Xərçəng hüceyrələri müalicəyə necə müqavimət yaradır? Döş xərçəngində hormonal müalicə müqaviməti

Döş xərçənginin qadınlıq hormonu estrogenə bağlılığı tarix boyu yaxşı məlumdur. İlk dəfə 1896 -cı ildə nüfuzlu tibb jurnallarından olan Lancet’də “Əməliyyat oluna bilməyən döş xərçəngində yeni müalicə üsulu” kimi təqdim edilən yumurtalıqların çıxarılması üsulu bu gün yerini dərmanlara vermişdir.

Qadınlarda estrogen istehsalı menopauzadan əvvəl yumurtalıqlardan asılıdırsa, menopauzadan sonra yağ toxuması, böyrəküstü vəzi kimi orqanlarımızdan təmin edilir. Qadınlıq hormonunu basqılamaq üçün istifadə ediləcək üsullar

• Məhvedici üsullar
  • Yumurtalığın çıxarılması
  • Böyrəküstü vəzinin çıxarılması
• Hormon istehsalını (sintezini) basqılayan üsullar
  • Aromataza inhibitorları
  • GNRH antaqonistləri
• Estrogen reseptoruna qarşı hazırlanmış dərmanlar
  • Seçici estrogen reseptor modulyatorları (tamoxifen),
  • Seçici estrogen reseptor basqılayıcıları (fulvestrant)

Bu müalicə seçimlərinin hormon reseptoru olan döş xərçəngində həm əməliyyatdan sonrakı qoruyucu müalicədə, həm də bədənə yayılmış xəstəlikdə müalicə məqsədi ilə təsirli olduğu klinik tədqiqatlarla göstərilmişdir.

Standart müalicələrə baxmayaraq erkən mərhələ döş xərçəngində xəstələrin %20-sində xəstəlik təkrarlana bilər

Bilirik ki, bədənə yayılmış xəstələrdə hormonal müalicələrə xəstələrin %65-70-i cavab verir. Bu vəziyyət "Hormonal müalicələrə qarşı bəzi xəstələrdə zamanla müqavimət yaranır, yoxsa bəzi xəstələrdə başlanğıcdan bu dərmanlara qarşı müqavimət vardır?" sualını gündəmə gətirmişdir.

Hormonal müalicəyə müqavimət

Primer müqavimət (birincili, başlanğıcda mövcud olan)

• Qoruyucu müalicə alan xəstədə hormonal müalicənin ilk 2 ilində xəstəliyin təkrarlanması
• Bədənə yayılmış xəstədə istifadə olunan hormonal müalicə altında ilk 6 ayda xəstəliyin artması

Sekonder müqavimət (ikincili, sonradan qazanılmış)

• Qoruyucu müalicə alan xəstədə hormonal müalicənin ilk 2 ilindən sonra və ya hormonal müalicə bitdikdən sonra xəstəliyin təkrarlanması
• Bədənə yayılmış xəstədə istifadə olunan hormonal müalicə altında əvvəlcə fayda görüb 6 aydan sonra xəstəliyin artması

Müqavimət yaranma mexanizmlərinə baxsaq;

1. Estrogen reseptorunda mutasiya

Estrogen hüceyrə nüvəsindəki öz reseptoruna (ER = estrogen receptor) bağlanaraq nüvədə böyümə siqnallarını stimullaşdırarkən eyni zamanda digər reseptorlarla qarşılıqlı təsirə girərək hüceyrədaxili böyümə, çoxalma siqnallarını aktivləşdirir. İki fərqli ER vardır. ER1 və ER2. Aktiv ER1-də yaranan mutasiya hormonal müalicənin basqılama cavabının ötürülməməsinə səbəb olur, eyni zamanda digər böyümə hormonu yollarının aktivləşməsinə gətirir.

