فیوژن کیناز گیرنده تروپومیوزین (NTRK) چیست؟ آیا باید ایمونوهیستوشیمی یا NGS انجام شود؟
در این مقاله
نگاه به ژن تومور، نه به اندام آن: فیوژن NTRK و انتخاب آزمایش درست
فیوژن NTRK یک تغییر ژنتیکی نادر است که از پیوستن نابه‌جای دو ژن به یکدیگر پدید می‌آید و بدون توجه به اینکه تومور از کدام اندام برخاسته است، با داروهای هدفمند درمان‌پذیر است. این تغییر در کمتر از یک درصد سرطان‌های شایع دیده می‌شود؛ اما هنگامی که یافت شود، مهارکننده‌های TRK در حدود 60 درصد بیماران تومور را به‌طور چشمگیری کوچک می‌کنند. چالش اصلی، یافتن این تغییر نادر با آزمایش درست است: ایمونوهیستوشیمی pan-TRK (IHC) روشی سریع و ارزان برای غربالگری است، در حالی که توالی‌یابی نسل جدید (NGS) خودِ فیوژن را مستقیماً نشان می‌دهد. در این راهنما توضیح می‌دهیم فیوژن NTRK چیست، در کدام تومورها جست‌وجو می‌شود، نقاط قوت و ضعف IHC و NGS کدام‌اند، الگوریتم آزمایشی پیشنهادی ESMO چیست و اگر فیوژن یافت شود درمان چگونه برنامه‌ریزی می‌شود. پایه‌های آزمایش‌های ژنتیکی را در نوشته‌ی توالی‌یابی نسل جدید (NGS) و مفهوم درمان مستقل از اندام را در نوشته‌ی درمان‌های سرطان مستقل از اندام بررسی کرده بودیم.
- فیوژن NTRK چیست؟ پیوستن ژن NTRK1، NTRK2 یا NTRK3 به ژنی دیگر است. پروتئین فیوژنی که پدید می‌آید پیوسته روشن می‌ماند و بی‌وقفه پیام رشد به سلول می‌فرستد.
- چقدر شایع است؟ در مجموع تومورهای توپر حدود 3 در هزار؛ اما در تومورهای نادری مانند کارسینوم ترشحی پستان، کارسینوم ترشحی غدد بزاقی و فیبروسارکوم شیرخوارگی بیش از 90%.
- IHC یا NGS؟ برای تصمیم درمانی، فیوژن باید ترجیحاً با NGS مبتنی بر RNA نشان داده شود. اگر دسترسی به NGS یا مقدار بافت محدود باشد، می‌توان از IHC با pan-TRK برای غربالگری استفاده کرد؛ نتیجه‌ی مثبت با NGS تأیید می‌شود و نتیجه‌ی منفی، به‌ویژه فیوژن‌های NTRK3 را، رد نمی‌کند.
- اگر فیوژن یافت شود؟ لاروترکتینیب، انترکتینیب و ریپوترکتینیب تأیید مستقل از اندام FDA را دارند. در لاروترکتینیب میزان پاسخ 60% و میانه‌ی مدت پاسخ 43.3 ماه است؛ میزان پاسخ در کودکان 84% است.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
درمان سرطان سال‌ها بر پایه‌ی اندامی برنامه‌ریزی می‌شد که تومور از آن برخاسته بود: یک دارو برای سرطان ریه، داروی دیگری برای سرطان روده‌ی بزرگ. فیوژن NTRK یکی از نخستین نمونه‌هایی است که این رویکرد را دگرگون کرد. در سال 2018 لاروترکتینیب نخستین داروی هدفمندی شد که بدون توجه به اندام تومور و تنها بر پایه‌ی تغییر ژنتیکی تأیید شد. از این رو دانستن اینکه بیمار فیوژن NTRK دارد یا نه، می‌تواند گزینه‌های درمانی را در تومورهای بسیار گوناگون، از ریه تا تیروئید و از روده‌ی بزرگ تا سارکوم، تغییر دهد (اهمیت تغییرات ژنتیکی در مقیاس ESCAT).
