Was ist eine Tropomyosin-Rezeptorkinase (NTRK)-Fusion? Sollte eine Immunhistochemie oder ein NGS durchgeführt werden?

Nicht auf das Organ, sondern auf das Gen des Tumors schauen: NTRK-Fusion und die richtige Testwahl

Eine NTRK-Fusion ist eine seltene genetische Veränderung, bei der zwei Gene an der falschen Stelle miteinander verschmelzen. Sie lässt sich – unabhängig davon, aus welchem Organ der Tumor stammt – mit zielgerichteten Medikamenten behandeln. Bei häufigen Krebsarten kommt sie in weniger als einem Prozent der Fälle vor; wird sie jedoch gefunden, verkleinern TRK-Inhibitoren den Tumor bei etwa 60 Prozent der Patientinnen und Patienten deutlich. Die Herausforderung besteht darin, diese seltene Veränderung mit dem richtigen Test zu erfassen: Die Pan-TRK-Immunhistochemie (IHC) ist eine schnelle und kostengünstige Screeningmethode, das Next-Generation Sequencing (NGS) weist die Fusion dagegen direkt nach. In diesem Leitfaden erklären wir, was eine NTRK-Fusion ist, bei welchen Tumoren nach ihr gesucht wird, welche Stärken und Schwächen IHC und NGS haben, welchen Testalgorithmus die ESMO empfiehlt und wie die Behandlung geplant wird, wenn eine Fusion gefunden wird. Die Grundlagen genetischer Tests haben wir in unserem Beitrag zum Next-Generation Sequencing (NGS) behandelt, das Konzept der organunabhängigen Therapie in unserem Beitrag zu tumoragnostischen Krebstherapien.

Warum ist dieses Thema wichtig?

Krebstherapien wurden über viele Jahre nach dem Organ geplant, aus dem der Tumor stammt: ein Medikament für Lungenkrebs, ein anderes für Darmkrebs. Die NTRK-Fusion gehört zu den ersten Beispielen, die diesen Ansatz verändert haben. 2018 wurde Larotrectinib das erste zielgerichtete Medikament, das unabhängig vom Ursprungsorgan allein aufgrund einer genetischen Veränderung zugelassen wurde. Ob ein Patient eine NTRK-Fusion trägt, kann deshalb bei sehr unterschiedlichen Tumoren – von der Lunge bis zur Schilddrüse, vom Darm bis zum Sarkom – die Behandlungsmöglichkeiten verändern (Bedeutung genetischer Veränderungen nach der ESCAT-Skala).

Bei häufigen Krebsarten ist die NTRK-Fusion jedoch sehr selten; man muss Tausende Patienten testen, um einige wenige zu finden. Hinzu kommt, dass nicht jeder Test diese Fusion gleich zuverlässig erfasst: Manche Methoden übersehen einen Teil der Fusionen, andere können auch ohne Fusion positiv ausfallen. Wer im Pathologiebefund „Pan-TRK positiv“ oder im genetischen Befund „keine NTRK-Fusion nachgewiesen“ liest – ob Patient oder Ärztin –, sollte daher wissen, was dieses Ergebnis aussagt und was nicht. Zu weiteren Biomarkern im Pathologiebefund lesen Sie gern unsere Beiträge zum PD-L1-Test und zu den HER2-Begriffen.

Was ist eine NTRK-Fusion?

Eine NTRK-Fusion entsteht, wenn das NTRK1-, NTRK2- oder NTRK3-Gen, das die TRK-Rezeptoren kodiert, bricht und mit einem anderen Gen verschmilzt. Das entstehende Fusionsprotein bleibt ohne Signal dauerhaft eingeschaltet und sendet der Zelle ununterbrochen Teilungssignale. Die Veränderung ist selten, lässt sich aber, wenn sie gefunden wird, mit zielgerichteten Medikamenten – den sogenannten TRK-Inhibitoren – behandeln.

