آیا تارلاتاماب در کارسینوم آتیپیک کارسینوئید و کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ مؤثر است؟ DLL3 چه می‌گوید؟
در این مقاله
فراتر از سرطان ریه‌ی سلول کوچک: تارلاتاماب، DLL3 و تومورهای نورواندوکرین نادر
تارلاتاماب (Imdelltra) دارویی از گروه ایمنی‌درمانی است که پروتئینی به نام DLL3 را هدف می‌گیرد و پس از آنکه در یک کارآزمایی فاز 3 بقای بیماران مبتلا به سرطان ریه‌ی سلول کوچک (SCLC) را طولانی‌تر کرد، در آمریکا و اروپا تأیید شد. در دو سال گذشته گزارش‌هایی منتشر شده‌اند که نشان می‌دهند همین دارو در تومورهای نورواندوکرین نادرتر ریه، مانند کارسینوئید آتیپیک و کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ (LCNEC)، نیز پاسخ‌های چشمگیری داده است. در مجموعه‌ای از 11 بیمار که در اوت 2026 منتشر شد، تومور در 8 بیمار مبتلا به کارسینوئید ریه به‌طور آشکار کوچک شد. داده‌هایی که در همین دوره گرد آمده‌اند نشان می‌دهند که مقدار DLL3 در تومور ممکن است نشانگری زیستی باشد که پیش‌بینی می‌کند چه کسی به این دارو پاسخ می‌دهد. در این نوشته توضیح می‌دهیم که این اطلاعات تا چه اندازه درست‌اند، شواهد چقدر قوی است، آزمایش DLL3 چگونه تفسیر می‌شود و بیماران امروز چه چیزهایی را باید بدانند. روند تأیید تارلاتاماب در سرطان ریه‌ی سلول کوچک را در نوشته‌ی تأیید کامل FDA بررسی کرده بودیم.
- آیا آنچه شنیده‌اید درست است؟ تا اندازه‌ای درست است. در یک مجموعه‌ی گذشته‌نگر 11 بیماری از کارسینوئید ریه (بیشتر آتیپیک)، میزان پاسخ 73% بود و تومور در همه‌ی بیماران کوچک شد. در LCNEC اما فعلاً تنها گزارش‌های موردی پراکنده وجود دارد. این داده‌ها امیدوارکننده‌اند، اما زودهنگام و اندک‌اند.
- وضعیت تأیید: تارلاتاماب تنها برای سرطان ریه‌ی سلول کوچکی تأیید شده است که پس از شیمی‌درمانی پلاتین‌دار پیشرفت کرده باشد. مصرف آن در کارسینوئید و LCNEC امروز تنها در چارچوب کارآزمایی بالینی یا مصرف خارج از اندیکاسیون ممکن است.
- آیا DLL3 نشانگر زیستی است؟ نامزدی قوی است. در کارسینوم نورواندوکرین خارج‌ریوی، میزان پاسخ در بیماران با DLL3 بالا حدود 40% و در بیماران با DLL3 پایین 3% گزارش شد؛ در سرطان نورواندوکرین پروستات پاسخ‌ها تنها در تومورهای DLL3 مثبت دیده شدند. اما مقدار آستانه و روش آزمایش هنوز اعتبارسنجی نشده‌اند.
- ایمنی: مهم‌ترین عارضه‌ی جانبی، سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) است. در مجموعه‌ی کارسینوئید، این عارضه در 9 بیمار از 11 بیمار دیده شد؛ درمان باید در مراکز باتجربه و با پایش دقیق انجام شود.
چرا این موضوع مهم است؟
تومورهای نورواندوکرین ریه یک بیماری واحد نیستند. آن‌ها طیفی را تشکیل می‌دهند که از کارسینوئید تیپیک با رشد آهسته و کارسینوئید آتیپیک با رشد متوسط تا کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ و سرطان ریه‌ی سلول کوچک با سیر سریع گسترده است (تفاوت سرطان ریه‌ی سلول کوچک و غیرسلول‌کوچک). در کارسینوئید منتشر، میزان پاسخ به درمان‌های دارویی پایین است؛ در مطالعات منتشرشده تقریباً میان 2% و 25% گزارش شده است. میزان بقای 5 ساله در کارسینوئید متاستاتیک حدود 25% است. LCNEC نیز چون نادر است، کارآزمایی‌های بزرگ ویژه‌ی خود را ندارد و بیشتر مانند سرطان ریه‌ی سلول کوچک درمان می‌شود.
از این رو، شنیدن اینکه دارویی تازه در این تومورها با میزان بالایی پاسخ می‌دهد، هم برای بیماران و هم برای پزشکان هیجان‌انگیز است. اما نباید فراموش کرد که نتایج به‌دست‌آمده از گروه‌های کوچک و برگزیده‌ی بیماران ممکن است در کارآزمایی‌های بزرگ به همان شکل تکرار نشوند. اعتبارسنجی DLL3 به‌عنوان نشانگر زیستی نیز می‌تواند با رساندن دارو به بیمار مناسب، هم از عوارض جانبی غیرضروری پیشگیری کند و هم انتخاب درمان را در تومورهای نادر آسان‌تر سازد (سطوح شواهد نشانگرهای زیستی).