با این حال فیوژن NTRK در سرطان‌های شایع بسیار نادر است؛ باید هزاران بیمار را آزمایش کرد تا چند بیمار یافت شود. افزون بر این، همه‌ی آزمایش‌ها این فیوژن را با موفقیت یکسان نمی‌یابند: برخی روش‌ها بخشی از فیوژن‌ها را از دست می‌دهند و برخی حتی بدون فیوژن نیز نتیجه‌ی مثبت می‌دهند. از همین رو برای بیمار و پزشکی که در گزارش پاتولوژی عبارت «pan-TRK مثبت» یا در گزارش ژنتیک عبارت «فیوژن NTRK یافت نشد» را می‌بیند، مهم است بداند این نتیجه چه چیزی را نشان می‌دهد و چه چیزی را نه. برای دیگر نشانگرهای زیستی در گزارش‌های پاتولوژی، نوشته‌های ما درباره‌ی آزمایش PD-L1 و مفاهیم HER2 را ببینید.
فیوژن NTRK چیست؟
فیوژن NTRK شکستن ژن NTRK1، NTRK2 یا NTRK3، که گیرنده‌های TRK را رمزگذاری می‌کنند، و پیوستن آن به ژنی دیگر است. پروتئین فیوژنی که پدید می‌آید بدون انتظار برای پیام، پیوسته روشن می‌ماند و بی‌وقفه پیام تقسیم به سلول می‌فرستد. این تغییر نادر است، اما هنگامی که یافت شود با داروهای هدفمندی به نام مهارکننده‌های TRK درمان‌پذیر است.
گیرنده‌های TRK در حالت عادی چه کاری انجام می‌دهند؟
گیرنده‌های TRK (TRKA، TRKB و TRKC) عمدتاً در دستگاه عصبی یافت می‌شوند. هنگامی که مولکول‌های پیام‌رسانی مانند عامل رشد عصبی به آن‌ها متصل می‌شوند، برای مدتی کوتاه روشن می‌شوند و به رشد و زنده ماندن سلول‌های عصبی، درک درد و تعادل، و تنظیم اشتها و وزن بدن کمک می‌کنند. عوارض جانبی مهارکننده‌های TRK، مانند سرگیجه، افزایش وزن و دردی که پس از قطع دارو پدیدار می‌شود، نیز از همین وظایف عادی سرچشمه می‌گیرند.
در فیوژن، بخش کینازی ژن NTRK (همان «موتوری» که پیام را منتقل می‌کند) به بخش آغازین ژنی دیگر می‌پیوندد. بخش آغازین این ژن شریک معمولاً باعث می‌شود پروتئین‌ها گروه‌های دوتایی (دیمر) بسازند؛ به این ترتیب کیناز TRK بی‌آنکه پیامی از بیرون برسد، خودبه‌خود و پیوسته روشن می‌ماند. تاکنون بیش از 80 ژن شریک گوناگون شناسایی شده‌اند که با ژن‌های NTRK فیوژن می‌سازند؛ شناخته‌شده‌ترین آن‌ها ETV6-NTRK3، TPM3-NTRK1 و LMNA-NTRK1 هستند. از آنجا که خودِ فیوژن به‌تنهایی می‌تواند رشد تومور را پیش ببرد، داروهایی که این پیام را قطع می‌کنند اغلب پاسخی قوی و پایدار پدید می‌آورند.
شکل 1 · گیرنده‌ی عادی TRK و پروتئین فیوژن TRK
از گیرنده‌ای که منتظر پیام است تا «موتوری» که همیشه روشن است
فیوژن NTRK در کدام تومورها دیده می‌شود؟
فیوژن‌های NTRK در دو گروه بسیار متفاوت دیده می‌شوند. در گروه نخست برخی تومورهای نادر قرار دارند: کارسینوم ترشحی پستان، کارسینوم ترشحی شبه‌پستانی غدد بزاقی، فیبروسارکوم شیرخوارگی در دوران نوزادی و نفرومای مزوبلاستیک مادرزادی از نوع سلولی (گونه‌ای تومور کلیه در نوزادان). بیش از 90% این تومورها فیوژن دارند؛ حتی خودِ فیوژن به گذاشتن تشخیص کمک می‌کند. در گروه دوم سرطان‌های شایعی مانند سرطان ریه، روده‌ی بزرگ، پستان، تیروئید و سر و گردن، ملانوم، سارکوم‌ها و تومورهای مغزی قرار دارند؛ در این‌ها فیوژن بیشتر زیر 1% است (انواع کارسینوم).
