Medizinnobelpreis 2025 für Brunkow, Ramsdell und Sakaguchi: Entdeckung der Immuntoleranz

Nobelpreis 2025: Das verborgene Gleichgewicht des Immunsystems

Unser Immunsystem ist ein Wunder: Jeden Tag schützt es uns vor Tausenden Viren, Bakterien und anderen Erregern. Doch dieses starke System muss sorgfältig kontrolliert werden. Andernfalls kann es unsere eigenen Organe angreifen und Autoimmunerkrankungen verursachen. Dieses entscheidende Gleichgewicht war Gegenstand des Medizinnobelpreises 2025.

🏆 Wer wurde ausgezeichnet?

Der diesjährige Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ging an Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell und Shimon Sakaguchi. Der Grund für die Auszeichnung: „Ihre Entdeckungen zur peripheren Immuntoleranz“.

Die drei Forschenden identifizierten die „Sicherheitskräfte“ unseres Immunsystems, die regulatorischen T-Zellen (Treg) , und eröffneten damit ein völlig neues Forschungsgebiet.

🛡️ Warum ist das Immunsystem so wichtig?

Ohne unser Immunsystem könnten schon ein einfaches Grippevirus oder ein gewöhnliches Bakterium lebensbedrohlich sein. Seine größte Leistung besteht darin, eindringende Erreger zu erkennen und von körpereigenen Zellen zu unterscheiden.

Erreger sind nicht einheitlich, sondern haben unterschiedliche Formen. Manche tarnen sich sogar und versuchen, menschlichen Zellen zu ähneln. Trotzdem überprüft das Immunsystem täglich Millionen von Zellen und unterscheidet zwischen „Freund“ und „Feind“.

Lange glaubte die Wissenschaft, diese Kontrolle beruhe allein auf der „zentralen Immuntoleranz“ . Die Arbeiten von Brunkow, Ramsdell und Sakaguchi zeigten jedoch, dass das System wesentlich komplexer aufgebaut ist.

🔬 T-Zellen in den 1990er-Jahren: Kämpfer an vorderster Front der Immunabwehr

Nach dem Wissensstand der 1990er-Jahre standen im Zentrum des Immunsystems die T-Zellen . Diese Zellen wirkten wie Kämpfer an vorderster Front des Körpers. Es gab verschiedene Typen, die jeweils entscheidende Aufgaben bei der Immunabwehr übernahmen:

• T-Helferzellen (CD4⁺): Wenn sie Erreger entdecken, alarmieren sie andere Immunzellen und übernehmen gewissermaßen die Rolle eines Kommandanten .
• T-Killerzellen (CD8⁺): Sie zerstören virusinfizierte oder entartete Zellen. Wie ein Chirurg konzentrieren sie sich auf ihr Ziel.

🧩 T-Zell-Rezeptoren: Die Sensoren der Immunabwehr

Auf der Oberfläche aller T-Zellen befinden sich T-Zell-Rezeptoren . Diese Rezeptoren arbeiten nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip . Jeder hat eine andere Form; wir können sie uns wie mikroskopisch kleine Sensoren vorstellen.

Durch die Vielfalt genetischer Kombinationen können theoretisch 10¹⁵ verschiedene T-Zell-Rezeptoren entstehen. Dank dieser enormen Vielfalt kann das Immunsystem sogar ein Virus erkennen, dem es noch nie begegnet ist . Dieser Mechanismus wirkte auch gegen neue Bedrohungen wie das 2019 aufgetretene COVID-19-Virus.

⚖️ Zentrale Immuntoleranz: Der erste Sicherheitstest

Diese Vielfalt birgt auch Risiken: Manche T-Zellen können irrtümlich körpereigenes Gewebe erkennen. Deshalb führt das Immunsystem in einem Organ namens Thymus eine Art Prüfung durch. Dies wird als „zentrale Immuntoleranz“ bezeichnet.

Im Thymus reifende T-Zellen müssen eine strenge Prüfung bestehen: Zellen, die eigenes Gewebe erkennen, werden beseitigt. Dadurch werden Autoimmunangriffe verhindert.