آیا تارلاتاماب در کارسینوئید آتیپیک و کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ مؤثر است؟
نخستین داده‌ها امیدوارکننده‌اند. در 11 بیمار مبتلا به کارسینوئید ریه که بیشترشان آتیپیک بودند، تومور در 8 بیمار به‌طور آشکار کوچک شد و در همه‌ی آن‌ها کوچک شدن دیده شد. در کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ اما تنها گزارش‌های موردی وجود دارد. چون داده‌ها اندک و گذشته‌نگرند، تارلاتاماب هنوز در این تومورها تأیید نشده است؛ مصرف آن در چارچوب کارآزمایی بالینی یا با تصمیم کمیته‌ی تومور سنجیده می‌شود.
تومورهای نورواندوکرین ریه: از کارسینوئید تا LCNEC
سلول‌های نورواندوکرین سلول‌های ویژه‌ای هستند که مواد شبه‌هورمونی ترشح می‌کنند و در بسیاری از بخش‌های بدن یافت می‌شوند. در ریه، چهار تومور متفاوت ممکن است از این سلول‌ها پدید آید. در طبقه‌بندی سازمان جهانی بهداشت، این تمایز بر پایه‌ی شمار تقسیم‌های سلولی (میتوز) در ناحیه‌ای به وسعت 2 میلی‌متر مربع زیر میکروسکوپ و وجود نکروز (نواحی بافتی درون تومور که زنده‌مانی خود را از دست داده‌اند) انجام می‌شود. کارسینوئیدهای تیپیک و آتیپیک «تومور نورواندوکرین با تمایز خوب» و LCNEC و سرطان ریه‌ی سلول کوچک «کارسینوم نورواندوکرین با تمایز ضعیف» نامیده می‌شوند (کارسینوم چیست؟).
شکل 1 · چهار تومور نورواندوکرین ریه
از کارسینوئید با رشد آهسته تا کارسینوم با سیر سریع
درمان این تومورها نیز متفاوت است. در کارسینوئید منتشر، آنالوگ‌های سوماتوستاتین، اورولیموس، درمان با پپتیدهای نشاندار با مواد پرتوزا (PRRT) و شیمی‌درمانی‌های بر پایه‌ی تموزولومید به کار می‌روند؛ اما پاسخ‌ها بیشتر محدودند. در LCNEC معمولاً شیمی‌درمانی بر پایه‌ی پلاتین و اتوپوزید، همانند سرطان ریه‌ی سلول کوچک، و در برخی بیماران ایمنی‌درمانی به کار می‌رود (راهنمای سرطان ریه). هنگامی که بیماری پیشرفت می‌کند، در هر دو گروه گزینه‌های مؤثر اندک‌اند.
DLL3 چیست؟
DLL3 (لیگاند شبه‌دلتای 3) پروتئینی است که در مسیر پیام‌رسانی Notch، که رشد و تکامل سلول‌ها را تنظیم می‌کند، نقش دارد. در سلول‌های طبیعی بزرگسالان، این پروتئین بیشتر درون سلول و در دستگاه گلژی قرار دارد و بر سطح سلول بسیار اندک است. در سلول‌های تومور نورواندوکرین اما، تحت اثر ژن تنظیم‌کننده‌ی اصلی به نام ASCL1، به مقدار فراوان ساخته می‌شود و به سطح سلول منتقل می‌شود. قرار داشتن آن بر سطح سلول، آن را به «نشانی» آرمانی برای داروها تبدیل می‌کند؛ اندک بودنش در بافت‌های طبیعی نیز خطر عوارض جانبی را محدود می‌کند.
شکل 2 · DLL3 کجا قرار دارد؟
سلول طبیعی و سلول تومور نورواندوکرین
اما مقدار DLL3 بر حسب نوع تومور و از بیماری به بیمار دیگر بسیار متفاوت است. در مطالعه‌ای که 155 تومور نورواندوکرین ریه‌ی برداشته‌شده با جراحی را بررسی کرد، رنگ‌پذیری DLL3 در دست‌کم نیمی از سلول‌ها در کارسینوئید تیپیک با فراوانی 12%، در کارسینوئید آتیپیک 24%، در LCNEC 54% و در سرطان ریه‌ی سلول کوچک 75% یافت شد. در کارسینوئید آتیپیک، DLL3 بالا با بقای بدون بیماری کوتاه‌تر همراه بود؛ این یافته نشان می‌دهد که DLL3 ممکن است به زیرگروهی تهاجمی‌تر اشاره کند.
بیان بالای DLL3 در تومورهای نورواندوکرین ریه
درصد بیمارانی که DLL3 در دست‌کم 50% سلول‌های توموری‌شان رنگ گرفته بود. 155 تومور برداشته‌شده با جراحی (Alì و همکاران، 2021).
هرچه تومور تمایز کمتری داشته باشد (تهاجمی‌تر باشد)، DLL3 شایع‌تر و فراوان‌تر دیده می‌شود. اما در هر نوع بافت‌شناختی، بیان DLL3 از بیماری به بیمار دیگر متفاوت است؛ از این رو در بیماری که درمان برایش در نظر گرفته می‌شود، DLL3 باید جداگانه اندازه‌گیری شود. در کارسینوئید آتیپیک، DLL3 بالا با بقای بدون بیماری کوتاه‌تر همراه بود.
