Premiul Nobel pentru Medicină 2025: Brunkow, Ramsdell și Sakaguchi, distinși pentru descoperirea toleranței imune

Premiul Nobel 2025: echilibrul ascuns al sistemului imunitar

În organismul nostru, sistemul imunitar este o minune: ne protejează în fiecare zi împotriva a mii de virusuri, bacterii și microbi. Totuși, acest sistem puternic trebuie controlat cu atenție . Altfel, poate ataca propriile organe și pot apărea boli autoimune. Tocmai acest echilibru esențial a constituit tema Premiului Nobel pentru Medicină din 2025.

🏆 Cine a primit premiul?

Anul acesta, Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină le-a fost acordat cercetătorilor Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell și Shimon Sakaguchi. Motivul acordării premiului: „Descoperirile privind toleranța imună periferică”.

Acești trei oameni de știință au deschis un domeniu de cercetare complet nou prin identificarea celulelor T reglatoare (Treg) , „agenții de securitate” ai sistemului nostru imunitar.

🛡️ De ce este atât de important sistemul imunitar?

Dacă nu am avea un sistem imunitar, chiar și un simplu virus gripal sau o bacterie obișnuită ne-ar putea amenința viața. Cea mai mare reușită a acestui sistem este capacitatea de a recunoaște microbii invadatori și de a-i diferenția de propriile celule.

Microbii nu sunt toți la fel, ci au forme diferite. Unii încearcă chiar să se camufleze pentru a semăna cu celulele umane. Cu toate acestea, sistemul imunitar examinează zilnic milioane de celule și deosebește „prietenii” de „dușmani”.

Mult timp, oamenii de știință au crezut că acest control se datorează exclusiv „toleranței imune centrale” . Însă cercetările lui Brunkow, Ramsdell și Sakaguchi au arătat că sistemul are o structură mult mai complexă.

🔬 Celulele T în anii 1990: luptătorii din prima linie ai imunității

Conform cunoștințelor oamenilor de știință din anii 1990, în centrul sistemului imunitar se aflau celulele T . Acestea erau asemenea unor luptători din prima linie ai organismului. Existau mai multe tipuri, fiecare cu sarcini esențiale în apărarea imună:

• Celule T helper (CD4⁺): Când detectează microbii, alertează alte celule imune, jucând rolul unui comandant .
• Celule T ucigașe (CD8⁺): Distrug celulele infectate cu virusuri sau transformate tumoral. Se concentrează asupra țintei asemenea unui chirurg.

🧩 Receptorii celulelor T: senzorii imunității

Pe suprafața tuturor celulelor T există receptori ai celulelor T . Acești receptori funcționează asemenea unui sistem cheie–încuietoare . Fiecare are o formă diferită și îi putem considera senzori microscopici .

Datorită diversității combinațiilor genetice, teoretic pot fi produși 10¹⁵ receptori diferiți ai celulelor T . Prin această diversitate enormă, sistemul imunitar poate recunoaște chiar și un virus pe care nu l-a mai întâlnit . Acest mecanism a funcționat și împotriva unor amenințări noi, precum virusul COVID-19 apărut în 2019.

⚖️ Toleranța imună centrală: primul test de securitate

Această diversitate implică și un risc: unele celule T pot recunoaște din greșeală propriile țesuturi. De aceea, sistemul imunitar aplică un fel de test în organul numit timus . Acesta este denumit „toleranță imună centrală” .

Celulele T care se maturizează în timus trec printr-un examen strict: cele care recunosc propriile țesuturi sunt eliminate. Astfel sunt prevenite atacurile autoimune.

Totuși, unele celule reușesc întotdeauna să scape acestui test. În acest context, oamenii de știință au discutat mult timp existența unui tip celular numit celule T supresoare . Dar în anii 1980, din cauza unor rezultate experimentale falsificate, această teorie a fost abandonată, iar domeniul de cercetare a fost uitat.

Punctul de plecare al lui Sakaguchi: „Imunitatea trebuie să aibă un agent de securitate”

În anii 1980, ipoteza celulelor T supresoare fusese aproape complet abandonată de comunitatea științifică din cauza unor experimente eronate. Însă Shimon Sakaguchi (Centrul Oncologic Aichi, Nagoya) a mers împotriva curentului și a susținut că sistemul imunitar trebuie să aibă un agent de securitate care să calmeze celulele scăpate de selecția din timus.

Indiciu experimental: ce se întâmplă când este îndepărtat timusul?

Una dintre observațiile care au orientat cercetarea a fost următoarea: la puii de șoarece cărora, la scurt timp după naștere, li se îndepărta timusul , sistemul imunitar devenea hiperactiv și apăreau multiple manifestări autoimune . În schimb, în modelele în care sistemul imunitar era susținut cu celule T mature, fenotipul autoimun era inhibat. Aceasta sugera existența, în periferie, a unui subgrup de celule T cu rol de frână .

🧩 Momentul decisiv din 1995: celulele T reglatoare CD4⁺CD25⁺

După un proces lung și riguros de separare, Sakaguchi a identificat, în cadrul celulelor T CD4⁺ , un subgrup special care exprimă CD25 : celulele T reglatoare (Treg). Spre deosebire de celulele T helper clasice, acestea frânau răspunsul imun, calmau activarea excesivă și reduceau riscul de „atac asupra propriului organism” (J Immunol, 1995).