Einigen Zellen gelingt es jedoch immer, dieser Prüfung zu entgehen. Deshalb diskutierte die Wissenschaft lange über die Existenz sogenannter Suppressor-T-Zellen . Wegen gefälschter Versuchsergebnisse wurde diese Theorie in den 1980er-Jahren jedoch aufgegeben, und das Forschungsgebiet geriet in Vergessenheit.

Sakaguchis Ausgangspunkt: „Die Immunabwehr braucht eine Sicherheitskraft“

In den 1980er-Jahren war die Hypothese der Suppressor-T-Zellen wegen fehlerhafter Experimente in der Wissenschaft nahezu vollständig aufgegeben worden. Doch Shimon Sakaguchi (Aichi Cancer Center, Nagoya) vertrat gegen den Strom die Ansicht, das Immunsystem müsse über eine Sicherheitskraft verfügen, die Zellen beruhigt, die der Auslese im Thymus entgangen sind.

Experimenteller Hinweis: Was geschieht nach Entfernung des Thymus?

Eine wegweisende Beobachtung war: Bei jungen Mäusen, denen kurz nach der Geburt der Thymus entfernt wurde , wurde das Immunsystem überaktiv , und es traten vielfältige autoimmune Symptome auf. Wurde das Immunsystem dagegen in entsprechenden Modellen durch reife T-Zellen ergänzt, ließ sich der autoimmune Phänotyp unterdrücken. Dies deutete auf eine bremsende T-Zell-Untergruppe in der Peripherie hin.

🧩 Durchbruch 1995: Regulatorische CD4⁺CD25⁺-T-Zellen

Nach einem langen und sorgfältigen Trennungsverfahren identifizierte Sakaguchi unter den CD4⁺ T-Zellen eine besondere Untergruppe, die CD25 trägt: die regulatorischen T-Zellen (Treg). Anders als klassische T-Helferzellen bremsten sie die Immunantwort, dämpften überschießende Reaktionen und verminderten das Risiko eines „Angriffs auf den eigenen Körper“ (J Immunol, 1995).

• Phänotyp: CD4⁺CD25⁺
• Hauptfunktion: Durch Unterdrückung überaktivierter T-Zellen die periphere Toleranz aufrechterhalten
• Klinische Bedeutung: Unterdrückung von Autoimmunität, Verringerung von Transplantatabstoßungen, Rolle im Gleichgewicht der Tumorimmunität

🧭 Vom Zweifel zur Anerkennung: Das Treg-Forschungsfeld entsteht

Nach der ersten Beschreibung wurde häufig gefragt: „Handelt es sich wirklich um eine neue Untergruppe?“ Das Forschungsgebiet benötigte weitere überzeugende Belege. Ein entscheidender Meilenstein war der Nachweis, dass der Transkriptionsfaktor FOXP3 als Hauptregulator der Treg-Entwicklung wirkt (2003). Damit war der phänotypische und genetische Rahmen vollständig, und die Treg-Biologie erhielt eine solide Grundlage.

Die Brücke vom Labor in die Klinik

Die Klärung von Existenz und Funktion der Treg rückte die periphere Toleranz ins Zentrum der Immunmedizin und eröffnete zahlreiche klinische Ansätze: Bei Krebs schützen sich Tumoren durch die Ansammlung von Treg; bei Autoimmunerkrankungen werden Strategien zur Vermehrung von Treg verfolgt; bei Transplantationen soll mit Treg Toleranz hervorgerufen werden.

🧬 Scurfy-Mäuse: Ein Hinweis durch eine Mutation

In den 1940er-Jahren entdeckten Forschende im Oak-Ridge-Labor in Tennessee eine unerwartete Mutation. Einige männliche Mäuse wurden mit schuppiger Haut, vergrößerter Milz und vergrößerten Lymphknoten geboren und lebten nur wenige Wochen. Diese Mäuse wurden „scurfy“ genannt.

Die Forschenden erkannten, dass eine Mutation auf dem X-Chromosom dafür verantwortlich war. Männliche Mäuse erkrankten, weil sie nur ein X-Chromosom besitzen, während Weibchen Trägerinnen sein konnten.

