Ce este cancerul? De ce și cum se dezvoltă? Biologia cancerului

O celulă care încalcă regulile: o călătorie pe înțelesul tuturor în biologia cancerului

Cancerul nu este o singură boală, ci numele comun al sutelor de boli diferite care apar atunci când celulele din corpul nostru pierd regulile de creștere și de diviziune. Aceste reguli sunt scrise în ADN-ul celulei și, cum în fiecare zi se divid miliarde de celule, în aceste instrucțiuni pot apărea greșeli. Sistemele de reparare și de control ale organismului corectează aproape toate aceste greșeli; cancerul se dezvoltă atunci când câteva erori critice se adună, una peste alta, în aceeași celulă de-a lungul anilor, iar celula scapă de supravegherea sistemului imunitar. În acest articol explicăm, pe înțelesul tuturor, drumul de la o singură celulă la o boală răspândită, cauzele cancerului și felul în care aceste cunoștințe au devenit tratamentele de astăzi. Am discutat anterior, în articole separate, 10 adevăruri despre cauzele cancerului, adevăratele cauze ale cancerului și ce este metastaza.

De ce este important acest subiect?

În lume, peste 20 de milioane de oameni primesc în fiecare an un diagnostic de cancer; aproximativ una din cinci persoane se confruntă cu cancerul de-a lungul vieții. În Turcia, pentru 2024 sunt estimate aproximativ 236.000 de cazuri noi de cancer. Pe măsură ce populația îmbătrânește, aceste cifre cresc: se preconizează că, la nivel mondial, numărul cazurilor noi va ajunge la 34 de milioane în 2050 (creșterea cancerului la vârste tinere).

Pentru cineva care tocmai a aflat că are cancer și pentru cei apropiați, primele întrebări sunt adesea aceleași: „De ce eu?”, „Eu am provocat asta?”, „Le voi transmite copiilor mei?”. Răspunsurile la aceste întrebări pornesc de la înțelegerea felului în care apare cancerul. Cunoașterea biologiei cancerului ajută la reducerea sentimentului inutil de vinovăție, la recunoașterea riscurilor care pot fi prevenite, la înțelegerea importanței screeningului și a diagnosticului precoce și la o mai bună înțelegere a opțiunilor de tratament.

Ce este cancerul, de ce și cum apare?

Cancerul este un grup de boli care apar atunci când celulele proprii ale organismului, din cauza modificărilor (mutațiilor) acumulate în ADN-ul lor, nu mai respectă regulile de creștere și de diviziune, se înmulțesc necontrolat, pătrund în țesuturile din jur și se pot răspândi în organe aflate la distanță. Aceste modificări se acumulează de obicei în decursul anilor, din cauza erorilor întâmplătoare din timpul diviziunii celulare, a unor factori precum fumatul, alcoolul, excesul de greutate, radiațiile și unele infecții și, mai rar, a unei predispoziții moștenite.

Totul începe cu o celulă

Corpul unui adult este format din aproximativ 37.000 de miliarde de celule, iar în fiecare zi se înnoiesc aproximativ 330 de miliarde dintre ele. În timp ce celulele pielii, ale intestinului și ale sângelui se reînnoiesc continuu, celulele nervoase și cele ale mușchiului inimii aproape că nu se mai divid. Această ordine este asigurată de instrucțiunile scrise în ADN-ul din nucleul fiecărei celule: din ele află celula când să se dividă, când să se oprească, ce să facă atunci când este afectată și cum să se autodistrugă atunci când îmbătrânește (Proiectul Genomului Uman).

Erorile din ADN: pedala de accelerație, frânele și mecanicii

În fiecare celulă, ADN-ul este afectat zilnic de zeci de mii de ori; aproape toate aceste leziuni sunt corectate de sistemele de reparare ale celulei. Modificările permanente care nu pot fi corectate și care schimbă comportamentul celulei se numesc mutații. Cele mai multe mutații sunt inofensive; pentru cancer contează cele care afectează trei grupe de gene ce dirijează creșterea celulei (mutațiile din cancer).

