سلول‌های سرطانی چگونه به درمان مقاوم می‌شوند؟ مقاومت به هورمون‌درمانی در سرطان پستان

وابستگی سرطان پستان به استروژن، هورمون زنانه، از دیرباز به‌خوبی شناخته شده است. روش برداشتن تخمدان‌ها که نخستین بار در سال 1896 در یکی از مجلات معتبر پزشکی، Lancet، با عنوان «روشی جدید برای درمان سرطان پستان غیرقابل جراحی» معرفی شد، امروزه جای خود را به داروها داده است.

تولید استروژن در زنان پیش از یائسگی به تخمدان‌ها وابسته است، در حالی که پس از یائسگی توسط اندام‌هایی مانند بافت چربی و غدد فوق کلیوی تأمین می‌شود. روش‌هایی که برای مهار هورمون زنانه به کار می‌روند عبارت‌اند از:

• روش‌های حذف‌کننده
  • برداشتن تخمدان
  • برداشتن غده فوق کلیوی
• روش‌های مهار تولید یا سنتز هورمون
  • مهارکننده‌های آروماتاز
  • آنتاگونیست‌های GNRH
• داروهای ساخته‌شده علیه گیرنده استروژن
  • تعدیل‌کننده‌های انتخابی گیرنده استروژن (tamoxifen)،
  • مهارکننده‌های انتخابی گیرنده استروژن (fulvestrant)

کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند که این گزینه‌های درمانی در سرطان پستان دارای گیرنده هورمونی، هم در درمان پیشگیرانه پس از جراحی و هم برای درمان بیماری گسترش‌یافته در بدن مؤثرند.

با وجود درمان‌های استاندارد، بیماری ممکن است در %20 بیماران مبتلا به سرطان پستان در مرحله اولیه عود کند

می‌دانیم که %65-70 بیماران مبتلا به بیماری گسترش‌یافته در بدن به هورمون‌درمانی پاسخ می‌دهند. این موضوع پرسش «آیا برخی بیماران به‌مرور به هورمون‌درمانی مقاوم می‌شوند یا برخی از همان ابتدا به این داروها مقاوم هستند؟» را مطرح کرده است.

مقاومت به هورمون‌درمانی

مقاومت اولیه؛ از ابتدا وجود دارد

• عود بیماری در 2 سال نخست هورمون‌درمانی در بیماری که درمان پیشگیرانه دریافت می‌کند
• پیشرفت بیماری در 6 ماه نخست هورمون‌درمانی در بیماری که بیماری او در بدن گسترش یافته است

مقاومت ثانویه؛ بعداً کسب می‌شود

• عود بیماری پس از 2 سال نخست هورمون‌درمانی یا پس از پایان آن در بیماری که درمان پیشگیرانه دریافت می‌کند
• بهره‌مندی اولیه از هورمون‌درمانی و سپس پیشرفت بیماری پس از 6 ماه در بیماری که بیماری او در بدن گسترش یافته است

اگر به سازوکارهای ایجاد مقاومت نگاه کنیم؛

1. جهش در گیرنده استروژن

استروژن با اتصال به گیرنده خود در هسته سلول (ER = estrogen receptor)، پیام‌های رشد را در هسته تحریک می‌کند و هم‌زمان با تعامل با دیگر گیرنده‌ها، پیام‌های رشد و تکثیر درون‌سلولی را فعال می‌کند. دو ER متفاوت وجود دارد: ER1 و ER2. جهش در ER1 فعال باعث می‌شود پاسخ مهاری هورمون‌درمانی منتقل نشود و در عین حال مسیرهای دیگر هورمون‌های رشد فعال شوند.