Müalicə müqavimətinə səbəb olan bu reseptor mutasiyası ilk dəfə 1990-cı ildə kəşf edilsə də, son illərədək müalicə baxımından nəzərə alınmamışdır. Bu mutasiya təkrarlamış və ya bədənə yayılmış xəstəlikdə %11-55 nisbətində görülür. Tədqiqatlar bu mutasiyası olan xəstələrin tamoksifen və ya fulvestrant müalicəsinə daha az cavab verdiyini göstərmişdir

2. HER2 geninin həddindən artıq çoxalması (overekspressiyası)

Hüceyrə səthi reseptoru olan insan böyümə epitelial faktoru (HER) hüceyrəyə böyümə və çoxalma siqnallarının ötürülməsində iştirak edir. Estrogen reseptoru ilə arasında qarşılıqlı ünsiyyət olduğu tədqiqatlarla göstərilmişdir. Hormon reseptorlu döş xərçənginin %10-unda HER2 həddindən artıq çoxalması vardır. Her2 basqılayıcı dərmanların (trastuzumab) istifadəsi bu xəstələrdə standartdır.

3. HER2 genində mutasiya

HER2 geninin həddindən artıq çoxalmasından fərqli olaraq reseptorun hüceyrədaxili siqnal ötürmə hissəsində genetik dəyişiklik yaranmışdır. Buna bağlı xaricdən stimul gəlmədən də hüceyrədə davamlı böyümə, çoxalma siqnalı verən stimul mövcuddur. Bu mutasiya döş xərçəngli xəstələrin %2-sində görüldüyü halda invaziv lobulyar növ xərçəngdə %20-yə qədər artır. Bu mutasiya olduqda istifadə olunan neratinib adlı vasitənin klinik tədqiqatlarda təsirli olduğu göstərilmiş, fulvestrant və neratinibin birlikdə istifadə edildiyi klinik tədqiqat hələ davam edir.

4. Fibroblast böyümə faktoru reseptoru (FGFR)

Dörd fərqli reseptor növü ilə hüceyrənin böyüməsi, çoxalması və fərqlənməsində iştirak edən bu reseptorun hormon reseptorlu döş xərçəngində həddindən artıq çoxalması %16-27 nisbətində görülə bilər. Bu reseptora qarşı hazırlanmış dərmanlar vardır. Bu vasitələrdən Dovitinib-in fazaII tədqiqatlarında effektivliyi göstərilmiş, hormon basqılayıcı dərmanlarla birgə istifadəsi barədə klinik tədqiqatları davam edir.

5. Fosfatidil inozitol 3 fosfat (PI3P)

Hüceyrədəki fosfatidil inozitol 3 kinaza adlı protein hüceyrə xaricindən gələn stimulların ötürülməsində mühüm rol oynayır. Eyni zamanda xaricdən gələn stimullardan sonra aktivləşən Akt/mTOR adlandırdığımız yolun əsas mərkəzidir. Hormon reseptoru olan xəstələrin %30-40-ında bu proteini kodlaşdıran gendə mutasiya yarana bilər. PI3P-də dəyişiklik hormonal müalicələrə müqavimət yaranmasında ən çox rast gəlinən genetik dəyişiklikdir. Klinik tədqiqatlar bu mutasiya olduqda mTOR basqılayıcı dərmanların təsirli olduğunu göstərmişdir.

Everolimus adlı mTOR basqılayıcı dərman aromataza inhibitorlarına davamlı döş xərçəngində FDA təsdiqi almışdır. Birbaşa PI3K yolunu basqılayan yeni dərmanlar hazırlansa da, bu dərmanlarla bağlı tez-tez və ciddi yan təsirlərin yaranması onların istifadəsini çətinləşdirir, təsirlərini məhdudlaşdırır. Tez-tez rast gəlinən problemlər ishal, səpki, qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsidir. Daha spesifik genetik dəyişikliyə xas dərmanlar hazırlandıqca yan təsir idarəetməsinin inkişaf edəcəyi qənaətindəyəm.