Exemple de gene „pedală de accelerație” sunt KRAS, EGFR și HER2; astăzi ele se numără printre țintele terapiilor țintite (ce este HER2). Cea mai importantă genă „frână” este TP53, cunoscută și drept „gardianul genomului”: este defectă în aproximativ jumătate dintre cancere. Cele mai cunoscute gene „mecanic” sunt BRCA1 și BRCA2, asociate cu cancerul mamar și ovarian ereditar. Modificările pot apărea nu doar în secvența ADN-ului, ci și în marcajele chimice care reglează pornirea și oprirea genelor (modificări epigenetice) (epigenetica și vârsta biologică).

O singură mutație nu ajunge: cancerul este un proces în mai multe etape

De obicei, cancerul nu apare dintr-o singură mutație, ci din câteva modificări critice succesive în aceeași linie de celule. În tumorile solide frecvente, numărul mutațiilor „conducătoare” (driver), care împing cancerul înainte, este de regulă între 2 și 8; celelalte zeci de mutații din tumoră sunt, în cea mai mare parte, mutații „pasager”. Fiecare nouă mutație conducătoare îi oferă celulei un mic avantaj față de vecinele ei, iar descendenții acestei celule se înmulțesc în timp. De aceea, cancerul este descris și ca un mic proces de evoluție care se petrece în interiorul organismului.

Durata acestui proces este impresionantă: într-o analiză genetică a cancerului pancreatic s-a calculat că de la prima mutație critică până la apariția celulelor capabile să se răspândească trec aproximativ 15–20 de ani. Mai mult, în țesuturile normale ale oamenilor sănătoși există mici grupuri de celule care poartă mutații asociate cu cancerul; foarte puține dintre ele devin canceroase. Așadar, a purta o mutație nu înseamnă a avea cancer. Acest proces îndelungat oferă o fereastră de oportunitate importantă pentru screening și diagnostic precoce (screeningul prin colonoscopie).

Aproximativ 5–10% dintre cancere au la bază o predispoziție ereditară. Cancerul apărut la vârstă tânără în familie, mai multe cancere la aceeași persoană sau apariția frecventă a aceluiași tip de cancer în familie sunt indicii importante pentru consilierea genetică (cancerele ereditare, intervenția chirurgicală preventivă la purtătorii BRCA). Predispoziția ereditară nu înseamnă că un cancer va apărea cu siguranță; ea crește riscul și impune o urmărire mai atentă.

De unde provin mutațiile?

Mutațiile au trei surse principale: erorile întâmplătoare de copiere a ADN-ului în timpul diviziunii celulare, factorii de mediu și de stil de viață și predispoziția moștenită în familie. Ponderea relativă a acestor trei surse variază mult de la un tip de cancer la altul.

Faptul că erorile de copiere au o pondere importantă arată că unele cancere pot apărea din „ghinion”, fără niciun factor de risc. Această informație este valoroasă pentru a ușura sentimentul de vinovăție de tipul „Ce am greșit?”, pe care îl poartă multe persoane diagnosticate cu cancer. Pe de altă parte, asta nu înseamnă că cancerul nu poate fi prevenit: factori precum fumatul, alcoolul, excesul de greutate și unele infecții cresc semnificativ riscul, adăugând unul dintre pașii critici de pe drumul spre cancer (poate fi prevenit cancerul).

• Fumatul: Fumul de tutun conține peste 70 de substanțe cancerigene; pe lângă plămâni, provoacă cancer în multe alte organe, precum gura, laringele, esofagul, vezica urinară, pancreasul și rinichii (renunțarea la fumat).
• Alcoolul: În organism se transformă în acetaldehidă și afectează direct ADN-ul; nu există o limită inferioară sigură (cum afectează alcoolul ADN-ul).
• Excesul de greutate și sedentarismul: Prin hormoni, insulină și inflamație, țesutul adipos crește riscul pentru cel puțin 13 tipuri de cancer (obezitatea și cancerul).
• Infecțiile: HPV (colul uterin, zona capului și gâtului), hepatitele B și C (ficatul) și Helicobacter pylori (stomacul) sunt responsabile de aproximativ 13% dintre cancerele din lume; pot fi prevenite prin vaccinare și tratament (20 de ani de vaccin HPV, Helicobacter pylori și cancerul gastric).
• Vârsta: Este cel mai puternic factor de risc. Deoarece mutațiile se adună în timp, iar repararea ADN-ului și supravegherea imunitară slăbesc odată cu vârsta, marea majoritate a cancerelor apar după 50 de ani (de ce este cancerul mai frecvent la bărbați).

