كيف تطور الخلايا السرطانية مقاومة للعلاج؟ مقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي

اعتماد سرطان الثدي على هرمون الأنوثة، الإستروجين، معروف جيداً عبر التاريخ. وللمرة الأولى في 1896 قدمت إحدى المجلات الطبية المرموقة، وهي Lancet، استئصال المبيضين بوصفه «طريقة علاج جديدة لسرطان الثدي غير القابل للجراحة»، وقد حلت الأدوية محلها اليوم.

يعتمد إنتاج الإستروجين لدى النساء قبل سن اليأس على المبيضين، بينما يأتي بعده من أعضاء كالنسيج الدهني والغدة الكظرية. والطرق المستخدمة لكبح هرمون الأنوثة هي

• الطرق الاستئصالية
  • استئصال المبيض
  • استئصال الغدة الكظرية
• طرق كبح إنتاج (تصنيع) الهرمون
  • مثبطات الأروماتاز
  • مضادات GNRH
• الأدوية المطورة ضد مستقبل الإستروجين
  • معدلات مستقبل الإستروجين الانتقائية (tamoxifen)،
  • مثبطات مستقبل الإستروجين الانتقائية (fulvestrant)

أظهرت التجارب السريرية فعالية هذه الخيارات في سرطان الثدي ذي المستقبلات الهرمونية، سواء للوقاية بعد الجراحة أو لعلاج المرض المنتشر في الجسم.

رغم العلاجات المعيارية، قد ينكس المرض لدى %20 من مرضى سرطان الثدي المبكر

نعلم أن %65-70 من المرضى ذوي المرض المنتشر في الجسم يستجيبون للعلاجات الهرمونية. وقد أثار ذلك سؤال «هـل تتطور مقاومة للعلاجات الهرمونية بمرور الوقت لدى بعض المرضى، أم توجد منذ البداية مقاومة لهذه الأدوية لدى آخرين؟» .

مقاومة العلاج الهرموني

المقاومة الأولية (البدئية، الموجودة منذ البداية)

• نكس المرض خلال أول 2 سنة من العلاج الهرموني لدى مريض يتلقى علاجاً وقائياً
• ازدياد المرض خلال أول 6 أشهر تحت العلاج الهرموني المستخدم لدى مريض ذي انتشار في الجسم

المقاومة الثانوية (المكتسبة لاحقاً)

• نكس المرض بعد أول 2 سنة من الهرموني أو بعد انتهائه لدى مريض يتلقى العلاج الوقائي
• الاستفادة أولاً من الهرموني لدى مريض ذي مرض منتشر، ثم ازدياد المرض بعد 6 أشهر

إذا نظرنا إلى آليات تطور المقاومة؛

1. طفرة في مستقبل الإستروجين

يرتبط الإستروجين بمستقبله في نواة الخلية (ER = estrogen receptor) ويحفز إشارات النمو فيها، وينشط أيضاً إشارات النمو والتكاثر داخل الخلية بالتفاعل مع مستقبلات أخرى. ويوجد نوعان مختلفان من ER: هما ER1 و ER2. وتؤدي الطفرة في ER1 النشط إلى عدم نقل استجابة الكبح بالعلاج الهرموني، وتنشيط مسارات هرمونات النمو الأخرى أيضاً.

رغم اكتشاف طفرة المستقبل المسببة لمقاومة العلاج أول مرة في 1990، أُغفلت علاجياً حتى السنوات الأخيرة. تظهر هذه الطفرة بنسبة %11-55 في المرض الناكس أو المنتشر في الجسم. أظهرت الدراسات استجابة أقل للتاموكسيفين أو الفولفيسترانت لدى المرضى الذين لديهم هذه الطفرة.

2. فرط تكاثر جين HER2 (فرط التعبير)

يشارك عامل النمو الظهاري البشري (HER)، وهو مستقبل سطحي، في نقل إشارات النمو والتكاثر إلى الخلية. وأظهرت الدراسات تواصلاً متبادلاً بينه وبين مستقبل الإستروجين. وفي %10 من سرطانات الثدي ذات المستقبل الهرموني يوجد فرط تكاثر HER2. ويُعد استخدام مثبطات Her2 (تراستوزوماب) معيارياً لهؤلاء المرضى.

3. طفرة في جين HER2

بخلاف فرط تكاثر جين HER2، يحدث تغير جيني في قسم نقل الإشارة داخل الخلية من المستقبل. وبسببه يوجد محفز مستمر لإشارات النمو والتكاثر دون منبه خارجي. وتظهر هذه الطفرة لدى %2 من مرضى سرطان الثدي، وترتفع إلى %20 في النوع الفصيصي الغازي. وقد أظهرت التجارب فعالية عامل نيراتينيب المستخدم عند وجودها، ولا تزال تجربة استخدامه مع فولفيسترانت مستمرة.