6. Siklin D, CDK4\6 inhibitorları

Hüceyrələrimiz çoxalarkən müxtəlif mərhələlərdən keçir. Bunlardan istirahət və sintez mərhələsini idarə edən CDK4\6 adlandırdığımız proteinlər vardır. Bu protein quruluşundakı dəyişikliklər də müqavimət mexanizmlərinə cavabdehdir. Bu protein quruluşunu basqılayan dərmanlardan palbosiklibin (dərman adı Ibrance) laboratoriya tədqiqatlarında hormon reseptorlu döş xərçəngində xərçəng hüceyrəsinin böyüməsini əngəllədiyi göstərilmişdir. Letrozol ilə birgə istifadə edildiyi klinik tədqiqatdan sonra palbosiklib FDA təsdiqi alaraq Amerikada bədənə yayılmış mərhələ 4 hormon reseptoru pozitiv döş xərçəngində ilk xətdə klinik istifadəyə daxil olmuşdur.

7. Histon deasetilaza (HDAC) inhibitorları

HDAC ferment fəaliyyəti olan proteinlərdəndir. Bu proteinin basqılanması xərçəng hüceyrəsinin çoxalmasının dayanmasına və hüceyrə ölümünə yönəlməsinə səbəb olur. Bu fermenti basqılayan dərmanlardan Entinostat-ın laboratoriya tədqiqatlarında aromataza inhibitorlarına qarşı yaranan müqavimət mexanizmində rol oynayan siqnal yollarını basqıladığı göstərilmişdir. Bu laboratoriya tədqiqatlarından sonra başlayan klinik Faza II tədqiqatında eksemestan (menopauzadan sonra istifadə olunan aromataza inhibitoru dərman) ilə birlikdə entinostat istifadəsinin həm xəstəliyin irəliləməsinədək müddəti, həm də ümumi sağqalımı uzatdığı göstərilmişdir. Klinik tədqiqatları davam edir.

Hormon reseptorlu döş xərçəngində hazırlanmış ümidverici hədəfə yönəlmiş dərmanlar

Dərman: Everolimus

Mexanizmi: mTOR basqılayıcı

Son vəziyyət: Hormon reseptorlu metastatik döş xərçəngində ikinci xətt müalicədə eksemestan ilə birlikdə istifadəsi FDA təsdiqlidir

Yan təsir: Halsızlıq, stomatit, yüksək qan şəkəri, pnevmonit

Dərman: Palbosiklib, Ribosiklib, Abemasiklib

Mexanizmi: CDK4/6 basqılayıcı

Son vəziyyət: Palbosiklib hormon reseptorlu metastatik döş xərçəngində FDA təsdiqlidir. Hər üç vasitənin qoruyucu müalicədə, əməliyyatdan əvvəl və metastatik mərhələ müalicəsində klinik tədqiqatları davam edir.

Yan təsir: Neytropeniya (qızdırmalı neytropeniya inkişaf etmədən), EKG dəyişikliyi, yorğunluq, ishal

Dərman: Alpelisib, Taselisib, Buparlisib, Pictilisib

Mexanizmi: PI3K basqılayıcı

Son vəziyyət: Klinik tədqiqatları davam edir

Yan təsir: Yüksək qan şəkəri, səpki, qaraciyər toksikliyi

Dərman: Entinostat

Mexanizm: HDAC basqılayıcı

Son vəziyyət: FDA tərəfindən sıçrayış yaradan dərman mövqeyində qiymətləndirildi. Exemestan ilə birlikdə istifadə edildiyi FazaIII tədqiqatı davam edir.

Yan təsir: Halsızlıq, sümük iliyinin basqılanması, ishal, ürəkbulanma, qusma

Dərman: Dovitinib, Lucitinib

Mexanizm: FGFR basqılayıcı

Son vəziyyət: Kliniköncəsi tədqiqatlarda effektivlikləri göstərildi, tədqiqatlar davam edir

Yan təsir: İshal, ürəkbulanma, hipertoniya, qaraciyər toksikliyi, sidiklə zülal itkisi