Ist Tarlatamab bei atypischen Karzinoiden und großzelligen neuroendokrinen Karzinomen wirksam? Was verrät DLL3?

Jenseits des kleinzelligen Lungenkarzinoms: Tarlatamab, DLL3 und seltene neuroendokrine Tumoren

Tarlatamab (Imdelltra) ist ein Immunmedikament, das sich gegen das Protein DLL3 richtet. Beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) wurde es in den USA und in Europa zugelassen, nachdem eine Phase-3-Studie ein längeres Gesamtüberleben gezeigt hatte. In den letzten zwei Jahren sind Publikationen erschienen, wonach dasselbe Medikament auch bei selteneren neuroendokrinen Tumoren der Lunge wie dem atypischen Karzinoid und dem großzelligen neuroendokrinen Karzinom (LCNEC) bemerkenswerte Ansprechen erzielt. In einer im August 2026 veröffentlichten Serie mit 11 Patienten schrumpfte der Tumor bei 8 Patienten mit Lungenkarzinoid deutlich. Die im selben Zeitraum gesammelten Daten legen zudem nahe, dass die DLL3-Menge im Tumor ein Biomarker sein könnte, der vorhersagt, wer auf dieses Medikament anspricht. In diesem Beitrag erklären wir, wie zutreffend diese Informationen sind, wie stark die Evidenz ist, wie der DLL3-Test interpretiert wird und was Patientinnen und Patienten heute wissen sollten. Den Zulassungsweg von Tarlatamab beim kleinzelligen Lungenkarzinom haben wir in unserem Beitrag zur vollständigen FDA-Zulassung beschrieben.

Warum ist dieses Thema wichtig?

Die neuroendokrinen Tumoren der Lunge sind keine einheitliche Erkrankung. Sie bilden ein Spektrum, das vom langsam wachsenden typischen Karzinoid über das mäßig schnell wachsende atypische Karzinoid bis zum rasch verlaufenden großzelligen neuroendokrinen Karzinom und zum kleinzelligen Lungenkarzinom reicht (Unterschied zwischen kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom). Beim metastasierten Karzinoid sind die Ansprechraten auf medikamentöse Therapien niedrig; in veröffentlichten Studien lagen sie bei etwa 2 bis 25 %. Die 5-Jahres-Überlebensrate beim metastasierten Karzinoid beträgt etwa 25 %. Das LCNEC wiederum ist so selten, dass es kaum eigene große Studien gibt; es wird meist wie das kleinzellige Lungenkarzinom behandelt.

Deshalb ist es für Patienten wie für Ärztinnen und Ärzte gleichermaßen ermutigend zu hören, dass ein neues Medikament bei diesen Tumoren häufig anspricht. Man sollte aber nicht vergessen, dass sich Ergebnisse aus kleinen, ausgewählten Patientengruppen in großen Studien nicht unbedingt in gleicher Weise bestätigen. Würde DLL3 als Biomarker validiert, könnte das Medikament gezielt den richtigen Patienten gegeben werden – das könnte unnötige Nebenwirkungen vermeiden und die Therapiewahl bei seltenen Tumoren erleichtern (Evidenzstufen von Biomarkern).

Wirkt Tarlatamab beim atypischen Karzinoid und beim großzelligen neuroendokrinen Karzinom?

Die ersten Daten sind vielversprechend. Bei 11 Patienten mit Lungenkarzinoid, überwiegend atypisch, schrumpften 8 Tumoren deutlich, und bei allen war eine Verkleinerung zu sehen. Beim großzelligen neuroendokrinen Karzinom gibt es dagegen nur Fallberichte. Da die Daten klein und retrospektiv sind, ist Tarlatamab für diese Tumoren noch nicht zugelassen; ein Einsatz wird im Rahmen einer klinischen Studie oder nach Beschluss einer Tumorkonferenz geprüft.

Neuroendokrine Tumoren der Lunge: vom Karzinoid zum LCNEC

Neuroendokrine Zellen sind spezielle Zellen, die hormonähnliche Stoffe abgeben und an vielen Stellen im Körper vorkommen. In der Lunge können aus ihnen vier verschiedene Tumoren entstehen. In der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation richtet sich die Unterscheidung nach der Zahl der Zellteilungen auf einer Fläche von 2 mm² unter dem Mikroskop und nach dem Vorliegen von Nekrosen (Bereichen im Tumor, in denen das Gewebe nicht mehr lebensfähig ist). Typische und atypische Karzinoide werden als „gut differenzierte neuroendokrine Tumoren“ bezeichnet, LCNEC und kleinzelliges Lungenkarzinom als „schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome“ (Was ist ein Karzinom?).