تارلاتاماب چگونه عمل می‌کند؟
تارلاتاماب یک آنتی‌بادی دوویژه (بای‌اسپسیفیک) درگیرکننده‌ی سلول T است. این دارو با یک سر به مولکول CD3 بر سطح سلول‌های T دستگاه ایمنی و با سر دیگر به DLL3 بر سطح سلول تومور متصل می‌شود. به این ترتیب دو سلول را کنار هم می‌آورد؛ سلول T فعال می‌شود و با گرانول‌هایی که ترشح می‌کند، سلول تومور را از هم می‌پاشد. این سازوکار نشان می‌دهد که اثر دارو باید تا حد زیادی به وجود هدف، یعنی DLL3، وابسته باشد (آنتی‌بادی‌های دوویژه).
شکل 3 · سازوکار عمل تارلاتاماب
پلی میان سلول T و سلول تومور
شواهد: در هر تومور چه می‌دانیم؟
سرطان ریه‌ی سلول کوچک (مصرف تأییدشده). قوی‌ترین شواهد تارلاتاماب در این بیماری است. در کارآزمایی فاز 3 DeLLphi-304 که تارلاتاماب را در بیمارانی که پس از شیمی‌درمانی پلاتین‌دار پیشرفت کرده بودند با شیمی‌درمانی استاندارد مقایسه کرد، میانه‌ی بقای کلی در گروه تارلاتاماب 13.6 ماه و در گروه شیمی‌درمانی 8.3 ماه بود؛ خطر نسبی در مقایسه با شیمی‌درمانی 40% کاهش یافت (HR 0.60). میزان پاسخ 35% در برابر 20% بود؛ عوارض جانبی مرتبط با دارو از درجه‌ی 3 و بالاتر نیز با تارلاتاماب کمتر بود (27% در برابر 62%). سازمان FDA بر پایه‌ی این نتایج در نوامبر 2025 تأیید کامل داد؛ تأیید در اتحادیه‌ی اروپا در مه 2026 صادر شد (نتایج تارلاتاماب در خط دوم درمان، نقشه‌ی گزینه‌ها در 2026).
کارسینوئید ریه. در دسامبر 2024 گزارش شد که در بیماری با کارسینوئید آتیپیک متاستاتیک که با وجود درمان‌های متعدد پیشرفت کرده بود و DLL3 را به‌شدت بیان می‌کرد، با تارلاتاماب پاسخ به دست آمد. در اوت 2026 نخستین مجموعه از مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering این مشاهده را گسترش داد: در 11 بیمار مبتلا به کارسینوئید متاستاتیک ریه که به‌طور میانه 2 خط درمان پیشین گرفته بودند، میزان پاسخ 73% (8 از 11) بود؛ کنترل بیماری در همه‌ی بیماران به دست آمد و در همه‌ی تومورهای قابل‌اندازه‌گیری کوچک شدن دیده شد. در تاریخ قطع داده‌ها، بیماری تنها در یک بیمار پیشرفت کرده بود و میانه‌ی بقای بدون پیشرفت هنوز به دست نیامده بود. در بازبینی آسیب‌شناسی، 3 بیمار قطعاً کارسینوئید آتیپیک داشتند و 8 بیمار دیگر نیز با کارسینوئید آتیپیک سازگارتر بودند. پیش از درمان، همه‌ی تومورها DLL3 را بیان می‌کردند.
این نتایج در مقایسه با میزان پاسخ 2–25% که با داروهای استاندارد در کارسینوئید گزارش شده، چشمگیر است. اما مطالعه تک‌مرکزی و گذشته‌نگر است، تنها 11 بیمار را در بر می‌گیرد، بیماران از میان افراد DLL3 مثبت برگزیده شده‌اند و مدت پیگیری کوتاه است. خود نویسندگان نیز نتایج را «فرضیه‌ساز» توصیف می‌کنند.
کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ (LCNEC). در اینجا شواهد از این هم محدودتر است. در گزارشی موردی که در ژوئیه 2026 از ژاپن منتشر شد، در بیمار مبتلا به LCNEC که پس از پنج خط درمان پیشرفت کرده بود، با تارلاتاماب بار تومور حدود 40% کاهش یافت، نشانگر توموری pro-GRP به‌طور آشکار پایین آمد و پاسخ 8 ماه دوام داشت؛ تنها عارضه‌ی جانبی، CRS درجه‌ی 1 بود. از 48 بیماری که وارد یک مجموعه‌ی چندمرکزی دنیای واقعی در آمریکا شدند، تنها یک نفر LCNEC داشت. با یک درگیرکننده‌ی دیگر سلول T که DLL3 را هدف می‌گیرد، یعنی obrixtamig (BI 764532)، در یک کارآزمایی مرحله‌ی اولیه در 60% از شمار اندک بیماران LCNEC پاسخ نسبی گزارش شد. هنوز هیچ مطالعه‌ی نظام‌مندی درباره‌ی تارلاتاماب در LCNEC منتشر نشده است.
کارسینوم‌های نورواندوکرین خارج‌ریوی. در کارسینوم‌های نورواندوکرین با تمایز ضعیف که از اندام‌هایی مانند دستگاه گوارش، پانکراس، دهانه‌ی رحم و مثانه منشأ می‌گیرند (NEC خارج‌ریوی)، در داده‌های مرحله‌ی اولیه که حدود 60 بیمار را در بر می‌گیرد، میزان پاسخ در بیماران با بیان بالای DLL3 (بیش از 50% سلول‌ها) حدود 40% و در بیماران با بیان پایین 3% (یک بیمار) اعلام شد. این ارقام در ژوئن 2026 در سخنرانی یک متخصص ارائه شدند و هنوز به‌صورت مقاله‌ی داوری‌شده منتشر نشده‌اند (سرطان نورواندوکرین دهانه‌ی رحم و DLL3).