فیوژن NTRK در کدام تومورها و با چه فراوانی دیده می‌شود؟
نسبت در هر نوع تومور، درصد. در تومورهای نادر، مقادیری که «بیش از 90%» گزارش شده‌اند 90 نشان داده شده‌اند.
در سرطان‌های شایع، فیوژن NTRK زیر 5% و بیشتر زیر 1% است. از این رو در سرطان‌های شایع، فیوژن به‌تنهایی جست‌وجو نمی‌شود، بلکه به‌عنوان بخشی از پنل گسترده‌ی ژنتیکی بررسی می‌شود. منبع: راهنمای NTRK سازمان ESMO و مرور OncologyPRO.
در میان سرطان‌های شایع، زیرگروه‌هایی نیز شناسایی شده‌اند که فیوژن NTRK در آن‌ها اندکی شایع‌تر است. در سرطان روده‌ی بزرگ، فیوژن‌ها به‌ویژه در تومورهایی با ناپایداری ریزماهواره‌ای بالا (MSI-H) و ژن‌های RAS و BRAF طبیعی متمرکزند (سرطان روده‌ی بزرگ، مفهوم MSI-H). در سرطان تیروئید، به‌ویژه در بیماران جوان و کسانی که در معرض پرتو بوده‌اند، بیشتر گزارش شده است. در سرطان ریه نیز در تومورهایی جست‌وجو می‌شود که تغییرات محرک دیگری مانند EGFR، ALK، ROS1 یا KRAS ندارند (سرطان ریه). در تومورهای کودکان و تومورهای مغزی درجه‌ی بالا نیز نسبت فیوژن از کارسینوم‌های بزرگسالان بیشتر است (تومورهای مغزی).
| گروه | نمونه‌ی تومورها | فراوانی فیوژن NTRK | رویکرد آزمایش |
|---|---|---|---|
| تومورهای غنی (نادر) | کارسینوم ترشحی پستان، کارسینوم ترشحی غدد بزاقی، فیبروسارکوم شیرخوارگی، نفرومای مزوبلاستیک مادرزادی | بیش از 90% | تأیید: FISH، RT-PCR یا پنل RNA |
| سرطان‌های شایع | ریه، روده‌ی بزرگ، پستان، سر و گردن، ملانوم، تیروئید، سارکوم، تومورهای مغزی | بیشتر زیر 1%؛ همگی زیر 5% | غربالگری: پنل گسترده‌ی NGS (ترجیحاً همراه با RNA) یا غربالگری اولیه با IHC |
| همه‌ی تومورهای توپر | بزرگسالان و کودکان | در بزرگسالان 0.31% و در کودکان 0.34% | در مرحله‌ی پیشرفته، به‌عنوان بخشی از پنل ژنتیکی |
فیوژن NTRK با کدام آزمایش‌ها جست‌وجو می‌شود؟
برای نشان دادن فیوژن NTRK چهار راه اصلی وجود دارد و هر کدام به سطح متفاوتی نگاه می‌کنند. ایمونوهیستوشیمی pan-TRK پروتئین TRK را در برش بافتی با رنگ قهوه‌ای نشان می‌دهد. FISH (هیبریداسیون فلورسانس درجا) زیر میکروسکوپ بررسی می‌کند که آیا در یک ژن NTRK گسستگی وجود دارد یا نه. NGS مبتنی بر DNA صدها ژن را هم‌زمان می‌خواند. NGS مبتنی بر RNA نیز با خواندن RNA پیام‌رسانی که از روی ژن‌ها ساخته می‌شود، نقطه‌ی اتصال فیوژن را مستقیماً نشان می‌دهد (راهنمای توالی‌یابی RNA). همه‌ی این آزمایش‌ها را می‌توان روی بافت توموری انجام داد که با نمونه‌برداری (بیوپسی) یا جراحی گرفته شده و در بلوک‌های پارافینی نگهداری می‌شود.