Trăsăturile comune ale cancerului

Deși sutele de tipuri diferite de cancer apar în organe diferite și prin mutații diferite, capacitățile pe care le dobândesc celulele canceroase sunt surprinzător de asemănătoare. În 2000, Douglas Hanahan și Robert Weinberg au descris aceste capacități comune sub numele de „trăsăturile distinctive ale cancerului”. Lista a fost extinsă cu noi cunoștințe în 2011 și în 2022 și cuprinde astăzi 14 elemente.

Una dintre aceste trăsături o întâlnim direct în practica de zi cu zi: majoritatea celulelor canceroase folosesc zahărul pe o cale rapidă și „risipitoare”, chiar și atunci când au oxigen la dispoziție (efectul Warburg). Acesta este motivul pentru care, la examinarea PET-CT, zahărul radioactiv (FDG) se acumulează intens în tumori (ce este captarea FDG). Totuși, asta nu înseamnă că „zahărul din alimentație hrănește cancerul”: glicemia este reglată strict de organism, iar eliminarea zahărului din alimentație nu oprește creșterea tumorii.

Tumora nu este singură: microambientul

O tumoră nu este formată doar din celule canceroase. Celulele canceroase îndrumă celulele normale din jurul lor să lucreze în favoarea lor și creează un ecosistem complex, care funcționează ca un organ. Nici celulele canceroase din tumoră nu sunt identice: în ea coexistă subgrupuri care poartă mutații diferite. Această diversitate (heterogenitate) poate face ca, sub un tratament, celulele care răspund să dispară, iar cele rezistente să se înmulțească, ceea ce duce în timp la apariția rezistenței (cum devin celulele canceroase rezistente la tratament).

Comunitățile de bacterii din intestin și din interiorul tumorii (microbiomul) fac și ele parte din acest ecosistem; unele bacterii pot contribui la apariția cancerului prin inflamație și leziuni ale ADN-ului, iar altele pot influența răspunsul la imunoterapie (microbiomul și cancerul colorectal).

Sistemul imunitar și cancerul

Sistemul imunitar exercită o supraveghere continuă asupra cancerului, recunoscând și eliminând celulele anormale. Dovadă este faptul că unele cancere sunt mai frecvente la persoanele cu imunitatea scăzută (de exemplu, după un transplant de organ). Cancerul poate progresa doar atunci când reușește să scape de această supraveghere (toleranța imunitară).

Răspândirea: metastaza

Cauza majorității pierderilor de vieți asociate cancerului nu este tumora inițială, ci răspândirea în organe aflate la distanță (metastaza). Metastaza cere celulei canceroase să treacă printr-o serie de etape dificile și, din acest punct de vedere, este un proces foarte „ineficient”: mai puțin de una din zece mii de celule canceroase ajunse în sânge poate forma o tumoră nouă (răspândește biopsia cancerul?).

Fiecare cancer are tendința de a se răspândi în anumite organe: de exemplu, cancerul mamar și cel de prostată se răspândesc frecvent în oase, iar cancerul colorectal, în ficat. Acest lucru ține atât de direcția fluxului de sânge, cât și de „compatibilitatea” celulei canceroase cu noul țesut; comparația „sămânța și solul”, propusă în secolul al XIX-lea, rămâne valabilă și astăzi.

Tipurile de cancer: după celula de origine

Chiar și cancerul aceluiași organ se poate comporta foarte diferit în funcție de tipul de celulă și de caracteristicile moleculare; de aceea, în diagnostic, examenul anatomopatologic și, la nevoie, testele moleculare sunt decisive.

De la biologie la tratament

O mare parte din progresele tratamentului cancerului din ultimii 25 de ani au pornit de la înțelegerea biologiei descrise mai sus. În timp ce chimioterapia clasică și radioterapia vizează celulele care se divid rapid, astăzi pot fi folosite tratamente care țintesc punctele slabe specifice fiecărei tumori. Testele care analizează structura genetică a tumorii devin tot mai importante pentru a stabili ce pacient va beneficia de un anumit tratament (secvențierea de nouă generație, semnificația mutațiilor din raportul testului genetic).

Tratamentele care pun în mișcare sistemul imunitar (imunoterapiile și vaccinurile împotriva cancerului) și tehnologiile noi, precum editarea genelor (CRISPR), sunt cele mai recente exemple ale transformării cunoștințelor despre biologia cancerului în tratamente.