Wozu dienen TRK-Rezeptoren normalerweise?

Die TRK-Rezeptoren (TRKA, TRKB und TRKC) kommen vor allem im Nervensystem vor. Wenn Signalmoleküle wie der Nervenwachstumsfaktor an sie binden, werden sie kurzzeitig aktiviert; sie tragen zur Entwicklung und zum Überleben von Nervenzellen, zur Schmerz- und Gleichgewichtswahrnehmung sowie zur Regulation von Appetit und Körpergewicht bei. Auch typische Nebenwirkungen der TRK-Inhibitoren wie Schwindel, Gewichtszunahme und Schmerzen nach dem Absetzen des Medikaments gehen auf diese normalen Aufgaben zurück.

Bei der Fusion verbindet sich der Kinase-Teil des NTRK-Gens (der „Motor“, der das Signal weiterleitet) mit dem vorderen Abschnitt eines anderen Gens. Dieser Abschnitt des Fusionspartners sorgt meist dafür, dass sich Proteine zu Paaren zusammenlagern; dadurch bleibt die TRK-Kinase ohne Signal von außen von selbst und dauerhaft eingeschaltet. Bislang wurden mehr als 80 verschiedene Partnergene beschrieben, die mit NTRK-Genen fusionieren; die bekanntesten sind ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1 und LMNA-NTRK1. Da die Fusion das Tumorwachstum allein antreiben kann, führen Medikamente, die dieses Signal unterbrechen, häufig zu starken und anhaltenden Ansprechen.

Bei welchen Tumoren kommt eine NTRK-Fusion vor?

NTRK-Fusionen treten in zwei sehr unterschiedlichen Gruppen auf. Zur ersten Gruppe gehören einige seltene Tumoren: das sekretorische Mammakarzinom, das Mamma-analoge sekretorische Karzinom der Speicheldrüse, das infantile Fibrosarkom im Säuglingsalter und das zelluläre kongenitale mesoblastische Nephrom (ein Nierentumor bei Säuglingen). Mehr als 90 % dieser Tumoren tragen eine Fusion; die Fusion hilft sogar, die Diagnose selbst zu stellen. Zur zweiten Gruppe zählen häufige Krebsarten wie Lungen-, Darm-, Brust-, Schilddrüsen- und Kopf-Hals-Krebs, Melanom, Sarkome und Hirntumoren; hier liegt der Anteil meist unter 1 % (Arten von Karzinomen).

Innerhalb der häufigen Krebsarten wurden auch Untergruppen beschrieben, in denen NTRK-Fusionen etwas öfter vorkommen. Beim Darmkrebs häufen sich Fusionen vor allem bei Tumoren mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) und unverändertem RAS- und BRAF-Gen (Darmkrebs, das MSI-H-Konzept). Beim Schilddrüsenkrebs wurden sie häufiger bei jüngeren Patienten und nach Strahlenexposition berichtet. Beim Lungenkrebs wird bei Tumoren ohne andere Treiberveränderungen wie EGFR, ALK, ROS1 oder KRAS nach ihnen gesucht (Lungenkrebs). Auch bei Tumoren im Kindesalter und bei hochgradigen Hirntumoren ist der Anteil höher als bei Karzinomen Erwachsener (Hirntumoren).

Mit welchen Tests wird nach einer NTRK-Fusion gesucht?

Es gibt vier grundlegende Wege, eine NTRK-Fusion nachzuweisen, und jeder setzt auf einer anderen Ebene an. Die Pan-TRK-Immunhistochemie macht das TRK-Protein im Gewebeschnitt mit einer braunen Färbung sichtbar. Die FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) prüft unter dem Mikroskop, ob ein einzelnes NTRK-Gen gebrochen ist. Das DNA-basierte NGS liest Hunderte Gene gleichzeitig. Das RNA-basierte NGS liest dagegen die von den Genen abgeschriebene Boten-RNA und zeigt die Verbindungsstelle der Fusion direkt (Leitfaden zur RNA-Sequenzierung). Alle diese Tests können an Tumorgewebe durchgeführt werden, das per Biopsie oder Operation gewonnen und in Paraffinblöcken aufbewahrt wurde.