شکل 2 · چهار روش آزمایش
نگاه در سطح پروتئین، ژن یا RNA
| روش | به چه نگاه می‌کند؟ | نقطه‌ی قوت | نقطه‌ی ضعف |
|---|---|---|---|
| IHC با pan-TRK | پروتئین TRK | نتیجه در 1–2 روز، ارزان، قابل انجام در هر آزمایشگاه پاتولوژی، بافت اندک کافی است | فیوژن را اثبات نمی‌کند؛ حساسیت پایین در NTRK3؛ مثبت کاذب در تومورهای دارای ویژگی عصبی یا عضله‌ی صاف |
| FISH | گسستگی در یک ژن | مناسب برای تأیید در تومورهای غنی | برای هر ژن NTRK آزمایشی جداگانه؛ ژن شریک را نشان نمی‌دهد؛ ممکن است برخی فیوژن‌ها را از دست بدهد |
| NGS مبتنی بر DNA | DNA صدها ژن | تغییرات دیگری مانند جهش‌ها، TMB و MSI را نیز بررسی می‌کند | ممکن است فیوژن را در اینترون‌های بلند NTRK2 و NTRK3 از دست بدهد |
| NGS مبتنی بر RNA | رونوشت فیوژن (mRNA) | نقطه‌ی اتصال و ژن شریک را مستقیماً نشان می‌دهد؛ فعال بودن فیوژن را اثبات می‌کند | وابسته به کیفیت RNA؛ ممکن است در بافت کهنه یا بد نگهداری‌شده ناموفق باشد؛ گران‌تر |
ایمونوهیستوشیمی pan-TRK: نقاط قوت و ضعف
پادتنی که در IHC با pan-TRK به کار می‌رود، ناحیه‌ی کینازی مشترک هر سه پروتئین TRK را می‌شناسد. از آنجا که پروتئین TRK در بافت‌های بزرگسالان به‌طور عادی بسیار اندک است، رنگ‌پذیری قهوه‌ای آشکار در سلول‌های توموری مطرح‌کننده‌ی پروتئین فیوژن است. جایگاه رنگ‌پذیری در سلول نیز می‌تواند سرنخ بدهد: در فیوژن‌های ETV6-NTRK3 رنگ‌پذیری در هسته، در برخی فیوژن‌های NTRK1 در سیتوپلاسم و در فیوژن LMNA-NTRK1 در غشای هسته دیده می‌شود.
شکل 3 · نمونه‌هایی از رنگ‌آمیزی pan-TRK
رنگ‌پذیری منفی، سیتوپلاسمی و هسته‌ای
بزرگ‌ترین مطالعه‌ی اعتبارسنجی IHC تاکنون از مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ (MSK) در آمریکا آمده است. در این مطالعه که 33,997 بیمار را بررسی کرد، در 87 بیمار فیوژن NTRK یافت شد (حدود 2.6 در هزار). با NGS مبتنی بر RNA به‌عنوان مرجع، حساسیت کلی IHC با pan-TRK برابر 87.9% و ویژگی آن 81.1% بود. یعنی IHC از هر 100 تومور دارای فیوژن حدود 88 مورد را یافت، و از هر 100 تومور بدون فیوژن در حدود 19 مورد نتیجه‌ی مثبت کاذب داد.
آزمایش‌ها چقدر دقیق‌اند؟ تحلیل MSK روی 33,997 مورد
با NGS مبتنی بر RNA به‌عنوان مرجع: حساسیت (یافتن فیوژن) و ویژگی (منفی بودن در نبود فیوژن)، درصد.
ایمونوهیستوشیمی ممکن است حدود یک‌پنجم فیوژن‌های NTRK3 را از دست بدهد و در تومورهای دارای ویژگی عصبی یا عضله‌ی صاف بدون فیوژن نیز رنگ بگیرد. NGS مبتنی بر DNA اگر نقطه‌ی شکست در اینترون‌های بلندی باشد که پنل پوشش نمی‌دهد، ممکن است فیوژن را از دست بدهد. منبع: Solomon و همکاران، Modern Pathology 2020.
پشت این ارقام کلی دو نکته‌ی مهم نهفته است. نخست، IHC فیوژن‌های NTRK1 و NTRK2 را تقریباً همیشه یافت، اما حدود یک‌پنجم فیوژن‌های NTRK3 را از دست داد (حساسیت 79%). فیوژن ETV6-NTRK3 در فیبروسارکوم شیرخوارگی و کارسینوم‌های ترشحی دقیقاً در همین گروه است؛ از این رو در این تومورها IHC منفی فیوژن را رد نمی‌کند. دوم، در تومورهایی که ویژگی عصبی یا عضله‌ی صاف دارند (مانند برخی سارکوم‌ها و تومورهای مغزی)، پروتئین عادی TRK ممکن است بدون فیوژن نیز رنگ بگیرد؛ در این تومورها IHC روش غربالگری قابل‌اعتمادی نیست.
