نوبل الطب 2025 لـ Brunkow وRamsdell وSakaguchi لاكتشاف التحمل المناعي

نوبل 2025: التوازن الخفي للمناعة

جسمنا، فيه الجهاز المناعي معجزة: يحمينا يوميًا من آلاف الفيروسات والبكتيريا والجراثيم. لكن هذا النظام القوي يحتاج ضبطًا دقيقًا ؛ وإلا قد يهاجم أعضاءنا وتحدث أمراض مناعية ذاتية. وكان هذا التوازن الحاسم موضوع نوبل الطب لعام 2025.

🏆 مَن نال الجائزة؟

مُنحت نوبل الفسيولوجيا أو الطب هذا العام إلى Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell و Shimon Sakaguchi. والسبب: «اكتشافاتهم في التحمل المناعي المحيطي».

أطلق العلماء الثلاثة مجالًا جديدًا بتحديد «حراس أمان» مناعتنا، وهم الخلايا التائية التنظيمية (Treg) .

🛡️ لماذا المناعة مهمة هكذا؟

دون مناعتنا، قد يهدّد حياتنا فيروس إنفلونزا بسيط أو بكتيريا عادية. وأعظم نجاحها التعرّف على الجراثيم الغازية وتمييزها من خلايا الجسم ذاته.

الجراثيم مختلفة الأشكال، وقد تتموّه لتشبه خلايا البشر. ومع ذلك تمسح المناعة ملايين الخلايا يوميًا لتمييز «الصديق» و«العدو».

ظنّ العلماء طويلًا أن الرقابة تأتي فقط من «التحمّل المناعي المركزي» . لكن الدراسات التي أجراها Brunkow وRamsdell وSakaguchi أظهرت أن بنية هذا النظام أكثر تعقيدًا بكثير مما كان يُعتقد.

🔬 الخلايا التائية في سنوات 1990: محاربو خط المناعة الأمامي

بحسب معرفة العلماء في سنوات 1990، كانت في مركز المناعة الخلايا التائية . وهي أشبه بـ محاربي الخط الأمامي . ولها أنواع مختلفة، لكل منها دور حاسم بالدفاع:

• الخلايا التائية المساعدة (CD4⁺): تُنذر خلايا المناعة الأخرى عند رؤية الجراثيم، وتؤدي دور القائد .
• الخلايا التائية القاتلة (CD8⁺): تدمّر المصابة بفيروس أو المتحوّلة إلى ورم. و تركّز على الهدف كجرّاح.

🧩 مستقبلات الخلايا التائية: حساسات المناعة

على سطح كل الخلايا التائية توجد مستقبلات الخلايا التائية . وتعمل المستقبلات كمنظومة القفل والمفتاح . ولكل منها شكل مختلف؛ ويمكن تصورها كـ حساسات مجهرية .

بفضل تنوع التركيبات الجينية، يمكن نظريًا إنتاج 10¹⁵ مستقبلًا مختلفًا للخلايا التائية . ويتيح التنوع الهائل للمناعة التعرّف حتى على فيروس لم تصادفه من قبل . وقد عملت الآلية أيضًا لتهديد جديد كفيروس COVID-19 الذي ظهر في 2019.

⚖️ التحمل المناعي المركزي: أول اختبار أمان

يحمل التنوع خطرًا أيضًا: فقد تتعرّف خلايا تائية خطأً على أنسجة الجسم. لذلك تطبّق المناعة اختبارًا في عضو الزعترية . ويُسمّى ذلك «التحمل المناعي المركزي» .

تمرّ الخلايا الناضجة بالزعترية باختبار صارم: تُدمَّر المتعرّفة على أنسجتها. فتُمنع الهجمات الذاتية.

لكن تنجو خلايا من الاختبار دائمًا. وهنا ناقش العلماء طويلًا وجود نوع يُسمّى الخلايا التائية الكابحة . لكن النظرية تُركت ونُسي المجال بسبب نتائج تجارب زائفة بسنوات 1980.

منطلق Sakaguchi: «يجب حارس أمان للمناعة»

في سنوات 1980، الخلايا التائية الكابحة فرضية كادت تُترك كليًا بسبب تجارب خاطئة. لكن Shimon Sakaguchi (مركز سرطان Aichi، Nagoya) خالف التيار ودافع عن ضرورة حارس يهدّئ الخلايا الفارّة من انتقاء الزعترية، أي حارس أمان للمناعة.

دليل تجريبي: ماذا عند إزالة الزعترية؟

من الملاحظات التي وجّهت البحث: بعد الولادة بقليل، في صغار الفئران التي أُزيلت زعتريتها ، تصبح المناعة مفرطة النشاط ، وتظهر علامات متعددة مناعية ذاتية . وفي النماذج المدعومة بخلايا تائية ناضجة، كان النمط الذاتي يُثبَّط. فأشار ذلك إلى وجود فئة تائية فرعية كابحة بالمحيط.

🧩 منعطف 1995: الخلايا التائية التنظيمية CD4⁺CD25⁺

بعد فصل طويل ودقيق، حدّد Sakaguchi، داخل خلايا CD4⁺ التائية، فئة خاصة تحمل CD25 ، وهي الخلايا التائية التنظيمية (Treg). وبخلاف المساعدة التقليدية، فإنها تكبح الاستجابة المناعية، وتهدّئ الإفراط وتقلّل خطر «مهاجمة الذات» (J Immunol, 1995).