سرطان نورواندوکرین پروستات. در کارآزمایی فاز 1b DeLLpro-300، 40 بیمار درمان شدند. در 18 بیمار DLL3 مثبت (رنگ‌پذیری دست‌کم 1%) میزان پاسخ 22% بود، در حالی که در 13 بیمار DLL3 منفی هیچ پاسخی دیده نشد (زیرگروه‌های سرطان پروستات).
پاسخ به تارلاتاماب در تومورهای نورواندوکرین مختلف
درصد بیمارانی که تومورشان به‌طور آشکار کوچک شد. طراحی مطالعات و شمار بیماران بسیار متفاوت است.
داده‌ها به‌جز کارآزمایی فاز 3 از مطالعات کوچک، تک‌مرکزی یا مرحله‌ی اولیه به دست آمده‌اند؛ ارقام کارسینوم نورواندوکرین خارج‌ریوی نه از مقاله‌ی داوری‌شده، بلکه از سخنرانی یک متخصص گرفته شده‌اند. با این حال یک الگوی مشترک به چشم می‌خورد: پاسخ‌ها در تومورهای با بیان بالای DLL3 متمرکزند. مقایسه میان مطالعات مختلف غیرمستقیم است؛ گروه‌های بیماران، درمان‌های پیشین و مدت پیگیری متفاوت‌اند.
شکل 4 · سطح شواهد
از کارآزمایی فاز 3 تا گزارش موردی
| تومور | نوع مطالعه | شمار بیماران | پاسخ | وضعیت تأیید |
|---|---|---|---|---|
| سرطان ریه‌ی سلول کوچک | فاز 3، تصادفی‌شده (DeLLphi-304) | صدها بیمار | 35% (در شیمی‌درمانی 20%)؛ بقا 13.6 ماه در برابر 8.3 ماه | تأیید FDA (کامل) و اتحادیه‌ی اروپا |
| کارسینوئید ریه (بیشتر آتیپیک) | مجموعه‌ی گذشته‌نگر (MSK، 2026) + گزارش موردی | 11 + 1 | 73%؛ کنترل بیماری 100% | تأیید نشده |
| کارسینوم LCNEC | گزارش‌های موردی | موارد پراکنده | موارد پاسخ نسبی | تأیید نشده |
| NEC خارج‌ریوی | فاز 1 (ارائه در همایش) | حدود 60 | DLL3 بالا: ~40%؛ پایین: 3% | تأیید نشده |
| سرطان نورواندوکرین پروستات | فاز 1b (DeLLpro-300) | 40 | DLL3 مثبت: 22%؛ منفی: 0% | تأیید نشده |
آیا DLL3 به‌عنوان نشانگر زیستی کار می‌کند؟
نشانگر زیستی ویژگی قابل‌اندازه‌گیری‌ای است که از پیش نشان می‌دهد یک دارو برای چه کسی سودمند خواهد بود. درباره‌ی DLL3 دو تصویر متفاوت وجود دارد. در سرطان ریه‌ی سلول کوچک، چون DLL3 در بخش بسیار بزرگی از بیماران (حدود 85–94%) وجود دارد، تارلاتاماب بدون شرط آزمایش DLL3 تأیید شد؛ در این بیماری آزمایش DLL3 امروز روتین نیست. در کارآزمایی فاز 3 داروی پیشین هدفمند علیه DLL3، یعنی Rova-T، نیز نتایج بر حسب سطح DLL3 تفاوتی نشان نداده بودند.
در تومورهای نورواندوکرین نادر اما وضعیت متفاوت به نظر می‌رسد. چون بیان DLL3 در این تومورها متغیرتر است، دانستن اینکه در چه کسی هدف کافی وجود دارد اهمیت بیشتری دارد. میزان پاسخ 40% در برابر 3% در NEC خارج‌ریوی و 22% در برابر 0% در سرطان نورواندوکرین پروستات نشان می‌دهد که DLL3 ممکن است در این تومورها به‌راستی راهنما باشد. در مجموعه‌ی کارسینوئید نیز همه‌ی بیماران DLL3 مثبت بودند.
پژوهش‌های تازه از این هم فراتر می‌روند. در یک مطالعه‌ی پیش‌چاپ کوچک که در فوریه 2026 منتشر شد، سطح DLL3 در RNA تومور در سرطان ریه‌ی سلول کوچک، بیماران پاسخ‌دهنده را با دقت بالا متمایز کرد؛ در تومورهایی که مقاومت پیدا کرده بودند، DLL3 کاهش یافته بود (توالی‌یابی RNA). در مطالعه‌ی دیگری که در آوریل 2026 در همایش AACR ارائه شد، گزارش شد که سطح DLL3 در سلول‌های توموری در گردش خون، پاسخ به تارلاتاماب را پیش‌بینی می‌کند. هر دو مطالعه کوچک‌اند و در انتظار تأیید.