Mituri frecvente

Cum vă puteți proteja

• Nu fumați: Fumatul este, de unul singur, cea mai mare cauză de cancer care poate fi prevenită; renunțarea reduce riscul la orice vârstă.
• Limitați alcoolul sau renunțați complet la el: Din punctul de vedere al cancerului, nu există o limită inferioară sigură.
• Mențineți o greutate sănătoasă și mișcați-vă: Activitatea fizică regulată și o alimentație bogată în legume, fructe și cereale integrale reduc riscul pentru multe cancere.
• Vaccinarea și tratarea infecțiilor: Vaccinurile împotriva HPV și a hepatitei B, precum și tratarea hepatitei C și a infecției cu Helicobacter pylori au un efect de prevenire a cancerului.
• Protejați-vă de soare: Evitați soarele mai ales la orele prânzului și nu folosiți solarul.
• Nu amânați screeningurile: Screeningul pentru cancerul mamar, de col uterin și colorectal și, la persoanele eligibile, screeningul pentru cancerul pulmonar pot depista cancerul devreme sau chiar înainte ca acesta să apară (screeningul cancerului pulmonar).
• Cunoașteți-vă istoricul familial: Dacă în familie există cancere apărute la vârste tinere sau multe cazuri de cancer, cereți o consiliere genetică.

Întrebări frecvente

Ce este cancerul?

Cancerul este un grup de boli care apar atunci când celulele proprii ale organismului, din cauza modificărilor acumulate în ADN-ul lor, se divid necontrolat, pătrund în țesuturile din jur și se pot răspândi în organe aflate la distanță. Nu este o singură boală: există sute de tipuri diferite, în funcție de organul de origine, de tipul de celulă și de caracteristicile moleculare.

De ce apare cancerul?

Cancerul apare atunci când se acumulează mutații în genele care dirijează creșterea celulelor. O parte dintre aceste mutații provin din erori întâmplătoare din timpul diviziunii celulare, o parte din factori precum fumatul, alcoolul, excesul de greutate, razele soarelui și unele infecții, iar aproximativ 5–10% dintr-o predispoziție ereditară. Vârsta este cel mai puternic factor de risc.

În cât timp se formează un cancer?

Majoritatea cancerelor se dezvoltă în ani, chiar în zeci de ani, de la prima mutație critică până la diagnostic. De exemplu, cancerul colorectal se dezvoltă de obicei dintr-un polip în 10–15 ani; în cancerul pancreatic s-a calculat că de la prima mutație până la capacitatea de răspândire trec 15–20 de ani. Această perioadă lungă oferă o oportunitate pentru screening și diagnostic precoce.

Poate fi prevenit cancerul?

O parte importantă a cancerelor poate fi prevenită. Conform datelor din SUA, aproximativ 40% dintre cancere sunt asociate cu factori modificabili, precum fumatul, excesul de greutate, alcoolul, sedentarismul, razele soarelui și infecțiile. Vaccinurile, screeningurile și obiceiurile sănătoase reduc semnificativ riscul; totuși, unele cancere pot apărea și fără niciun factor de risc.

Glosar

Mutație

Modificare permanentă apărută în secvența ADN-ului.

Oncogenă

Genă care, atunci când suferă o mutație, împinge celula să se dividă continuu; „pedala de accelerație” a celulei.

Genă supresoare tumorală

Genă care frânează diviziunea celulară; când se defectează, frâna dispare. Exemplu: TP53.

Mutație conducătoare (driver)

Mutație care are un rol direct în dezvoltarea cancerului; celelalte sunt numite mutații „pasager”.

Apoptoză

Autodistrugerea programată a unei celule afectate sau de care organismul nu mai are nevoie.

Telomer

Porțiunea protectoare de la capetele cromozomilor, care se scurtează la fiecare diviziune; celulele canceroase depășesc această limită cu ajutorul enzimei telomerază.

Epigenetică

Marcaje chimice care reglează pornirea și oprirea genelor fără a modifica secvența ADN-ului.

Microambient tumoral

Celulele normale, vasele de sânge și substanța dintre celule care înconjoară celulele canceroase.

Metastază

Răspândirea celulelor canceroase din organul de origine în organe aflate la distanță.

Displazie

Modificare precursoare în care celulele nu sunt încă canceroase, dar și-au pierdut ordinea normală.