DNA یا RNA؟ چرا NGS همه‌ی فیوژن‌ها را نمی‌یابد؟
ژن‌های ما از قطعه‌هایی به نام اگزون که دستورالعمل ساخت پروتئین را در خود دارند، و نواحی میانی به نام اینترون تشکیل شده‌اند. در فیوژن‌ها شکست بیشتر درون اینترون‌ها رخ می‌دهد. در ژن‌های NTRK2 و NTRK3 برخی اینترون‌ها ده‌ها هزار حرف طول دارند؛ بیشتر پنل‌های مبتنی بر DNA به دلایل اقتصادی همه‌ی این اینترون‌های بلند را نمی‌خوانند. اگر شکست در ناحیه‌ای بیفتد که خوانده نمی‌شود، فیوژن در آزمایش DNA دیده نمی‌شود. در همان مطالعه‌ی MSK، حساسیت NGS مبتنی بر DNA در مقایسه با آزمایش RNA برابر 81.1% بود؛ یعنی حدود یک‌پنجم فیوژن‌ها در پنل DNA از دست رفتند.
در NGS مبتنی بر RNA وضع متفاوت است: سلول هنگام ساختن RNA پیام‌رسان، اینترون‌ها را خودش حذف می‌کند. به این ترتیب در RNA فیوژن، نقطه‌ی اتصال ژن شریک و ژن NTRK کنار هم قرار می‌گیرد و مستقیماً خوانده می‌شود. آزمایش RNA همچنین نشان می‌دهد که فیوژن واقعاً «کار می‌کند»، یعنی RNA قابل ترجمه به پروتئین ساخته می‌شود. نقطه‌ی ضعف آن این است که RNA بسیار شکننده‌تر از DNA است؛ در نمونه‌های کهنه، نمونه‌هایی که مدت طولانی در فرمالین مانده‌اند یا نمونه‌هایی با سلول توموری بسیار اندک، آزمایش ممکن است ناموفق باشد.
شکل 4 · تفاوت NGS مبتنی بر DNA و RNA
وقتی نقطه‌ی شکست در اینترون پنهان می‌ماند
آزمایش‌های بیوپسی مایع (ctDNA) که DNA توموری در گردش خون را بررسی می‌کنند نیز می‌توانند فیوژن NTRK را جست‌وجو کنند؛ اما چون مبتنی بر DNA هستند و DNA توموری در خون ممکن است اندک باشد، احتمال از دست دادن فیوژن در آن‌ها بیشتر است. یافتن فیوژن در بیوپسی مایع معنادار است؛ اما یافت نشدن آن فیوژن را رد نمی‌کند و در صورت امکان باید با آزمایش بافت تکمیل شود.
ایمونوهیستوشیمی یا NGS؟
پاسخ کوتاه: برای تصمیم درمانی، فیوژن باید با NGS، ترجیحاً با پنلی که RNA را نیز در بر دارد، نشان داده شود؛ IHC در این مسیر ابزار غربالگری است، نه ابزار تصمیم‌گیری. توصیه‌های سال 2019 ESMO انتخاب را بر پایه‌ی نوع تومور انجام می‌دهند. در تومورهای نادری که فیوژن در آن‌ها بسیار شایع است، هدف تأیید است و FISH، RT-PCR یا پنل‌های هدفمند RNA کافی‌اند. در سرطان‌های شایعی که فیوژن در آن‌ها نادر است، هدف غربالگری است؛ بهترین گزینه یک پنل گسترده‌ی NGS است که فیوژن‌های NTRK را به‌طور قابل‌اعتماد بیابد و اگر کیفیت RNA مناسب باشد، توالی‌یابی مبتنی بر RNA ترجیح داده می‌شود.