4. مستقبل عامل نمو الأرومة الليفية (FGFR)

يشارك هذا المستقبل بأنواعه الأربعة في النمو والتكاثر والتمايز، وقد يُشاهد فرط تكاثره بنسبة %16-27 في سرطان الثدي ذي المستقبل الهرموني. وتوجد أدوية مطورة ضده. وأُظهرت فعالية Dovitinib منها في دراسات الطورII، وتتواصل تجاربه مع مثبطات الهرمونات.

5. فوسفاتيديل إينوزيتول 3 فوسفات (PI3P)

يؤدي بروتين فوسفاتيديل إينوزيتول 3 كيناز داخل الخلية دوراً مهماً في نقل المنبهات الخارجية. ويشكل المركز الرئيسي أيضاً للمسار المسمّى Akt/mTOR المنشط بعدها. وقد تحدث طفرة في الجين المرمز له بنسبة %30-40 من المرضى ذوي المستقبلات الهرمونية. وتغير PI3P هو أشيع تغير جيني في مقاومة العلاج الهرموني. وقد أظهرت التجارب فعالية مثبطات mTOR عند وجود هذه الطفرة.

حصل مثبط mTOR المسمّى Everolimus على موافقة FDA لسرطان الثدي المقاوم لمثبطات الأروماتاز. ورغم تطوير أدوية جديدة تكبح مسار PI3K مباشرة، فإن آثارها الجانبية المتكررة والخطيرة تصعب استخدامها وتحد تأثيرها. وأكثر المشكلات شيوعاً الإسهال والطفح وارتفاع إنزيمات الكبد. وأرى أن تدبير الآثار سيتحسن مع تطوير أدوية أكثر اختصاصاً بالتغير الجيني المحدد.

6. مثبطات السيكلين D و CDK4\6

تمر الخلية بمراحل مختلفة أثناء التكاثر. وتوجد بروتينات نُسميها CDK4\6 تضبط مرحلتي الراحة والتصنيع. وتغيراتها مسؤولة أيضاً عن آليات المقاومة. وأُظهر مختبرياً أن بالبوسيكليب (الاسم التجاري Ibrance)، أحد مثبطاتها، يمنع نمو الخلية السرطانية في سرطان الثدي ذي المستقبل الهرموني. وبعد تجربته مع ليتروزول، حصل بالبوسيكليب على موافقة FDA ودخل الاستخدام السريري بأمريكا في الخط الأول لسرطان الثدي المنتشر في المرحلة 4 والإيجابي للمستقبلات الهرمونية.

7. مثبطات هيستون دي أسيتيلاز (HDAC)

HDAC من البروتينات ذات النشاط الإنزيمي. وكبحه يوقف تكاثر الخلية السرطانية ويوجهها إلى الموت. وأُظهر مختبرياً أن Entinostat، أحد مثبطاته، يكبح مسارات الإشارة المشاركة في مقاومة مثبطات الأروماتاز. وفي تجربة الطور II التالية لهذه الأبحاث، أُظهر أن استخدام إنتينوستات مع إكسيميستان (مثبط أروماتاز بعد سن اليأس) يطيل مدة ما قبل التقدم والبقاء الكلي معاً. وتتواصل تجاربه السريرية.

الأدوية الموجهة الواعدة المطورة لسرطان الثدي ذي المستقبلات الهرمونية

الدواء: Everolimus

الآلية: مثبط mTOR

الوضع الأخير: معتمد من FDA مع إكسيميستان في الخط الثاني لسرطان الثدي النقيلي ذي المستقبلات الهرمونية

الأثر الجانبي: وهن والتهاب الفم وارتفاع سكر الدم والتهاب الرئة

الدواء: بالبوسيكليب، ريبوسيكليب، أبيماسيكليب

الآلية: مثبط CDK4/6

الوضع الأخير: بالبوسيكليب معتمد من FDA لسرطان الثدي النقيلي ذي المستقبلات الهرمونية. وتتواصل تجارب العوامل الثلاثة في الوقاية وما قبل الجراحة وعلاج المرحلة النقيلية.

الأثر الجانبي: قلة العدلات (دون قلة عدلات حموية)، تغير EKG، تعب وإسهال

الدواء: Alpelisib، Taselisib، Buparlisib، Pictilisib

الآلية: مثبط PI3K

الوضع الأخير: التجارب السريرية مستمرة

الأثر الجانبي: ارتفاع سكر الدم والطفح والسمية الكبدية

الدواء: Entinostat

الآلية: مثبط HDAC

الوضع الأخير: قيّمته FDA ضمن وضع الدواء الاختراقي. وتتواصل تجربة الطورIII باستخدامه مع Exemestan.

الأثر الجانبي: وهن وكبح نخاع العظم وإسهال وغثيان وقيء

الدواء: Dovitinib، Lucitinib

الآلية: مثبط FGFR

الوضع الأخير: أُظهرت فعاليتها قبل سريرياً، والدراسات مستمرة

الأثر الجانبي: إسهال وغثيان وارتفاع الضغط وسمية كبدية وتسرب البروتين في البول