Auch die Behandlung dieser Tumoren ist unterschiedlich. Beim metastasierten Karzinoid werden Somatostatinanaloga, Everolimus, die Peptid-Radiorezeptor-Therapie (PRRT) und Temozolomid-basierte Chemotherapien eingesetzt; die Ansprechen sind jedoch meist begrenzt. Beim LCNEC wird in der Regel ähnlich wie beim kleinzelligen Lungenkarzinom eine Chemotherapie auf Basis von Platin und Etoposid, bei manchen Patienten eine Immuntherapie gegeben (Ratgeber Lungenkrebs). Schreitet die Erkrankung fort, gibt es in beiden Gruppen nur wenige wirksame Optionen.

Was ist DLL3?

DLL3 (Delta-like Ligand 3) ist ein Protein, das im Notch-Signalweg an der Steuerung der Zellentwicklung beteiligt ist. In normalen Zellen Erwachsener befindet es sich überwiegend im Zellinneren, im Golgi-Apparat, und kommt an der Oberfläche kaum vor. In neuroendokrinen Tumorzellen wird es dagegen unter dem Einfluss des Hauptregulatorgens ASCL1 in großer Menge gebildet und an die Zelloberfläche transportiert. Diese Lage an der Oberfläche macht DLL3 zu einer idealen „Adresse“ für Medikamente; dass es in normalem Gewebe kaum vorkommt, begrenzt zudem das Risiko von Nebenwirkungen.

Die DLL3-Menge unterscheidet sich jedoch stark je nach Tumortyp und Patient. In einer Studie mit 155 operativ entfernten neuroendokrinen Lungentumoren fand sich eine DLL3-Färbung in mindestens der Hälfte der Zellen beim typischen Karzinoid in 12 %, beim atypischen Karzinoid in 24 %, beim LCNEC in 54 % und beim kleinzelligen Lungenkarzinom in 75 % der Fälle. Beim atypischen Karzinoid war eine hohe DLL3-Expression mit einem kürzeren krankheitsfreien Intervall verbunden; das deutet darauf hin, dass DLL3 eine aggressivere Untergruppe kennzeichnen könnte.

Wie wirkt Tarlatamab?

Tarlatamab ist ein bispezifischer T-Zell-Engager, also ein Antikörper mit zwei Bindungsstellen. Mit einem Ende bindet er an das CD3-Molekül auf der Oberfläche der T-Zellen des Immunsystems, mit dem anderen an DLL3 auf der Oberfläche der Tumorzelle. So bringt er beide Zellen zusammen; die T-Zelle wird aktiviert und zerstört die Tumorzelle mit den Granula, die sie freisetzt. Dieser Mechanismus lässt erwarten, dass die Wirkung des Medikaments weitgehend vom Vorhandensein des Ziels, also von DLL3, abhängt (bispezifische Antikörper).

Die Evidenz: Was weiß man bei welchem Tumor?

Kleinzelliges Lungenkarzinom (zugelassene Anwendung). Hier ist die Evidenz für Tarlatamab am stärksten. In der Phase-3-Studie DeLLphi-304, die Tarlatamab bei Patienten mit Fortschreiten nach platinhaltiger Chemotherapie mit einer Standardchemotherapie verglich, betrug das mediane Gesamtüberleben in der Tarlatamab-Gruppe 13,6 Monate und in der Chemotherapie-Gruppe 8,3 Monate; das relative Risiko im Gesamtüberleben sank gegenüber der Chemotherapie um 40 % (HR 0,60). Die Ansprechrate lag bei 35 % gegenüber 20 %; therapiebedingte Nebenwirkungen ab Grad 3 waren unter Tarlatamab seltener (27 % gegenüber 62 %). Auf dieser Grundlage erteilte die FDA im November 2025 die vollständige Zulassung; in der Europäischen Union folgte die Zulassung im Mai 2026 (Ergebnisse von Tarlatamab in der Zweitlinie, Übersicht der Optionen 2026).