Pan-TRK-Immunhistochemie: Stärken und Schwächen

Der bei der Pan-TRK-IHC verwendete Antikörper erkennt die Kinase-Region, die allen drei TRK-Proteinen gemeinsam ist. Da gesundes Gewebe Erwachsener normalerweise kaum TRK-Protein enthält, lässt eine deutliche Braunfärbung der Tumorzellen an ein Fusionsprotein denken. Auch der Ort der Färbung in der Zelle kann einen Hinweis geben: Bei ETV6-NTRK3-Fusionen kann der Zellkern gefärbt sein, bei manchen NTRK1-Fusionen das Zytoplasma und bei der LMNA-NTRK1-Fusion die Kernmembran.

Die bislang größte Validierungsstudie zur IHC stammt vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in den USA. Unter 33.997 untersuchten Patienten fand sich bei 87 eine NTRK-Fusion (etwa 2,6 von 1.000). Mit dem RNA-basierten NGS als Referenz lag die Gesamtsensitivität der Pan-TRK-IHC bei 87,9 %, ihre Spezifität bei 81,1 %. Das heißt: Die IHC erkannte von je 100 Tumoren mit Fusion etwa 88; bei je 100 Tumoren ohne Fusion fiel sie in etwa 19 Fällen falsch positiv aus.

Hinter diesen Gesamtzahlen stehen zwei wichtige Details. Erstens erkannte die IHC NTRK1- und NTRK2-Fusionen fast immer, übersah aber etwa ein Fünftel der NTRK3-Fusionen (Sensitivität 79 %). Genau zu dieser Gruppe gehört die ETV6-NTRK3-Fusion beim infantilen Fibrosarkom und bei sekretorischen Karzinomen; bei diesen Tumoren schließt eine negative IHC eine Fusion daher nicht aus. Zweitens kann bei Tumoren mit neuraler oder glattmuskulärer Differenzierung (etwa manchen Sarkomen und Hirntumoren) normales TRK-Protein auch ohne Fusion angefärbt werden; bei diesen Tumoren ist die IHC als Screeningmethode nicht zuverlässig.

DNA oder RNA? Warum erfasst NGS nicht jede Fusion?

Unsere Gene bestehen aus Abschnitten, die den Bauplan des Proteins tragen und Exons heißen, sowie aus dazwischenliegenden Bereichen, den Introns. Bei Fusionen liegt der Bruch meist innerhalb eines Introns. In den Genen NTRK2 und NTRK3 sind manche Introns Zehntausende Basen lang; die meisten DNA-basierten Panels lesen diese langen Introns aus Kostengründen nicht vollständig. Liegt der Bruch im nicht gelesenen Bereich, bleibt die Fusion im DNA-Test unsichtbar. In derselben MSK-Studie lag die Sensitivität des DNA-basierten NGS im Vergleich zum RNA-Test bei 81,1 %; etwa ein Fünftel der Fusionen wurde im DNA-Panel also übersehen.

Beim RNA-basierten NGS ist die Lage anders: Die Zelle entfernt die Introns bereits bei der Herstellung der Boten-RNA. So liegen in der Fusions-RNA das Partnergen und das NTRK-Gen direkt nebeneinander, und die Verbindungsstelle kann unmittelbar gelesen werden. Der RNA-Test zeigt zudem, dass die Fusion tatsächlich „arbeitet“, also RNA gebildet wird, die in Protein übersetzt werden kann. Seine Schwäche: RNA ist viel empfindlicher als DNA; bei alten, lange in Formalin gelagerten oder sehr tumorzellarmen Proben kann der Test scheitern.