• النمط الظاهري: CD4⁺CD25⁺
• الوظيفة الأساسية: بتثبيط التائية مفرطة التنشيط، التحمل المحيطي يُحافَظ عليه
• الدلالة السريرية: دور بكبح المناعة الذاتية وتقليل رفض الطعم وتوازن مناعة الورم

🧭 من الشك للقبول: ينفتح مجال Treg

بعد الوصف الأول، تكرّر سؤال «هل هي فئة جديدة حقًا؟» . وطُلب دليل إضافي مقنع. ومن المنعطفات التي وفّرته إظهار أن عامل النسخ FOXP3 هو المنظّم الرئيسي لنمو Treg (2003). فاكتمل الإطار الظاهري والجيني، واستقرت بيولوجيا Treg على أساس متين.

جسر من المختبر للعيادة

نقل وضوح وجود Treg ووظيفتها مفهوم التحمل المحيطي إلى قلب طب المناعة؛ فنشأت تطبيقات عديدة: في السرطان، تحمي الأورام ذاتها بتجميع Treg؛ في المناعة الذاتية، استراتيجيات زيادة Treg؛ في الزرع، تحريض التحمل بـ Treg.

🧬 فئران Scurfy: دليل من طفرة

في سنوات 1940، واجه باحثو مختبر Oak Ridge في Tennessee طفرة غير متوقعة: وُلد بعض ذكور الفئران بـ جلد حرشفي وتضخّم الطحال والعقد اللمفاوية ، ولم تعش سوى أسابيع قليلة. وسُمّيت «scurfy» .

أدرك الباحثون أن على الصبغي X طفرة تسبّبت بهذه الحالة. ولأن الفئران الذكور لا تمتلك سوى صبغي X واحد، فقد أصابها المرض، في حين كانت الفئران الإناث قادرة على حمل الطفرة.

🔎 Brunkow وRamsdell: البحث عن شفرة المناعة الذاتية

في سنوات 1990، Mary Brunkow و Fred Ramsdell في واشنطن، في شركة Celltech Chiroscience للتقنية الحيوية، درسا المناعة الذاتية. وظنّا أن طفرة scurfy قد تكون مفتاح فهم آليات الأمراض البشرية.

كان مسح 170 مليون زوج قاعدي على X كـ البحث عن إبرة بكومة قش . وبعد سنوات عمل دقيق وجدا الطفرة في جين جديد سمّياه Foxp3 .

👶 صلة بمرض بشري: متلازمة IPEX

أدرك Brunkow وRamsdell صلة محتملة بين النتيجة ومرض ذاتي بشري نادر لكنه قاتل، متلازمة IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) .

بالتعاون مع أطباء الأطفال عالميًا، جمعا DNA لأطفال IPEX. وكشفت التحليلات طفرات ضارة في جين FOXP3 . وفي 2001، Nature Genetics ، أثبتت المقالة التي نشراها في هذه المجلة أن المرض لدى فئران scurfy ومتلازمة IPEX لدى البشر يرجعان إلى الأصل الجيني نفسه.

⚕️ الخلايا التائية التنظيمية: من المختبر للعيادة

الخلايا التائية التنظيمية (Treg) تكبح إفراط المناعة وتحمي الجسم من مهاجمة الذات . وأتاح الاكتشاف النوبلي تطبيقات ثورية في ثلاثة مجالات سريرية كبرى:

• السرطان: تحتمي الأورام من هجوم المناعة بتجميع Treg حولها.
• الأمراض المناعية الذاتية: يؤدي نقص وظيفة Treg أو قصورها للمناعة الذاتية؛ فيكون الهدف زيادتها.
• زرع الأعضاء: قد تمنع Treg رفض العضو بإحداث التحمل.

🎯 السرطان وخلايا Treg

تستقطب خلايا السرطان Treg كـ «درع». وحتى إن لاحظت المناعة الورم، ترسل Treg إشارات كبح تمنع الهجوم.

🌀 دور Treg بالمناعة الذاتية

في الأمراض الذاتية تفقد المناعة تمييز الصديق والعدو . وقد تشكّل زيادة Treg هنا استراتيجية حاسمة.

في الدراسات السريرية، بجرعة منخفضة، الإنترلوكين-2 (IL-2) يُعطى هذا العامل بهدف تحقيق تكاثر الخلايا التائية التنظيمية Treg. وبهذه الطريقة تُكبح استجابة الجهاز المناعي وينخفض الضرر الذي يُحدثه.

💉 استراتيجيات Treg لزرع الأعضاء

أكبر مشكلة بالزرع رفض المناعة للعضو الجديد. لذا يجرّب الباحثون إكثار Treg المأخوذة من المريض مخبريًا ثم إعادتها إليه.

وفي بعض الدراسات تُوجَّه الخلايا بالأجسام المضادة إلى العضو المزروع تحديدًا. وكأن «ملصق عنوان» يحميه من الهجوم المناعي.

🔑 الخلاصة: إسهام كبير من العلم للبشرية

بفضل اكتشافات Brunkow وRamsdell وSakaguchi نعرف أن الخلايا التائية التنظيمية تحدّد توازن المناعة. وقد تحوّل المعرفة مجالات الطب، من السرطان والمناعة الذاتية إلى زرع الأعضاء والخلايا الجذعية.

لهذا، كانت نوبل الفسيولوجيا أو الطب 2025 تكريمًا، لا لثلاثة علماء فقط، بل لإحدى أعظم خطوات فهم مناعة الإنسان.