Lungenkarzinoid. Im Dezember 2024 wurde über einen Patienten mit metastasiertem atypischem Karzinoid berichtet, dessen Tumor trotz zahlreicher Therapien fortgeschritten war, DLL3 stark exprimierte und auf Tarlatamab ansprach. Im August 2026 erweiterte die erste Serie aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center diese Beobachtung: Bei 11 Patienten mit metastasiertem Lungenkarzinoid und im Median 2 Vortherapielinien lag die Ansprechrate bei 73 % (8/11); eine Krankheitskontrolle wurde bei allen Patienten erreicht, und alle messbaren Tumoren schrumpften. Zum Datenschnitt war die Erkrankung nur bei einem Patienten fortgeschritten, und das mediane progressionsfreie Überleben war noch nicht erreicht. Bei der erneuten pathologischen Beurteilung wurden 3 Tumoren sicher als atypisches Karzinoid eingestuft, die übrigen 8 passten ebenfalls eher zum atypischen Karzinoid. Vor der Behandlung exprimierten alle Tumoren DLL3.

Verglichen mit den Ansprechraten von 2–25 %, die beim Karzinoid für Standardmedikamente berichtet werden, sind diese Ergebnisse bemerkenswert. Die Studie ist jedoch monozentrisch und retrospektiv, umfasst nur 11 Patienten, die Patienten wurden unter DLL3-positiven Fällen ausgewählt, und die Nachbeobachtungszeit ist kurz. Auch die Autoren bezeichnen die Ergebnisse als „hypothesengenerierend“.

Großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC). Hier ist die Evidenz noch begrenzter. In einem im Juli 2026 aus Japan veröffentlichten Fall nahm bei einem Patienten mit LCNEC, der nach fünf Therapielinien fortgeschritten war, die Tumorlast unter Tarlatamab um etwa 40 % ab, der Tumormarker Pro-GRP sank deutlich, und das Ansprechen hielt 8 Monate an; als Nebenwirkung trat nur ein CRS Grad 1 auf. Von 48 Patienten einer multizentrischen Real-World-Serie aus den USA hatte nur einer ein LCNEC. Mit Obrixtamig (BI 764532), einem anderen DLL3-gerichteten T-Zell-Engager, wurde in einer frühen Studie bei 60 % der wenigen LCNEC-Patienten ein partielles Ansprechen berichtet. Eine systematische Studie zu Tarlatamab beim LCNEC ist bisher nicht veröffentlicht.

Extrapulmonale neuroendokrine Karzinome. Bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen, die von Organen wie Magen-Darm-Trakt, Bauchspeicheldrüse, Gebärmutterhals und Harnblase ausgehen (extrapulmonale NEC), wurde aus frühen Daten mit etwa 60 Patienten bei hoher DLL3-Expression (mehr als 50 % der Zellen) eine Ansprechrate von etwa 40 %, bei niedriger Expression von 3 % (ein Patient) berichtet. Diese Zahlen wurden im Juni 2026 in einem Expertenvortrag vorgestellt und sind noch nicht in einer begutachteten Fachzeitschrift erschienen (neuroendokrines Zervixkarzinom und DLL3).

Neuroendokrines Prostatakarzinom. In der Phase-1b-Studie DeLLpro-300 wurden 40 Patienten behandelt. Bei 18 DLL3-positiven Patienten (Färbung von mindestens 1 %) lag die Ansprechrate bei 22 %, bei 13 DLL3-negativen Patienten wurde kein Ansprechen beobachtet (Subtypen des Prostatakarzinoms).

Funktioniert DLL3 als Biomarker?

Ein Biomarker ist ein messbares Merkmal, das vorab anzeigt, bei wem ein Medikament wirken wird. Bei DLL3 zeigen sich zwei unterschiedliche Bilder. Beim kleinzelligen Lungenkarzinom ist DLL3 bei der großen Mehrheit der Patienten (etwa 85–94 %) vorhanden; deshalb wurde Tarlatamab ohne Voraussetzung eines DLL3-Tests zugelassen, und bei dieser Erkrankung ist der DLL3-Test heute keine Routine. Auch in der Phase-3-Studie des früheren DLL3-gerichteten Medikaments Rova-T unterschieden sich die Ergebnisse nicht nach der DLL3-Expression.