جایگاه IHC با pan-TRK در این الگوریتم، غربال اولیه در شرایطی است که NGS را نمی‌توان بی‌درنگ انجام داد، بافت اندک است یا هزینه تعیین‌کننده است: اگر IHC منفی باشد و تومور ویژگی عصبی یا عضله‌ی صاف نداشته باشد، احتمال فیوژن کم است؛ اگر IHC مثبت باشد، نتیجه حتماً با NGS تأیید می‌شود. امروزه در بسیاری از سرطان‌های پیشرفته باید تغییرات متعددی مانند EGFR، ALK، KRAS، BRAF، HER2، MSI و TMB را با هم بررسی کرد؛ از این رو یک پنل گسترده‌ی NGS که NTRK را نیز در بر دارد، اغلب کارآمدترین راه برای بهره‌گیری از بافت و زمان است.
شکل 5 · مسیر تصمیم‌گیری برای آزمایش NTRK
الگوریتم ساده‌شده بر پایه‌ی توصیه‌های ESMO 2019
- «pan-TRK مثبت» احتمال فیوژن را مطرح می‌کند، اما به‌تنهایی برای درمان کافی نیست؛ تأیید با NGS لازم است.
- «pan-TRK منفی» احتمال فیوژن را کاهش می‌دهد، اما فیوژن‌های NTRK3 و تومورهای دارای ویژگی عصبی یا عضله‌ی صاف را به‌طور کامل رد نمی‌کند.
- «فیوژن NTRK یافت نشد (پنل DNA)»: در این حالت باید از روی گزارش بررسی کرد که آیا پنل، اینترون‌های NTRK یا RNA را پوشش داده است یا نه.
- گزارش فیوژن معمولاً ژن شریک و اگزون‌های شکسته را نیز می‌نویسد (برای نمونه ETV6 اگزون 5 - NTRK3 اگزون 15). حفظ شدن ناحیه‌ی کینازی نشان می‌دهد که فیوژن احتمالاً به دارو پاسخ می‌دهد.
چه کسانی باید از نظر فیوژن NTRK آزمایش شوند؟
از آنجا که داروهای تأییدشده برای فیوژن NTRK امروزه در تومورهای توپر پیشرفته (متاستاتیک) یا تومورهایی به کار می‌روند که برداشتن آن‌ها با جراحی مشکلات جدی پدید می‌آورد، آزمایش نیز عمدتاً برای همین بیماران توصیه می‌شود. چون نمی‌توان از پیش دانست فیوژن در کدام تومور پیدا خواهد شد، توصیه می‌شود در بیماران دارای تومور توپر پیشرفته، NTRK به‌عنوان بخشی از پنل ژنتیکی جست‌وجو شود. در برخی موقعیت‌ها نیز احتمال فیوژن به‌طور آشکار بالاتر است و آزمایش اولویت می‌یابد (متاستاز چیست؟).
شکل 6 · فیوژن NTRK را در چه کسانی باید جست‌وجو کرد؟
گروه‌های دارای اولویت و موقعیت‌هایی که نیاز به توجه دارند
اگر فیوژن یافت شود: مهارکننده‌های TRK
داروهایی که در بیماران دارای فیوژن NTRK تأییدشده به کار می‌روند، داروهای هدفمند خوراکی‌اند که در جیب پیام‌رسانی کیناز TRK می‌نشینند و پروتئین فیوژن را خاموش می‌کنند (داروهای هدفمند خوراکی را چگونه مصرف کنیم؟). هر سه دارو از سوی FDA بدون توجه به اندام تومور تأیید شده‌اند. این تأییدها بر کارآزمایی‌های «سبدی» تک‌بازویی تکیه دارند؛ یعنی بیمارانی با انواع گوناگون تومور در یک کارآزمایی گرد آمده‌اند و گروه مقایسه‌ای به کار نرفته است. نادر بودن این فیوژن، انجام کارآزمایی تصادفی‌شده را تقریباً ناممکن می‌کند.
میزان پاسخ به مهارکننده‌های TRK در تومورهای دارای فیوژن NTRK
نسبت بیمارانی که تومورشان به‌طور چشمگیر کوچک شد (پاسخ عینی)، درصد. کارآزمایی‌های تک‌بازویی.