Auch Flüssigbiopsie-Tests (ctDNA), die im Blut zirkulierende Tumor-DNA untersuchen, können nach NTRK-Fusionen suchen; da sie jedoch DNA-basiert sind und im Blut oft nur wenig Tumor-DNA vorhanden ist, übersehen sie Fusionen eher. Ein Fusionsnachweis in der Flüssigbiopsie ist aussagekräftig; ein fehlender Nachweis schließt eine Fusion dagegen nicht aus und sollte nach Möglichkeit durch einen Gewebetest ergänzt werden.

Immunhistochemie oder NGS – was sollte gemacht werden?

Kurz gesagt: Für die Therapieentscheidung muss die Fusion mit NGS nachgewiesen werden, bevorzugt mit einem Panel, das RNA einschließt; die IHC ist auf diesem Weg ein Screening-Instrument, kein Entscheidungsinstrument. Die ESMO-Empfehlungen von 2019 richten die Auswahl nach dem Tumortyp aus. Bei seltenen Tumoren, in denen die Fusion sehr häufig ist, geht es um die Bestätigung, und FISH, RT-PCR oder gezielte RNA-Panels reichen aus. Bei häufigen Krebsarten, in denen die Fusion selten ist, geht es dagegen um das Screening; die beste Option ist ein breites NGS-Panel, das NTRK-Fusionen zuverlässig erfasst, und bei geeigneter RNA-Qualität wird die RNA-basierte Sequenzierung bevorzugt.

In diesem Algorithmus ist die Pan-TRK-IHC eine Vorauswahl für Situationen, in denen NGS nicht sofort möglich ist, das Gewebe knapp ist oder die Kosten den Ausschlag geben: Ist die IHC negativ und zeigt der Tumor keine neurale oder glattmuskuläre Differenzierung, ist eine Fusion unwahrscheinlich; ist die IHC positiv, wird das Ergebnis in jedem Fall mit NGS bestätigt. Da heute bei vielen fortgeschrittenen Krebsarten zahlreiche Veränderungen wie EGFR, ALK, KRAS, BRAF, HER2, MSI und TMB gemeinsam untersucht werden müssen, ist ein breites NGS-Panel, das auch NTRK umfasst, oft der Weg, der Gewebe und Zeit am effizientesten nutzt.

Wer sollte auf eine NTRK-Fusion getestet werden?

Da die für NTRK-Fusionen zugelassenen Medikamente heute bei fortgeschrittenen (metastasierten) soliden Tumoren eingesetzt werden oder bei solchen, deren operative Entfernung zu erheblichen Problemen führen würde, wird der Test vor allem bei diesen Patienten empfohlen. Weil sich nicht vorhersagen lässt, bei welchem Tumor eine Fusion auftaucht, wird empfohlen, bei fortgeschrittenen soliden Tumoren im Rahmen des genetischen Panels nach NTRK zu suchen. In manchen Situationen ist die Wahrscheinlichkeit einer Fusion jedoch deutlich erhöht, und der Test erhält Vorrang (Was ist eine Metastase?).

Wenn eine Fusion gefunden wird: TRK-Inhibitoren

Die Medikamente für Patienten mit bestätigter NTRK-Fusion sind zielgerichtete Tabletten bzw. Kapseln, die sich in die Signaltasche der TRK-Kinase setzen und das Fusionsprotein abschalten (Wie werden zielgerichtete Tabletten eingenommen?). Alle drei wurden von der FDA unabhängig vom Ursprungsorgan des Tumors zugelassen. Die Zulassungen beruhen auf einarmigen „Basket“-Studien: Patienten mit unterschiedlichen Tumorarten wurden in dieselbe Studie aufgenommen, eine Vergleichsgruppe gab es nicht. Weil die Fusion so selten ist, sind randomisierte Studien nahezu unmöglich.