Bei seltenen neuroendokrinen Tumoren scheint die Lage anders zu sein. Da die DLL3-Expression bei diesen Tumoren stärker schwankt, ist es wichtiger zu wissen, bei wem genügend Zielstruktur vorhanden ist. Ansprechraten von 40 % gegenüber 3 % beim extrapulmonalen NEC und von 22 % gegenüber 0 % beim neuroendokrinen Prostatakarzinom legen nahe, dass DLL3 bei diesen Tumoren tatsächlich wegweisend sein könnte. Auch in der Karzinoid-Serie waren alle Patienten DLL3-positiv.

Neue Untersuchungen gehen noch weiter. In einer kleinen, im Februar 2026 veröffentlichten Preprint-Studie unterschied die DLL3-Menge in der Tumor-RNA beim kleinzelligen Lungenkarzinom Responder mit hoher Genauigkeit von Non-Respondern; in Tumoren, die eine Resistenz entwickelten, nahm DLL3 ab (RNA-Sequenzierung). In einer weiteren, im April 2026 auf dem AACR-Kongress vorgestellten Studie wurde berichtet, dass die DLL3-Menge in zirkulierenden Tumorzellen im Blut das Ansprechen auf Tarlatamab vorhersagte. Beide Studien sind klein und müssen noch bestätigt werden.

Dem DLL3-Test stehen noch einige Hürden im Weg. Verschiedene Studien verwenden unterschiedliche Schwellenwerte; die Beurteilung der Färbeintensität ist teilweise subjektiv; und die DLL3-Menge kann sich zwischen verschiedenen Tumorregionen und im Zeitverlauf ändern. Deshalb ist DLL3 heute kein validierter Test, der die Frage „Wer spricht sicher an?“ beantwortet, sondern ein starker Kandidat, der bei der Therapieentscheidung Orientierung geben kann. Damit ein Test in die klinische Praxis eingeht, muss in prospektiven Studien festgelegt werden, mit welcher Methode und welchem Schwellenwert gemessen wird; genau das untersuchen die laufenden Studien (Stärken und Schwächen von Immunhistochemie und Biomarker-Tests, PD-L1-Färbescores).

Sicherheit: Zytokin-Freisetzungssyndrom und neurologische Nebenwirkungen

Da Tarlatamab T-Zellen stark aktiviert, sind auch seine wichtigsten Nebenwirkungen eine Folge dieser Aktivierung. Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) ist ein Krankheitsbild, bei dem von Immunzellen freigesetzte Botenstoffe Fieber, Schüttelfrost, niedrigen Blutdruck und Sauerstoffbedarf verursachen; es tritt meist nach den ersten Dosen auf. Das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) kann mit Verwirrtheit, Schreib- oder Sprechstörungen, Gleichgewichtsstörungen und selten Krampfanfällen einhergehen. Beide lassen sich bei früher Erkennung mit Medikamenten wie Tocilizumab und Kortison behandeln.

Auffällig ist, dass das CRS in der Karzinoid-Serie häufiger auftrat. Der Grund ist noch unbekannt; die kleine Patientenzahl, unterschiedliche Überwachungsmethoden oder eine andersartige Stimulation des Immunsystems durch Karzinoidzellen könnten eine Rolle spielen. Die praktische Bedeutung ist klar: Bei seltenen Tumoren sollte Tarlatamab in Zentren, die diese Nebenwirkungen erkennen und behandeln können, und unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden (Leitfaden zum Nebenwirkungsmanagement von Tarlatamab, Anleitung zu Zubereitung und Anwendung).

Weitere DLL3-gerichtete Medikamente

Der Erfolg von Tarlatamab hat die Entwicklung neuer Medikamente gegen DLL3 beschleunigt. Einige davon zeigten in frühen Studien auch bei anderen neuroendokrinen Tumoren als dem kleinzelligen Lungenkarzinom Hinweise auf Wirksamkeit. Ebenso werden andere Oberflächenziele wie B7-H3 erforscht (Was ist B7-H3?, Ifinatamab-Deruxtecan).

Die Situation in der Türkei

Fragen, die Sie Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt stellen können

• Ist mein Tumor ein typisches Karzinoid, ein atypisches Karzinoid oder ein neuroendokrines Karzinom? Wie hoch sind die Zahl der Zellteilungen und der Ki-67-Wert?
• Kann an meinem Tumorgewebe eine DLL3-Färbung durchgeführt werden? Wie wird das Ergebnis in Prozent angegeben?
• Welche zugelassenen und belegten Optionen gibt es für meinen Tumortyp? Welche davon haben wir bereits ausprobiert?
• Kann ich an einer klinischen Studie mit einem DLL3-gerichteten Medikament teilnehmen? (Was ist eine Phase-1-Studie?)
• Wie komme ich an das Medikament, falls ein Off-Label-Einsatz in Frage kommt, und in welchem Zentrum würde die Behandlung erfolgen?
• Wie werde ich bei den ersten Dosen wegen der Nebenwirkungen überwacht? Bei welchen Beschwerden sollte ich Sie von zu Hause aus anrufen?