🔎 Brunkow & Ramsdell: Auf der Suche nach dem Schlüssel zur Autoimmunität

In den 1990er-Jahren arbeiteten Mary Brunkow und Fred Ramsdellbei dem Biotechnologieunternehmen Celltech Chiroscience in Washington an Autoimmunerkrankungen. Sie vermuteten, dass die Mutation der Scurfy-Mäuse ein Schlüssel zum Verständnis menschlicher Autoimmunerkrankungen sein könnte.

Die Untersuchung von 170 Millionen Basenpaaren auf dem X-Chromosom war wie die Suche nach der Nadel im Heuhaufen . Nach jahrelanger sorgfältiger Arbeit fanden sie die Mutation in einem neuen Gen, das sie Foxp3 nannten.

👶 Verbindung zu einer menschlichen Erkrankung: Das IPEX-Syndrom

Brunkow und Ramsdell erkannten einen möglichen Zusammenhang mit einer seltenen, aber tödlichen menschlichen Autoimmunerkrankung, dem IPEX-Syndrom (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) .

In Zusammenarbeit mit Kinderärzten weltweit sammelten sie DNA-Proben von Kindern mit IPEX. Die Analysen zeigten schädliche Mutationen im FOXP3-Gen . Ihr 2001 in Nature Genetics veröffentlichter Artikel belegte, dass die Erkrankung der Scurfy-Mäuse und das menschliche IPEX dieselbe genetische Grundlage haben.

⚕️ Regulatorische T-Zellen: Vom Labor in die Klinik

Regulatorische T-Zellen (Treg)bremsen überschießende Reaktionen des Immunsystems und schützen den Körper vor Angriffen auf sich selbst . Diese mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Entdeckung führte in drei großen Bereichen der klinischen Medizin zu bahnbrechenden Anwendungen:

• Krebs: Tumoren sammeln Treg-Zellen in ihrer Umgebung an und schützen sich damit vor Angriffen des Immunsystems.
• Autoimmunerkrankungen: Fehlende oder unzureichende Treg-Funktion führt zu Autoimmunität; deshalb ist eine Vermehrung der Treg ein Behandlungsziel.
• Organtransplantationen: Treg-Zellen können Toleranz erzeugen und so eine Organabstoßung verhindern.

🎯 Krebs und Treg-Zellen

Krebszellen locken Treg-Zellen wie einen „Schutzschild“ an. Selbst wenn das Immunsystem den Tumor erkennt, verhindern die Treg-Zellen den Angriff durch hemmende Signale.

🌀 Die Rolle der Treg bei Autoimmunerkrankungen

Bei Autoimmunerkrankungen verliert das Immunsystem die Unterscheidung zwischen Freund und Feind . Eine Vermehrung der Treg-Zellen könnte hier eine entscheidende Behandlungsstrategie sein.

In klinischen Studien versucht man, durch niedrig dosiertes Interleukin-2 (IL-2) die Vermehrung von Treg-Zellen anzuregen. Dadurch wird das Immunsystem gebremst und die Schädigung vermindert.

💉 Treg-Strategien bei Organtransplantationen

Das größte Problem bei Organtransplantationen ist die Abstoßung des neuen Organs durch das Immunsystem. Deshalb untersuchen Forschende, ob sich patienteneigene Treg-Zellen im Labor vermehren und anschließend zurückgeben lassen.

In einigen Studien werden diese Zellen sogar mithilfe von Antikörpern gezielt gelenkt und zum transplantierten Organ geschickt. So wird das Organ gewissermaßen durch ein „Adressetikett“ vor Immunangriffen geschützt.

🔑 Fazit: Ein großer Beitrag der Wissenschaft für die Menschheit

Dank der Entdeckungen von Brunkow, Ramsdell und Sakaguchi wissen wir heute, dass regulatorische T-Zellen das Gleichgewicht des Immunsystems bestimmen. Dieses Wissen hat das Potenzial, viele Bereiche der modernen Medizin zu verändern – von Krebs und Autoimmunerkrankungen bis hin zu Organtransplantationen und Stammzelltherapien.

Deshalb zeichnet der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2025 nicht nur drei Forschende aus, sondern auch einen der größten Schritte der Menschheit zum Verständnis des Immunsystems.