• Fenotip: CD4⁺CD25⁺
• Funcție principală: Prin inhibarea celulelor T hiperactivate, toleranța periferică este menținută
• Implicație clinică: Inhibarea autoimunității, reducerea respingerii grefei, rol în echilibrul imunității antitumorale

🧭 De la îndoială la acceptare: domeniul Treg se deschide

După prima descriere, întrebarea „este într-adevăr un subgrup nou?” a fost pusă frecvent; domeniul avea nevoie de dovezi suplimentare convingătoare. Unul dintre momentele decisive a fost demonstrarea faptului că factorul de transcripție FOXP3 este principalul regulator al dezvoltării Treg (2003). Astfel, cadrul fenotipic și cel genetic au fost completate, iar biologia Treg a dobândit o bază solidă.

Puntea dintre laborator și clinică

Clarificarea existenței și funcției Treg a adus conceptul toleranței periferice în centrul medicinei imunitare: în cancer, protejarea tumorilor prin acumularea de Treg; în autoimunitate, strategii de creștere a Treg; în transplanturi, inducerea toleranței prin Treg și numeroase alte direcții de aplicare clinică.

🧬 Șoarecii scurfy: indiciul adus de o mutație

În anii 1940, în laboratorul Oak Ridge din Tennessee, cercetătorii au întâlnit o mutație neașteptată. Unii șoareci masculi se nășteau cu piele scuamoasă, splină și ganglioni limfatici măriți și trăiau doar câteva săptămâni. Acești șoareci au fost numiți „scurfy” .

Cercetătorii au observat că fenomenul era provocat de o mutație pe cromozomul X . Masculii se îmbolnăveau deoarece au un singur cromozom X, în timp ce femelele puteau fi purtătoare.

🔎 Brunkow și Ramsdell: căutarea cheii autoimunității

În anii 1990, Mary Brunkow și Fred Ramsdell lucrau la compania de biotehnologie din Washington Celltech Chiroscience , cercetând bolile autoimune. Ei au considerat că mutația șoarecilor scurfy putea oferi o cheie pentru înțelegerea mecanismului bolilor autoimune umane.

Examinarea celor 170 de milioane de perechi de baze ale cromozomului X era ca găsirea acului în carul cu fân . După ani de muncă minuțioasă, au găsit mutația într-o genă nouă, pe care au numit-o Foxp3 .

👶 Legătura cu o boală umană: sindromul IPEX

Brunkow și Ramsdell au înțeles că această constatare putea fi legată de o boală autoimună umană rară, dar letală: sindromul IPEX (dereglare imună, poliendocrinopatie, enteropatie, legat de cromozomul X) .

Colaborând cu pediatri din întreaga lume, au colectat probe de ADN de la copii cu IPEX. Analizele au identificat mutații nocive ale genei FOXP3 . Articolul publicat în 2001 în Nature Genetics a demonstrat că atât boala șoarecilor scurfy, cât și IPEX la om au aceeași origine genetică.

⚕️ Celulele T reglatoare: de la laborator la clinică

Celulele T reglatoare (Treg) protejează organismul împotriva atacurilor asupra propriilor structuri , frânând reacțiile excesive ale sistemului imunitar. Această descoperire premiată cu Nobel a dus la aplicații revoluționare în trei mari domenii ale medicinei clinice:

• Cancer: Tumorile se protejează de atacul sistemului imunitar prin acumularea celulelor Treg în jurul lor.
• Boli autoimune: Funcția Treg absentă sau insuficientă duce la autoimunitate; de aceea, obiectivul terapeutic este creșterea Treg.
• Transplant de organe: Celulele Treg pot preveni respingerea organului prin inducerea toleranței.

🎯 Cancerul și celulele Treg

Celulele canceroase atrag celulele Treg asemenea unui „scut”. Astfel, chiar dacă sistemul imunitar detectează tumora, celulele Treg trimit semnale inhibitoare și împiedică atacul.

🌀 Rolul Treg în bolile autoimune

În bolile autoimune, sistemul imunitar pierde capacitatea de a distinge prietenul de dușman . Aici, creșterea celulelor Treg poate reprezenta o strategie terapeutică esențială.

În studiile clinice se administrează doze mici de interleukină-2 (IL-2) pentru a încerca stimularea înmulțirii celulelor Treg. Astfel, sistemul imunitar este frânat și leziunile sunt reduse.

💉 Strategii Treg în transplantul de organe

Problema principală a transplantului este respingerea noului organ de către sistemul imunitar. De aceea, cercetătorii încearcă să multiplice în laborator celulele Treg prelevate de la pacient și să i le administreze din nou.

În unele studii, aceste celule sunt chiar ghidate prin anticorpi special către organul transplantat. Astfel, organul este protejat de atacul imun ca printr-o „etichetă cu adresă” .

🔑 Concluzie: o mare contribuție a științei pentru omenire

Datorită descoperirilor lui Brunkow, Ramsdell și Sakaguchi, astăzi știm că celulele T reglatoare determină punctul de echilibru al sistemului imunitar. Această cunoaștere are potențialul de a transforma numeroase domenii ale medicinei moderne, de la cancer și boli autoimune la transplantul de organe și tratamentele cu celule stem.

De aceea, Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 2025 a fost acordat nu doar unor trei oameni de știință, ci și unuia dintre cei mai mari pași ai omenirii către înțelegerea sistemului imunitar.