شکل 5 · رنگ‌آمیزی DLL3 چگونه خوانده می‌شود؟
بیان منفی، پایین و بالا
آزمایش DLL3 هنوز با موانعی روبه‌روست. مطالعات مختلف آستانه‌های متفاوتی به کار می‌برند؛ ارزیابی شدت رنگ‌پذیری تا اندازه‌ای ذهنی است؛ سطح DLL3 ممکن است در بخش‌های مختلف تومور و در گذر زمان تغییر کند. از این رو DLL3 امروز آزمایشی اعتبارسنجی‌شده نیست که به این پرسش پاسخ دهد که «چه کسی قطعاً پاسخ می‌دهد»، بلکه نامزدی قوی است که می‌تواند در تصمیم درمانی راهنما باشد. برای اینکه یک آزمایش وارد کاربرد بالینی شود، باید با مطالعات آینده‌نگر مشخص شود که با چه روشی و با چه آستانه‌ای اندازه‌گیری شود؛ مطالعاتی که اکنون در جریان‌اند دقیقاً همین را بررسی می‌کنند (نقاط قوت و ضعف آزمایش‌های نشانگر زیستی با ایمونوهیستوشیمی، امتیازهای رنگ‌پذیری PD-L1).
شکل 6 · آزمایش DLL3 در عمل چگونه می‌تواند به کار رود؟
مسیر پیشنهادی بر پایه‌ی شواهد امروز
ایمنی: سندرم آزادسازی سیتوکین و عوارض جانبی عصبی
چون تارلاتاماب سلول‌های T را به‌شدت فعال می‌کند، مهم‌ترین عوارض جانبی آن نیز پیامد همین فعال‌سازی است. سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) وضعیتی است که در آن موادی که سلول‌های ایمنی ترشح می‌کنند به تب، لرز، افت فشار خون و نیاز به اکسیژن می‌انجامند و بیشتر با نخستین دوزها دیده می‌شود. سندرم نوروتوکسیسیته‌ی مرتبط با سلول‌های اثرگذار ایمنی (ICANS) نیز ممکن است با گیجی، دشواری در نوشتن یا سخن گفتن، اختلال تعادل و به‌ندرت تشنج همراه باشد. هر دو اگر زود شناخته شوند، با داروهایی مانند توسیلیزوماب و کورتیکواستروئیدها درمان‌پذیرند.
سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) چقدر شایع است؟
درصد بیمارانی که در نخستین دوره‌ی درمان دچار CRS شدند.
سندرم آزادسازی سیتوکین واکنشی ایمنی است که بیشتر با نخستین دوزها رخ می‌دهد و با تب، افت فشار خون و نیاز به اکسیژن همراه است. در مجموعه‌ی کارسینوئید، CRS در 9 بیمار از 11 بیمار پدید آمد که 2 مورد درجه‌ی 3 بودند؛ نویسندگان تأکید می‌کنند که این میزان به‌طور آشکار بالاتر از کارآزمایی‌های سرطان ریه‌ی سلول کوچک است. مقایسه میان مطالعات مختلف غیرمستقیم است؛ گروه‌های بیماران، درمان‌های پیشین و مدت پیگیری متفاوت‌اند.
شایع‌تر بودن CRS در مجموعه‌ی کارسینوئید درخور توجه است. علت آن هنوز روشن نیست؛ شمار اندک بیماران، روش‌های متفاوت پایش یا اینکه سلول‌های کارسینوئید دستگاه ایمنی را به شکل متفاوتی برمی‌انگیزند، ممکن است نقش داشته باشند. معنای عملی آن روشن است: در تومورهای نادر، تارلاتاماب باید در مراکزی که در شناخت و مدیریت این عوارض جانبی باتجربه‌اند و با پایش دقیق به کار رود (راهنمای مدیریت عوارض جانبی تارلاتاماب، راهنمای آماده‌سازی و تجویز).
شکل 7 · نخستین دوزها و عوارض جانبی
دوز پلکانی، پایش دقیق و نشانه‌های هشدار
دیگر داروهای هدفمند علیه DLL3
موفقیت تارلاتاماب، ساخت داروهای تازه‌ای را که DLL3 را هدف می‌گیرند شتاب داد. برخی از این داروها در مطالعات اولیه در تومورهای نورواندوکرین غیر از سرطان ریه‌ی سلول کوچک نیز نشانه‌هایی از اثربخشی نشان دادند. به همین ترتیب، هدف‌های سطحی دیگری مانند B7-H3 نیز در دست بررسی‌اند (B7-H3 چیست؟، ایفیناتاماب دروکستکان).
| دارو | نوع | داده‌های گزارش‌شده در تومورهای نورواندوکرین |
|---|---|---|
| داروی obrixtamig (BI 764532) | درگیرکننده‌ی سلول T | در کارآزمایی مرحله‌ی اولیه، پاسخ نسبی در 60% از شمار اندک بیماران LCNEC |
| داروی MK-6070 (HPN328) | درگیرکننده‌ی سه‌ویژه‌ی سلول T | میزان پاسخ 46% در 13 بیمار مبتلا به تومور نورواندوکرین غیر از سرطان ریه‌ی سلول کوچک |
| کونژوگه‌های آنتی‌بادی و دارو و داروهای پرتوزای هدفمند علیه DLL3 | آنتی‌بادی حامل دارو، رادیولیگاند | مطالعات مرحله‌ی اولیه در جریان‌اند |
| سلول‌های CAR-T و CAR-NK هدفمند علیه DLL3 | سلول‌درمانی | مطالعات فاز 1 |
وضعیت در ترکیه
- وضعیت مجوز و بازپرداخت SGK تارلاتاماب در ترکیه در زمان تهیه‌ی این نوشته تأیید نشد. مصرف آن در سرطان ریه‌ی سلول کوچک ممکن است از راه تأمین دارو از خارج از کشور میسر باشد (داروهای سرطان واردشده از خارج از کشور).