اگرچه این جهش گیرنده که باعث مقاومت به درمان می‌شود، نخستین بار در سال 1990 کشف شد، تا سال‌های اخیر از نظر درمانی نادیده گرفته شده بود. این جهش در %11-55 موارد بیماری عودکرده یا گسترش‌یافته در بدن دیده می‌شود. پژوهش‌ها نشان داده‌اند که بیماران دارای این جهش به درمان با تاموکسیفن یا فولوسترانت کمتر پاسخ می‌دهند.

2. افزایش بیش از حد ژن HER2؛ بیان بیش از حد

فاکتور رشد اپی‌تلیال انسانی (HER)، یک گیرنده سطح سلولی، در انتقال پیام‌های رشد و تکثیر به درون سلول نقش دارد. پژوهش‌ها ارتباط متقابل آن را با گیرنده استروژن نشان داده‌اند. در %10 سرطان‌های پستان دارای گیرنده هورمونی، HER2 بیش از حد افزایش می‌یابد. استفاده از داروهای مهارکننده Her2، مانند تراستوزوماب (trastuzumab)، در این بیماران استاندارد است.

3. جهش در ژن HER2

برخلاف افزایش بیش از حد ژن HER2، در این حالت تغییر ژنتیکی در بخش درون‌سلولی انتقال پیام گیرنده رخ داده است. در نتیجه، حتی بدون دریافت محرک از بیرون، محرکی در داخل سلول وجود دارد که پیوسته پیام رشد و تکثیر می‌دهد. این جهش در %2 بیماران مبتلا به سرطان پستان دیده می‌شود، اما در سرطان نوع لوبولار مهاجم این میزان تا %20 افزایش می‌یابد. اثربخشی دارویی به نام neratinib در حضور این جهش در کارآزمایی‌های بالینی نشان داده شده است و کارآزمایی استفاده هم‌زمان از fulvestrant و neratinib همچنان ادامه دارد.

4. گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست (FGFR)

این گیرنده با چهار نوع متفاوت در رشد، تکثیر و تمایز سلول نقش دارد و افزایش بیش از حد آن در سرطان پستان دارای گیرنده هورمونی می‌تواند به میزان %16-27 دیده شود. داروهایی علیه این گیرنده ساخته شده‌اند. اثربخشی Dovitinib، یکی از این داروها، در پژوهش‌های فازII نشان داده شده است و کارآزمایی‌های استفاده از آن همراه با داروهای مهارکننده هورمون ادامه دارد.

5. فسفاتیدیل اینوزیتول 3 فسفات (PI3P)

پروتئینی به نام فسفاتیدیل اینوزیتول 3 کیناز درون سلول وجود دارد که در انتقال تحریک‌های خارج سلولی نقشی مهم دارد. همچنین مرکز اصلی مسیری موسوم به Akt/mTOR است که پس از دریافت تحریک از بیرون سلول فعال می‌شود. در %30-40 بیماران دارای گیرنده هورمونی، ممکن است ژن کدکننده این پروتئین دچار جهش شود. تغییر PI3P شایع‌ترین تغییر ژنتیکی در ایجاد مقاومت به هورمون‌درمانی است. کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند که داروهای مهارکننده mTOR در حضور این جهش مؤثرند.

داروی مهارکننده mTOR به نام Everolimus برای سرطان پستان مقاوم به مهارکننده‌های آروماتاز، تأیید FDA را دریافت کرده است. اگرچه داروهای جدیدی برای مهار مستقیم مسیر PI3K در حال توسعه هستند، بروز مکرر عوارض جانبی جدی استفاده از آن‌ها را دشوار و اثرشان را محدود می‌کند. مشکلات شایع عبارت‌اند از اسهال، بثورات پوستی و افزایش آنزیم‌های کبدی. به باور من، با توسعه داروهایی اختصاصی‌تر برای تغییرات ژنتیکی مشخص، مدیریت عوارض جانبی بهتر خواهد شد.

