуть от этого надзора (иммунная толерантность).

Распространение: метастазы

Большинство случаев потери жизни, связанной с раком, обусловлено не первичной опухолью, а распространением болезни в отдалённые органы (метастазированием). Чтобы дать метастаз, раковая клетка должна пройти целый ряд трудных этапов, поэтому это очень «неэффективный» процесс: новую опухоль способны образовать менее одной из десяти тысяч раковых клеток, попавших в кровоток (распространяет ли биопсия рак).

У каждого вида рака есть «излюбленные» органы для распространения: например, рак молочной и предстательной железы часто распространяется в кости, а рак толстой кишки — в печень. Это связано и с направлением кровотока, и с «совместимостью» раковой клетки с новой тканью; предложенное ещё в XIX веке сравнение с «семенем и почвой» актуально и сегодня.

Виды рака: в зависимости от исходной клетки

Даже рак одного и того же органа может вести себя совершенно по-разному в зависимости от типа клеток и молекулярных особенностей; поэтому решающую роль в диагностике играют патоморфологическое исследование и при необходимости молекулярные тесты.

От биологии к лечению

Большая часть прогресса в лечении рака за последние 25 лет стала возможной благодаря пониманию описанной выше биологии. Классическая химиотерапия и лучевая терапия направлены на быстро делящиеся клетки, а сегодня доступны методы, нацеленные на слабые места, свойственные конкретной опухоли. Тесты, изучающие генетический профиль опухоли, становятся всё важнее, чтобы определить, какому пациенту поможет то или иное лечение (секвенирование нового поколения, что означают мутации в заключении генетического теста).

Методы, активирующие иммунную систему (иммунотерапия и противоопухолевые вакцины), и новые технологии, такие как редактирование генов (CRISPR), — самые современные примеры того, как знания о биологии рака превращаются в лечение.

Распространённые заблуждения

Как защитить себя

• Не курите: Это самая значимая предотвратимая причина рака; отказ от курения снижает риск в любом возрасте.
• Ограничьте алкоголь или откажитесь от него совсем: С точки зрения риска рака безопасной нижней границы не существует.
• Поддерживайте здоровый вес и двигайтесь: Регулярная физическая активность и питание, богатое овощами, фруктами и цельнозерновыми продуктами, снижают риск многих видов рака.
• Вакцинация и лечение инфекций: Вакцины против HPV и гепатита B, лечение гепатита C и Helicobacter pylori помогают предотвратить рак.
• Берегитесь солнца: Особенно избегайте солнца в полуденные часы и не посещайте солярий.
• Не пропускайте скрининг: Скрининг рака молочной железы, шейки матки и толстой кишки, а для тех, кому он показан, — скрининг рака лёгкого позволяет выявить рак на ранней стадии или даже до его возникновения (скрининг рака лёгкого).
• Знайте свой семейный анамнез: Если у родственников рак возникал в молодом возрасте или случаев рака в семье много, обратитесь за генетической консультацией.

Часто задаваемые вопросы

Что такое рак?

Рак — это группа заболеваний, при которых собственные клетки организма из-за изменений, накопившихся в их ДНК, бесконтрольно делятся, прорастают в окружающие ткани и могут распространяться в отдалённые органы. Это не одна болезнь: в зависимости от органа, в котором он возникает, типа клеток и молекулярных особенностей существуют сотни разных видов рака.

Почему возникает рак?

Рак возникает, когда в генах, управляющих ростом клеток, накапливаются мутации. Часть этих мутаций — случайные ошибки при делении клеток, часть вызвана такими факторами, как курение, алкоголь, лишний вес, солнечное излучение и некоторые инфекции, а около 5–10% случаев связаны с наследственной предрасположенностью. Самый сильный фактор риска — возраст.

Сколько времени нужно, чтобы развился рак?

Большинство видов рака развиваются годами и даже десятилетиями — от первой критической мутации до постановки диагноза. Например, рак толстой кишки обычно развивается из полипа за 10–15 лет, а для рака поджелудочной железы подсчитано, что от первой мутации до способности к распространению проходит 15–20 лет. Этот долгий срок даёт возможность для скрининга и ранней диагностики.

Можно ли предотвратить рак?

Значительную часть случаев рака можно предотвратить. По данным США, около 40% случаев рака связаны с изменяемыми факторами, такими как курение, лишний вес, алкоголь, малоподвижность, солнечное излучение и инфекции. Вакцины, скрининг и здоровый образ жизни заметно снижают риск; однако некоторые виды рака могут развиться и без каких-либо факторов риска.

Словарь терминов

Мутация

Стойкое изменение в последовательности ДНК.

Онкоген

Ген, который в результате мутации заставляет клетку постоянно делиться; «педаль газа» клетки.

Ген-супрессор опухоли

Ген, «тормозящий» деление клетки; при его поломке тормоз отказывает. Пример: TP53.

Драйверная мутация

Мутация, непосредственно участвующая в развитии рака; остальные мутации называют «пассажирскими».

Апоптоз

Запрограммированное самоуничтожение повреждённой или ненужной клетки.

Теломера

Защитный концевой участок хромосомы, который укорачивается при каждом делении; раковые клетки обходят этот предел с помощью фермента теломеразы.

Эпигенетика

Химические метки, которые управляют включением и выключением генов без изменения последовательности ДНК.

Микроокружение опухоли

Нормальные клетки, сосуды и межклеточное вещество, окружающие раковые клетки.

Метастазирование

Распространение раковых клеток из органа, в котором они возникли, в отдалённые органы.

Дисплазия

Предраковое изменение: клетки ещё не стали раковыми, но их упорядоченность уже нарушена.