- تارلاتاماب در کارسینوئید، LCNEC و کارسینوم نورواندوکرین خارج‌ریوی در هیچ کشوری تأیید نشده است. مصرف آن در این بیماران تنها در چارچوب کارآزمایی بالینی یا با مجوز مصرف خارج از اندیکاسیون سازمان TİTCK ممکن است.
- رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی DLL3 در ترکیه در همه‌ی آزمایشگاه‌های آسیب‌شناسی به‌صورت روتین انجام نمی‌شود؛ باید از پیش بررسی کرد که این آزمایش در کدام مرکز قابل انجام است.
- در تومورهای نادر، تصمیم باید در کمیته‌ی توموری گرفته شود که آسیب‌شناس، انکولوژیست و متخصص پزشکی هسته‌ای در آن حضور دارند؛ در صورت نیاز باید نظر دوم گرفت.
پرسش‌هایی که می‌توانید از پزشکتان بپرسید
- تومور من کارسینوئید تیپیک است، کارسینوئید آتیپیک یا کارسینوم نورواندوکرین؟ شمار میتوزها و مقدار Ki-67 چقدر است؟
- آیا می‌توان روی بافت تومور من رنگ‌آمیزی DLL3 انجام داد؟ نتیجه چگونه به‌صورت درصد گزارش خواهد شد؟
- در نوع تومور من چه گزینه‌های تأییدشده و اثبات‌شده‌ی دیگری وجود دارد؟ کدام‌ها را تاکنون آزموده‌ایم؟
- آیا می‌توانم در یک کارآزمایی بالینی هدفمند علیه DLL3 شرکت کنم؟ (کارآزمایی فاز 1 چیست؟)
- اگر مصرف خارج از اندیکاسیون در نظر گرفته شود، چگونه می‌توانم به دارو دسترسی پیدا کنم و درمان در کدام مرکز انجام خواهد شد؟
- برای عوارض جانبی، در نخستین دوزها چگونه پایش خواهم شد؟ در خانه با کدام نشانه‌ها باید با شما تماس بگیرم؟
- «تارلاتاماب برای کارسینوئید تأیید شده است.» نه. تنها مصرف تأییدشده، سرطان ریه‌ی سلول کوچکی است که پس از شیمی‌درمانی پلاتین‌دار پیشرفت کرده باشد.
- «اگر در 11 بیمار پاسخ 73% بوده، همه پاسخ می‌دهند.» نه. نتایج مجموعه‌های کوچک و برگزیده معمولاً در کارآزمایی‌های بزرگ پایین‌تر از آب درمی‌آیند؛ همه‌ی بیماران DLL3 مثبت بودند.
- «اگر DLL3 منفی باشد، قطعاً اثری ندارد.» داده‌ها برای گفتن قطعی این مطلب کافی نیستند؛ اما در تومورهای نادر، پاسخ‌ها تا حد زیادی در تومورهای با DLL3 بالا دیده می‌شوند.
- «در کارسینوئید تیپیک هم همین اثر انتظار می‌رود.» معلوم نیست. مجموعه بیشتر از کارسینوئیدهای آتیپیک تشکیل شده بود و DLL3 در کارسینوئید تیپیک کمتر یافت می‌شود.
- «چون ایمنی‌درمانی است، عوارض جانبی کمی دارد.» نه. CRS و عوارض جانبی عصبی ممکن است جدی باشند و به پایش دقیق در یک مرکز باتجربه نیاز دارند.
پرسش‌های پرتکرار
- آیا تارلاتاماب در کارسینوئید آتیپیک و کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ مؤثر است؟
- نخستین داده‌ها امیدوارکننده‌اند. در 11 بیمار مبتلا به کارسینوئید ریه که بیشترشان آتیپیک بودند، میزان پاسخ 73% بود و تومور در همه‌ی بیماران کوچک شد. در کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ اما تنها گزارش‌های موردی وجود دارد. چون داده‌ها اندک و گذشته‌نگرند، دارو در این تومورها تأیید نشده است.
- DLL3 چیست و چرا اهمیت دارد؟
- DLL3 پروتئینی است که بر سطح سلول‌های تومور نورواندوکرین فراوان است، اما در بافت‌های طبیعی بر سطح سلول بسیار اندک است. تارلاتاماب با اتصال به این پروتئین، سلول‌های T را به سوی تومور هدایت می‌کند. به نظر می‌رسد هرچه DLL3 در تومور بیشتر باشد، احتمال مؤثر بودن دارو نیز بیشتر است.