6. سیکلین D و مهارکننده‌های CDK4\6

هنگام تکثیر سلول‌های بدن، سلول از مراحل مختلفی عبور می‌کند. پروتئین‌هایی به نام CDK4\6 مراحل استراحت و سنتز را کنترل می‌کنند. تغییرات این ساختار پروتئینی نیز در سازوکارهای مقاومت نقش دارد. پژوهش‌های آزمایشگاهی نشان داده‌اند که پالبوسیکلیب، یکی از داروهای مهارکننده این ساختار پروتئینی با نام تجاری Ibrance، در سرطان پستان دارای گیرنده هورمونی از رشد سلول سرطانی جلوگیری می‌کند. پس از کارآزمایی استفاده هم‌زمان آن با لتروزول، پالبوسیکلیب تأیید FDA را گرفت و در آمریکا برای درمان خط اول سرطان پستان مرحله 4 گسترش‌یافته در بدن با گیرنده هورمونی مثبت وارد کاربرد بالینی شد.

7. مهارکننده‌های هیستون دِاستیلاز (HDAC)

HDAC از پروتئین‌های دارای فعالیت آنزیمی است. مهار این پروتئین موجب توقف تکثیر سلول سرطانی و هدایت آن به سوی مرگ می‌شود. در پژوهش‌های آزمایشگاهی نشان داده شد داروی Entinostat، یکی از مهارکننده‌های این آنزیم، مسیرهای پیام‌رسانی دخیل در سازوکار مقاومت به مهارکننده‌های آروماتاز را مهار می‌کند. در کارآزمایی بالینی فاز II که پس از این پژوهش‌های آزمایشگاهی آغاز شد، نشان داده شد استفاده هم‌زمان entinostat با اگزمستان، داروی مهارکننده آروماتاز مورد استفاده پس از یائسگی، هم زمان تا پیشرفت بیماری و هم بقای کلی را افزایش می‌دهد. کارآزمایی‌های بالینی ادامه دارند.

داروهای هدفمند امیدبخش در حال توسعه برای سرطان پستان دارای گیرنده هورمونی

دارو: Everolimus

سازوکار: مهارکننده mTOR

وضعیت کنونی: استفاده همراه با اگزمستان در درمان خط دوم سرطان پستان متاستاتیک دارای گیرنده هورمونی، مورد تأیید FDA است

عوارض جانبی: ضعف، استوماتیت، افزایش قند خون و پنومونیت

دارو: پالبوسیکلیب، ریبوسیکلیب و آبماسیکلیب

سازوکار: مهارکننده CDK4/6

وضعیت کنونی: پالبوسیکلیب برای سرطان پستان متاستاتیک دارای گیرنده هورمونی مورد تأیید FDA است. کارآزمایی‌های هر سه دارو در درمان پیشگیرانه، پیش از جراحی و در مرحله متاستاتیک ادامه دارد.

عوارض جانبی: نوتروپنی، بدون ایجاد نوتروپنی تب‌دار، تغییرات EKG، خستگی و اسهال

دارو: Alpelisib، Taselisib، Buparlisib و Pictilisib

سازوکار: مهارکننده PI3K

وضعیت کنونی: کارآزمایی‌های بالینی ادامه دارند

عوارض جانبی: افزایش قند خون، بثورات پوستی و سمیت کبدی

دارو: Entinostat

سازوکار: مهارکننده HDAC

وضعیت کنونی: از سوی FDA در جایگاه داروی تحول‌آفرین ارزیابی شد. کارآزمایی فازIII استفاده از آن همراه با Exemestan ادامه دارد.

عوارض جانبی: ضعف، سرکوب مغز استخوان، اسهال، تهوع و استفراغ

دارو: Dovitinib، Lucitinib

سازوکار: مهارکننده FGFR

وضعیت کنونی: اثربخشی آن‌ها در پژوهش‌های پیش‌بالینی نشان داده شد؛ پژوهش‌ها ادامه دارند

عوارض جانبی: اسهال، تهوع، پرفشاری خون، سمیت کبدی و دفع پروتئین در ادرار