Häufig gestellte Fragen

Wirkt Tarlatamab beim atypischen Karzinoid und beim großzelligen neuroendokrinen Karzinom?

Die ersten Daten sind vielversprechend. Bei 11 Patienten mit Lungenkarzinoid, überwiegend atypisch, lag die Ansprechrate bei 73 %, und bei allen Patienten schrumpfte der Tumor. Beim großzelligen neuroendokrinen Karzinom gibt es dagegen nur Fallberichte. Da die Daten klein und retrospektiv sind, ist das Medikament für diese Tumoren nicht zugelassen.

Was ist DLL3 und warum ist es wichtig?

DLL3 ist ein Protein, das auf der Oberfläche neuroendokriner Tumorzellen reichlich vorkommt, an der Oberfläche normaler Gewebe dagegen kaum. Tarlatamab bindet an dieses Protein und lenkt so T-Zellen zum Tumor. Je mehr DLL3 der Tumor aufweist, desto wahrscheinlicher scheint eine Wirkung des Medikaments zu sein.

Kann der DLL3-Test als Biomarker genutzt werden?

Er ist ein starker Kandidat. Beim extrapulmonalen neuroendokrinen Karzinom wurde bei hoher DLL3-Expression ein Ansprechen von etwa 40 %, bei niedriger von 3 % berichtet; beim neuroendokrinen Prostatakarzinom bei DLL3-positiven Patienten 22 %, bei DLL3-negativen 0 %. Schwellenwert und Testmethode sind jedoch noch nicht validiert; beim kleinzelligen Lungenkarzinom ist der Test nicht erforderlich.

Welches sind die wichtigsten Nebenwirkungen von Tarlatamab?

Die wichtigsten sind das Zytokin-Freisetzungssyndrom (Fieber, niedriger Blutdruck, Sauerstoffbedarf) und neurologische Nebenwirkungen (Verwirrtheit, Sprechstörungen). Sie treten meist nach den ersten Dosen auf. In der Karzinoid-Serie entwickelten 9 von 11 Patienten ein CRS; deshalb sollte die Behandlung in erfahrenen Zentren und unter engmaschiger Überwachung erfolgen.

Glossar

Neuroendokriner Tumor (NET)

Gut differenzierter, meist langsam wachsender Tumor aus Zellen, die hormonähnliche Stoffe abgeben; in der Lunge das typische und das atypische Karzinoid.

Neuroendokrines Karzinom (NEC)

Schlecht differenzierter, schnell wachsender Krebs aus derselben Zellfamilie; kleinzelliges Lungenkarzinom und LCNEC.

Atypisches Karzinoid

Mäßig aggressives Lungenkarzinoid mit mehr Zellteilungen und/oder umschriebenen Nekrosen als das typische Karzinoid.

LCNEC

Großzelliges neuroendokrines Karzinom; seltener, rasch verlaufender neuroendokriner Krebs der Lunge.

DLL3

Delta-like Ligand 3; Protein, das auf der Oberfläche neuroendokriner Tumorzellen reichlich vorkommt und Ziel von Medikamenten ist.

Bispezifischer T-Zell-Engager

Antikörper, der mit einem Ende an die T-Zelle und mit dem anderen an die Tumorzelle bindet und so beide Zellen zusammenbringt.

Biomarker

Messbares Merkmal, mit dem sich das Ansprechen auf eine Behandlung oder der Krankheitsverlauf vorhersagen lässt.

Immunhistochemie

Nachweis eines bestimmten Proteins im Gewebeschnitt mithilfe eines Antikörpers und eines Farbstoffs.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS)

Durch übermäßige Aktivierung von Immunzellen ausgelöstes Krankheitsbild mit Fieber, niedrigem Blutdruck und Sauerstoffbedarf.

Off-Label-Einsatz

Anwendung eines Medikaments außerhalb der zugelassenen Erkrankung, mit ärztlicher Begründung und behördlicher Genehmigung.