Larotrectinib (Vitrakvi) ist das erste Medikament, das ausschließlich TRK angreift. Es erhielt im November 2018 eine beschleunigte und im April 2025 die vollständige Zulassung. In der Analyse mit 339 Patienten, die der vollständigen Zulassung zugrunde liegt, betrug die Ansprechrate 60 %, die Rate kompletter Remissionen (Tumor in der Bildgebung nicht mehr sichtbar) 24 % und die mediane Ansprechdauer 43,3 Monate. In der Analyse mit 93 Kindern erreichte die Ansprechrate 84 %; die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag bei 93 %. Da es als Kapsel und als Lösung zum Einnehmen erhältlich ist, kann es auch bei Säuglingen angewendet werden.

Entrectinib (Rozlytrek) richtet sich neben TRK auch gegen ROS1 und ALK und gelangt gut ins Gehirn. Es wurde im August 2019 zugelassen. In der aktuellen Analyse mit 121 Erwachsenen betrug die Ansprechrate 61,2 %, die mediane Ansprechdauer 20 Monate und das mediane progressionsfreie Überleben 13,8 Monate. Bei 11 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen lag die intrakranielle Ansprechrate bei 63,6 % (ALK-gerichtete Therapien).

Repotrectinib (Augtyro) ist ein Medikament der neueren Generation, das gegen Resistenzmutationen entwickelt wurde. Es erhielt im Juni 2024 eine beschleunigte Zulassung. Bei 40 Patienten ohne vorherigen TRK-Inhibitor lag die Ansprechrate bei 58 %, bei 48 Patienten mit Krankheitsprogression nach einem TRK-Inhibitor bei 50 %; in dieser zweiten Gruppe betrug die mediane Ansprechdauer 9,9 Monate. Daher ist es vor allem bei Progression nach Medikamenten der ersten Generation eine wichtige Option.

Die Nebenwirkungen der TRK-Inhibitoren sind meist leicht bis mäßig; einige sind jedoch eigentümlich, weil sie mit den normalen Aufgaben von TRK im Nervensystem zusammenhängen: Schwindel und Gleichgewichtsstörungen, Gewichtszunahme, Geschmacksveränderungen, Taubheitsgefühl und Kribbeln, Muskelschmerzen, Verstopfung und erhöhte Leberwerte. Unter Larotrectinib wurden auch Knochenbrüche berichtet. Da nach dem Absetzen bei manchen Patienten vorübergehende Schmerzen auftreten können, sollte die Behandlung nicht ohne Rücksprache mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt beendet werden.

Was passiert, wenn sich eine Resistenz entwickelt?

Das Ansprechen auf TRK-Inhibitoren hält oft lange an, doch mit der Zeit kann sich eine Resistenz entwickeln. Die häufigste Ursache sind neue Mutationen, die die Tasche verändern, in die sich das Medikament setzt: NTRK1 G595R oder NTRK3 G623R in der „Solvent-Front“-Region sowie Mutationen in der „Gatekeeper“- und der xDFG-Region. Repotrectinib und andere Medikamente der neueren Generation, die sich in Entwicklung befinden, können bei einem erheblichen Teil dieser Mutationen wirksam sein. Seltener umgeht der Tumor TRK und nutzt einen anderen Signalweg wie KRAS, BRAF oder MET; bei dieser „Off-Target“-Resistenz reicht ein neuer TRK-Inhibitor allein möglicherweise nicht aus (Wie entwickeln Krebszellen Resistenzen gegen Therapien?).

Die Situation in der Türkei

Fragen, die Sie Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt stellen können

• Wurde mein Tumor auf eine NTRK-Fusion getestet? Wenn ja, mit welcher Methode (IHC, DNA-NGS, RNA-NGS)?
• Schließt das verwendete NGS-Panel RNA ein oder deckt es die NTRK-Introns ab?
• Wenn mein Pan-TRK-Ergebnis positiv ist: Wurde es mit NGS bestätigt? Wenn es negativ ist: Schließt dieses Ergebnis eine Fusion vollständig aus?
• Ist genügend Gewebe für den Test vorhanden, oder ist eine neue Biopsie nötig? Kommt eine Flüssigbiopsie infrage?
• Wie kann ich einen TRK-Inhibitor erhalten, wenn eine Fusion gefunden wird? Ist die Teilnahme an einer klinischen Studie möglich?
• Wird die Resistenzursache erneut untersucht, wenn die Erkrankung unter der Behandlung fortschreitet?