- آیا آزمایش DLL3 را می‌توان به‌عنوان نشانگر زیستی به کار برد؟
- نامزدی قوی است. در کارسینوم نورواندوکرین خارج‌ریوی، میزان پاسخ در بیماران با DLL3 بالا حدود 40% و در بیماران با DLL3 پایین 3%، و در سرطان نورواندوکرین پروستات در افراد DLL3 مثبت 22% و در افراد DLL3 منفی 0% گزارش شد. اما مقدار آستانه و روش آزمایش هنوز اعتبارسنجی نشده‌اند؛ در سرطان ریه‌ی سلول کوچک به آزمایش نیازی نیست.
- مهم‌ترین عوارض جانبی تارلاتاماب کدام‌اند؟
- مهم‌ترین آن‌ها سندرم آزادسازی سیتوکین (تب، افت فشار خون، نیاز به اکسیژن) و عوارض جانبی عصبی (گیجی، دشواری در سخن گفتن) هستند. بیشتر با نخستین دوزها دیده می‌شوند. در مجموعه‌ی کارسینوئید، CRS در 9 بیمار از 11 بیمار پدید آمد؛ از این رو درمان باید در مراکز باتجربه و با پایش دقیق انجام شود.
واژه‌نامه
- تومور نورواندوکرین (NET)
- توموری با تمایز خوب و معمولاً با رشد آهسته که از سلول‌های ترشح‌کننده‌ی مواد شبه‌هورمونی پدید می‌آید؛ در ریه، کارسینوئید تیپیک و آتیپیک.
- کارسینوم نورواندوکرین (NEC)
- سرطانی با تمایز ضعیف و رشد سریع که از همین خانواده‌ی سلولی پدید می‌آید؛ سرطان ریه‌ی سلول کوچک و LCNEC.
- کارسینوئید آتیپیک
- کارسینوئید ریه با تهاجم متوسط که در مقایسه با کارسینوئید تیپیک میتوز بیشتر و/یا نکروز کانونی نشان می‌دهد.
- کارسینوم LCNEC
- کارسینوم نورواندوکرین سلول بزرگ؛ سرطان نورواندوکرین نادر و با سیر سریع ریه.
- پروتئین DLL3
- لیگاند شبه‌دلتای 3؛ پروتئینی که بر سطح سلول‌های تومور نورواندوکرین فراوان است و هدف داروها قرار می‌گیرد.
- درگیرکننده‌ی دوویژه‌ی سلول T
- آنتی‌بادی‌ای که با یک سر به سلول T و با سر دیگر به سلول تومور متصل می‌شود و دو سلول را به هم می‌رساند.
- نشانگر زیستی
- ویژگی قابل‌اندازه‌گیری‌ای که برای پیش‌بینی پاسخ به یک درمان یا سیر بیماری به کار می‌رود.
- ایمونوهیستوشیمی
- نشان دادن یک پروتئین مشخص در برش بافتی با آنتی‌بادی و رنگ.
- سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS)
- وضعیتی از تب، افت فشار خون و نیاز به اکسیژن که در پی تحریک بیش از حد سلول‌های ایمنی پدید می‌آید.
- مصرف خارج از اندیکاسیون
- مصرف یک دارو در بیماری‌ای غیر از آنچه برایش تأیید شده است، با توجیه پزشک و مجوز مرجع ذی‌صلاح.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
آنچه شنیده‌اید در اساس درست است: تارلاتاماب در کارسینوئید ریه پاسخ‌های شگفت‌آوری داده و شواهد درباره‌ی اینکه DLL3 ممکن است راهنما باشد رو به افزایش است. اما این هنوز در مرحله‌ی «سرنخی قوی» است، نه «درمانی اثبات‌شده».
⚡ چرا مهم است
در کارسینوئید آتیپیک منتشر و LCNEC، میزان پاسخ با درمان‌های استاندارد پایین و گزینه‌ها محدودند. پاسخ 73% و کنترل بیماری 100% در یک مجموعه‌ی 11 بیماری، نشانه‌ای از اثربخشی در سطحی است که پیش‌تر در این بیماران ندیده بودیم.
✅ نقاط قوت
ثابت شده است که تارلاتاماب در سرطان ریه‌ی سلول کوچک با کارآزمایی فاز 3 بقا را طولانی‌تر می‌کند؛ یعنی خود دارو به‌خوبی شناخته شده است. داده‌های به‌دست‌آمده از تومورهای گوناگون در یک جهت‌اند: اگر DLL3 بالا باشد، پاسخ محتمل‌تر است. در مجموعه‌ی کارسینوئید، آسیب‌شناسی به‌صورت متمرکز بازبینی شد.
⚠️ محدودیت‌ها
داده‌های کارسینوئید از یک مجموعه‌ی 11 بیماری، تک‌مرکزی و گذشته‌نگر می‌آیند؛ پیگیری کوتاه است. در LCNEC تنها گزارش‌های موردی وجود دارد. ارقام NEC خارج‌ریوی مقاله‌ی داوری‌شده نیستند. آستانه و روش آزمایش DLL3 استاندارد نیست. فراوانی CRS در کارسینوئید بالاتر از انتظار است.
🩺 در عمل
در بیماران ما با کارسینوئید آتیپیک و LCNEC پیشرفته که گزینه‌های استانداردشان به پایان رسیده است، رنگ‌آمیزی DLL3 درخواست می‌کنیم. اگر DLL3 بالا باشد، نخست گزینه‌های کارآزمایی بالینی را جست‌وجو می‌کنیم؛ اگر کارآزمایی‌ای در دسترس نباشد، مصرف خارج از اندیکاسیون تارلاتاماب را در کمیته‌ی تومور و با گفت‌وگوی روشن درباره‌ی خطرها و عدم قطعیت‌ها با بیمار بررسی می‌کنیم. درمان را تنها در محیطی برنامه‌ریزی می‌کنیم که در مدیریت CRS و عوارض جانبی عصبی باتجربه باشد.
