Cum dezvoltă celulele canceroase rezistență la tratament? Rezistența la terapia hormonală în cancerul mamar

Dependența cancerului mamar de estrogen, hormonul feminin, este bine cunoscută de-a lungul istoriei. Metoda îndepărtării ovarelor, prezentată pentru prima dată în anul 1896 în una dintre prestigioasele reviste medicale, Lancet, drept „o nouă metodă de tratament pentru cancerul mamar inoperabil”, a fost înlocuită astăzi de medicamente.

La femei, producția de estrogen depinde de ovare în perioada de dinaintea menopauzei, iar după menopauză este asigurată de organe și țesuturi precum țesutul adipos și glandele suprarenale. Metodele utilizate pentru suprimarea hormonului feminin sunt:

• Metode ablative
  • Îndepărtarea ovarului
  • Îndepărtarea glandei suprarenale
• Metode de suprimare a producerii (sintezei) hormonilor
  • Inhibitorii de aromatază
  • Antagoniștii GNRH
• Medicamente dezvoltate împotriva receptorului estrogenic
  • Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (tamoxifen),
  • Inhibitorii selectivi ai receptorilor estrogenici (fulvestrant)

Studiile clinice au demonstrat că aceste opțiuni terapeutice sunt eficiente în cancerul mamar cu receptori hormonali, atât ca tratament preventiv după operație, cât și pentru tratarea bolii răspândite în organism.

În ciuda tratamentelor standard, boala poate recidiva la %20 dintre pacientele cu cancer mamar în stadiu incipient

Știm că %65-70 dintre pacientele cu boală răspândită în organism răspund la terapiile hormonale. Această situație a ridicat întrebarea: „La unele paciente se dezvoltă în timp rezistență la terapiile hormonale sau, la unele, există de la început rezistență la aceste medicamente?” .

Rezistența la terapia hormonală

Rezistență primară (inițială, existentă de la început)

• Recidiva bolii în primii 2 ani de terapie hormonală la o pacientă care primește tratament preventiv
• Progresia bolii în primele 6 luni de terapie hormonală la o pacientă cu boală răspândită în organism

Rezistență secundară (dobândită ulterior)

• Recidiva bolii după primii 2 ani de terapie hormonală sau după încheierea terapiei hormonale la o pacientă care primește tratament preventiv
• La o pacientă cu boală răspândită în organism, beneficiu inițial sub terapia hormonală utilizată, urmat de progresia bolii după 6 luni

Dacă analizăm mecanismele dezvoltării rezistenței:

1. Mutație a receptorului estrogenic

Estrogenul se leagă de propriul receptor din nucleul celular (ER = estrogen receptor) și stimulează semnalele de creștere din nucleu, activând în același timp semnalele intracelulare de creștere și multiplicare prin interacțiunea cu alți receptori. Există două tipuri diferite de ER: ER1 și ER2. O mutație apărută în ER1 activ împiedică transmiterea răspunsului inhibitor al terapiei hormonale și determină totodată activarea altor căi hormonale de creștere.

Deși această mutație a receptorului care determină rezistența la tratament a fost descoperită pentru prima dată în 1990, până în ultimii ani a fost neglijată din perspectiva tratamentului. Această mutație apare în proporție de %11-55 în boala recidivată sau răspândită în organism. Studiile efectuate au arătat că pacientele care prezintă această mutație răspund mai puțin la tratamentul cu tamoxifen sau fulvestrant.

2. Multiplicarea excesivă (supraexprimarea) genei HER2

Factorul de creștere epitelial uman (HER), un receptor de suprafață celulară, este implicat în transmiterea în celulă a semnalelor de creștere și multiplicare. Studiile au demonstrat că între acesta și receptorul estrogenic există o comunicare reciprocă. În %10 dintre cancerele mamare cu receptori hormonali există o multiplicare excesivă a HER2. Utilizarea medicamentelor care inhibă Her2 (trastuzumab) este standard la aceste paciente.

3. Mutație a genei HER2

Spre deosebire de multiplicarea excesivă a genei HER2, a apărut o modificare genetică în porțiunea intracelulară a receptorului care transmite semnalele. În consecință, în celulă există un stimul care transmite continuu semnale de creștere și multiplicare chiar și fără un stimul din exterior. Această mutație apare la %2 dintre pacientele cu cancer mamar, în timp ce în cancerul de tip lobular invaziv proporția ajunge până la %20. S-a demonstrat în studii clinice că agentul numit neratinib, utilizat în prezența acestei mutații, este eficient, iar studiul clinic în care fulvestrantul și neratinibul sunt utilizate împreună este încă în desfășurare.

4. Receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR)

Acest receptor, implicat în creșterea, multiplicarea și diferențierea celulelor prin patru tipuri diferite de receptori, poate fi multiplicat excesiv în proporție de %16-27 în cancerul mamar cu receptori hormonali. Există medicamente dezvoltate împotriva acestui receptor. Dovitinibul, unul dintre acești agenți, și-a demonstrat eficacitatea în studii de fază II, iar studiile clinice privind utilizarea sa împreună cu medicamente care suprimă hormonii sunt în desfășurare.

5. Fosfatidilinozitol 3-fosfat (PI3P)

Proteina intracelulară numită fosfatidilinozitol 3-kinază joacă un rol important în transmiterea stimulilor proveniți din afara celulei. Ea constituie totodată centrul principal al căii numite Akt/mTOR, activată după stimulii din exteriorul celulei. La %30-40 dintre pacientele cu receptori hormonali pot apărea mutații în gena care codifică această proteină. Modificarea PI3P este cea mai frecvent întâlnită modificare genetică în dezvoltarea rezistenței la terapiile hormonale. Studiile clinice au arătat că medicamentele care inhibă mTOR sunt eficiente în prezența acestei mutații.

Medicamentul inhibitor mTOR numit everolimus a primit aprobarea FDA pentru cancerul mamar rezistent la inhibitorii de aromatază. Deși sunt dezvoltate medicamente noi care inhibă direct calea PI3K, apariția frecventă a unor efecte secundare severe legate de acestea îngreunează utilizarea și le limitează efectele. Problemele întâlnite frecvent sunt diareea, erupțiile cutanate și creșterea enzimelor hepatice. Consider că gestionarea efectelor secundare se va îmbunătăți pe măsură ce se dezvoltă medicamente mai specifice anumitor modificări genetice.

6. Ciclina D, inhibitorii CDK4\6

În timpul multiplicării, celulele noastre trec prin diferite faze. Există proteine numite CDK4\6, care controlează fazele de repaus și sinteză. Modificările structurii acestor proteine sunt și ele responsabile de mecanismele de rezistență. Studiile de laborator au demonstrat că palbociclibul (denumirea comercială Ibrance), unul dintre medicamentele care inhibă aceste proteine, împiedică creșterea celulei canceroase în cancerul mamar cu receptori hormonali. În urma studiului clinic în care a fost utilizat împreună cu letrozolul, palbociclibul a primit aprobarea FDA și a intrat în utilizarea clinică în America ca tratament de primă linie pentru cancerul mamar de stadiu 4, cu receptori hormonali pozitivi, răspândit în organism.

7. Inhibitorii histon-deacetilazei (HDAC)

HDAC se numără printre proteinele cu activitate enzimatică. Inhibarea acestei proteine duce la oprirea multiplicării celulei canceroase și la orientarea ei spre moarte celulară. În studiile de laborator s-a arătat că entinostatul, unul dintre medicamentele care inhibă această enzimă, blochează căile de semnalizare implicate în mecanismul de rezistență dezvoltat împotriva inhibitorilor de aromatază. În studiul clinic de fază II început după aceste cercetări de laborator, s-a demonstrat că utilizarea entinostatului împreună cu exemestanul (un inhibitor de aromatază folosit după menopauză) prelungește atât timpul până la progresia bolii, cât și supraviețuirea globală. Studiile clinice continuă.

Medicamente țintite promițătoare dezvoltate pentru cancerul mamar cu receptori hormonali

Medicament: Everolimus

Mecanism: inhibitor mTOR

Situația actuală: Utilizarea împreună cu exemestanul ca tratament de linia a doua în cancerul mamar metastatic cu receptori hormonali este aprobată de FDA

Efecte secundare: Slăbiciune, stomatită, glicemie crescută, pneumonită

Medicament: Palbociclib, ribociclib, abemaciclib

Mecanism: inhibitor CDK4/6

Situația actuală: Palbociclibul este aprobat de FDA pentru cancerul mamar metastatic cu receptori hormonali. Studiile clinice privind toți cei trei agenți în tratamentul preventiv, preoperator și în stadiul metastatic continuă.

Efecte secundare: Neutropenie (fără apariția neutropeniei febrile), modificări EKG, oboseală, diaree

Medicament: Alpelisib, taselisib, buparlisib, pictilisib

Mecanism: inhibitor PI3K

Situația actuală: Studiile clinice continuă

Efecte secundare: Glicemie crescută, erupții cutanate, toxicitate hepatică

Medicament: Entinostat

Mecanism: inhibitor HDAC

Situația actuală: A fost evaluat de FDA în categoria medicamentelor revoluționare. Studiul de fază III în care este utilizat împreună cu exemestanul continuă.

Efecte secundare: Slăbiciune, supresie a măduvei osoase, diaree, greață, vărsături

Medicament: Dovitinib, lucitinib

Mecanism: inhibitor FGFR

Situația actuală: Eficacitatea a fost demonstrată în studii preclinice, iar cercetările continuă

Efecte secundare: Diaree, greață, hipertensiune, toxicitate hepatică, pierdere de proteine prin urină