Häufig gestellte Fragen

Was ist eine NTRK-Fusion?

Eine NTRK-Fusion entsteht, wenn das NTRK1-, NTRK2- oder NTRK3-Gen bricht und mit einem anderen Gen verschmilzt. Das entstehende Fusionsprotein bleibt dauerhaft eingeschaltet und sendet der Zelle ununterbrochen Wachstumssignale. Sie kommt bei etwa 3 von 1.000 soliden Tumoren vor, bei manchen seltenen Tumoren dagegen in über 90 %.

Sollte für eine NTRK-Fusion eine Immunhistochemie oder ein NGS gemacht werden?

Für die Therapieentscheidung muss die Fusion mit NGS nachgewiesen werden, bevorzugt mit einem Panel, das RNA einschließt. Die Pan-TRK-Immunhistochemie kann zum Screening dienen, wenn der Zugang zu NGS oder das Gewebe begrenzt ist; ein positives Ergebnis wird mit NGS bestätigt, ein negatives schließt insbesondere NTRK3-Fusionen nicht sicher aus.

Welche Medikamente werden eingesetzt, wenn eine NTRK-Fusion gefunden wird?

Larotrectinib, Entrectinib und Repotrectinib sind von der FDA unabhängig vom Ursprungsorgan des Tumors zugelassene TRK-Inhibitoren. Unter Larotrectinib liegt die Ansprechrate bei 60 % und die mediane Ansprechdauer bei 43,3 Monaten; Repotrectinib wirkt auch bei Patienten, die eine Resistenz gegen einen früheren TRK-Inhibitor entwickelt haben.

Wer sollte auf eine NTRK-Fusion getestet werden?

Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem soliden Tumor wird empfohlen, im Rahmen des genetischen Panels nach NTRK zu suchen. Sekretorische Karzinome, das infantile Fibrosarkom, Tumoren im Kindesalter, jüngere Patienten und Tumoren ohne bekannte andere Treiberveränderung bilden die vorrangige Gruppe.

Glossar

Genfusion

Zwei verschiedene Gene brechen und verbinden sich zu einem neuen, abnormen Gen.

TRK-Rezeptor

Von den NTRK-Genen kodiertes Protein, das Signale wie den Nervenwachstumsfaktor ins Zellinnere weiterleitet.

Kinase

Ein an- und abschaltbares Enzym, das Signale weiterleitet, indem es andere Proteine mit Phosphatgruppen versieht.

Pan-TRK-Immunhistochemie

Färbung eines Gewebeschnitts mit einem Antikörper, der alle drei TRK-Proteine zugleich erkennt.

NGS (Next-Generation Sequencing)

Genetische Testmethode, mit der sich viele Gene gleichzeitig lesen lassen.

Exon und Intron

Die Abschnitte eines Gens, die den Bauplan des Proteins tragen (Exons), und die Bereiche dazwischen (Introns).

FISH

Test, der mit fluoreszenzmarkierten Sonden unter dem Mikroskop Brüche oder Umlagerungen in einem Gen zeigt.

Sensitivität und Spezifität

Der Anteil, mit dem ein Test Erkrankte erkennt (Sensitivität) und Nicht-Erkrankte korrekt als negativ einstuft (Spezifität).

Tumoragnostische Zulassung

Zulassung eines Medikaments nicht nach dem Ursprungsorgan des Tumors, sondern nach der genetischen Veränderung, die er trägt.

Solvent-Front-Mutation

Mutationstyp, der verhindert, dass sich das Medikament in die Kinasetasche setzt, und so eine Resistenz gegen TRK-Inhibitoren verursacht.