❓ پرسش‌های باز
پاسخ‌ها در کارسینوئید چقدر پایدارند؟ آیا در کارسینوئید تیپیک نیز مؤثر است؟ درست‌ترین آستانه برای DLL3 کدام است: 1، 25 یا 50 درصد؟ آیا DLL3 اندازه‌گیری‌شده در خون می‌تواند جای نمونه‌برداری را بگیرد؟ چرا CRS در کارسینوئید شایع‌تر است؟ پاسخ این پرسش‌ها از کارآزمایی‌های فاز 2 از نوع سبدی به دست خواهد آمد.
جمع‌بندی: تارلاتاماب در کارسینوئید ریه و دیگر تومورهای نورواندوکرین که DLL3 را بیان می‌کنند، نامزد درمانی امیدوارکننده‌ای است و DLL3 ممکن است در برگزیدن این بیماران راهنما باشد. اما امروز این کاربرد تأیید نشده است؛ تصمیم باید در کمیته‌ی تومور، در صورت امکان در چارچوب کارآزمایی بالینی و در مراکز باتجربه گرفته شود.
- این نوشته در نوامبر 2026 تهیه شده است.
- داده‌های کارسینوئید بر یک مجموعه‌ی گذشته‌نگر تک‌مرکزی (11 بیمار) و یک گزارش موردی، و داده‌های LCNEC بر گزارش‌های موردی استوارند. میزان‌های پاسخی که برای NEC خارج‌ریوی آورده شده‌اند از سخنرانی یک متخصص گرفته شده‌اند و به‌صورت مقاله‌ی داوری‌شده تأیید نشده‌اند.
- نتایج مطالعات مختلف در یک نمودار نشان داده شده‌اند؛ چون گروه‌های بیماران و طراحی مطالعات بسیار متفاوت‌اند، این مقایسه غیرمستقیم است.
- وضعیت مجوز و بازپرداخت تارلاتاماب در ترکیه تأیید نشده است. تصاویر ساده شده‌اند. دیدگاه آکادمی از آن ماست.
- این نوشته توصیه‌ی پزشکی نیست؛ تصمیم‌های درمانی خود را همراه با پزشکتان بگیرید.
منابع
- Ross JS, Lee J, Ortiz E, Yildirim O, Aly RG, Solanki P, Rekhtman N, Rudin CM. Clinical responses to tarlatamab among patients with pulmonary carcinoid. J Thorac Oncol 2026 (انتشار برخط 6 اوت 2026). doi:10.1016/j.jtho.2026.104135. sciencedirect.com
- Cooper AJ, Rekhtman N, Baine MK, Thomas MC, Lynch AC, Gentzler RD. First report of response to tarlatamab in a patient with DLL3-positive pulmonary carcinoid: case report. JTO Clin Res Rep 2024;5:100750. doi:10.1016/j.jtocrr.2024.100750. jtocrr.org
- Mizushima R, Yomota M, Togashi S, Kato T, Hosomi Y. A case of large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) treated with tarlatamab. Int Cancer Conf J 2026;15:439-442. link.springer.com
- Alì G, Di Stefano I, Poma AM, et al. Prevalence of delta-like protein 3 in a consecutive series of surgically resected lung neuroendocrine neoplasms. Front Oncol 2021. doi:10.3389/fonc.2021.729765. frontiersin.org
- OncLive. FDA grants full approval to tarlatamab for extensive-stage small cell lung cancer (DeLLphi-304). نوامبر 2025. onclive.com
- European Medicines Agency. Imdylltra (tarlatamab) EPAR. مه 2026. ema.europa.eu
- OncLive. Targeting DLL3 in extrapulmonary neuroendocrine carcinoma (J. Strosberg). ژوئن 2026. onclive.com
- OncLive. Clinical development of DLL3-targeted therapies and future directions. 24 ژوئن 2026. onclive.com
- OncLive. Tarlatamab demonstrates early safety and activity in DLL3+ neuroendocrine prostate cancer (DeLLpro-300; Clin Cancer Res 2025). onclive.com
- Fenton G, Zhang AL, Zhong S, et al. Multi-institution real-world analysis evaluating safety, efficacy, and ctDNA dynamics after tarlatamab in patients with previously treated SCLC and LCNEC. JTO Clin Res Rep 2026;7:100933. sciencedirect.com
- Cieslak Z, et al. Genomic and transcriptomic correlates of response to tarlatamab in small cell lung cancer. medRxiv 2026 (پیش‌چاپ). medrxiv.org
- ecancer. DLL3 expression in circulating tumour cells predicts response to tarlatamab in small cell lung cancer (AACR 2026). ecancer.org
- Pharmacy Times. Targeting DLL3 in small cell lung cancer and other neuroendocrine carcinomas. فوریه 2025. pharmacytimes.com
- ClinicalTrials.gov. Tarlatamab in advanced DLL3-expressing tumors including neuroendocrine neoplasms. NCT06788938. clinicaltrials.gov
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