در لاروترکتینیب پاسخ کامل (ناپدید شدن تومور در تصویربرداری) 24% و میانه‌ی مدت پاسخ 43.3 ماه است. در انترکتینیب میانه‌ی مدت پاسخ 20 ماه و پاسخ در متاستاز مغزی 63.6% است (11 بیمار). هیچ‌یک از کارآزمایی‌ها گروه مقایسه ندارد. مقایسه میان مطالعات مختلف غیرمستقیم است؛ گروه‌های بیماران، درمان‌های پیشین و مدت پیگیری متفاوت‌اند.
لاروترکتینیب (Vitrakvi) نخستین دارویی است که تنها TRK را هدف می‌گیرد. در نوامبر 2018 تأیید شتاب‌یافته و در آوریل 2025 تأیید کامل گرفت. در تحلیل 339 بیمار که پایه‌ی تأیید کامل بود، میزان پاسخ 60%، پاسخ کامل (ناپدید شدن تومور در تصویربرداری) 24% و میانه‌ی مدت پاسخ 43.3 ماه بود. در تحلیل 93 کودک، میزان پاسخ به 84% رسید؛ میزان بقای کلی 3 ساله 93% بود. چون به شکل کپسول و محلول خوراکی در دسترس است، در نوزادان نیز قابل استفاده است.
انترکتینیب (Rozlytrek) افزون بر TRK، ROS1 و ALK را نیز هدف می‌گیرد و به‌خوبی به مغز راه می‌یابد. در اوت 2019 تأیید شد. در تحلیل به‌روز 121 بزرگسال، میزان پاسخ 61.2%، میانه‌ی مدت پاسخ 20 ماه و میانه‌ی بقای بدون پیشرفت بیماری 13.8 ماه بود. در 11 بیمار دارای متاستاز مغزی قابل اندازه‌گیری، میزان پاسخ در مغز 63.6% بود (درمان‌های هدفمند ALK).
ریپوترکتینیب (Augtyro) داروی نسل جدیدی است که برای مقابله با جهش‌های مقاومت طراحی شده است. در ژوئن 2024 تأیید شتاب‌یافته گرفت. میزان پاسخ در 40 بیماری که پیش‌تر داروی TRK نگرفته بودند 58% و در 48 بیماری که پیش‌تر داروی TRK گرفته و بیماری‌شان پیشرفت کرده بود 50% بود؛ میانه‌ی مدت پاسخ در گروه دوم 9.9 ماه بود. از این رو به‌ویژه در بیمارانی که پس از داروهای نسل اول پیشرفت می‌کنند، گزینه‌ی مهمی است.
| دارو | تأیید FDA | هدف‌ها | ویژگی برجسته |
|---|---|---|---|
| لاروترکتینیب (Vitrakvi) | نوامبر 2018 (شتاب‌یافته)، آوریل 2025 (کامل) | تنها TRK | طولانی‌ترین داده‌های پیگیری؛ پاسخ بالا در کودکان؛ شکل محلول خوراکی دارد |
| انترکتینیب (Rozlytrek) | اوت 2019 | TRK، ROS1، ALK | داده‌های اثربخشی در متاستاز مغزی |
| ریپوترکتینیب (Augtyro) | ژوئن 2024 (شتاب‌یافته) | TRK، ROS1 | اثربخشی در جهش‌های مقاومت |
| زورلترکتینیب | در چین دسامبر 2025؛ تأیید FDA ندارد | TRK (نسل جدید) | در مطالعه‌ی چینی میزان پاسخ بالایی گزارش شد؛ داده‌ای از آمریکا و اروپا در دست نیست |
عوارض جانبی مهارکننده‌های TRK بیشتر خفیف یا متوسط‌اند، اما برخی از آن‌ها چون با وظایف عادی TRK در دستگاه عصبی پیوند دارند، ویژه‌ی همین داروها هستند: سرگیجه و اختلال تعادل، افزایش وزن، تغییر چشایی، بی‌حسی و گزگز، دردهای عضلانی، یبوست و بالا رفتن آنزیم‌های کبدی. در لاروترکتینیب شکستگی استخوان نیز گزارش شده است. چون در برخی بیماران پس از قطع دارو درد گذرا پدیدار می‌شود، درمان نباید بدون مشورت با پزشک قطع شود.
اگر مقاومت پدید آید چه می‌شود؟
پاسخ به مهارکننده‌های TRK اغلب طولانی است، اما با گذشت زمان ممکن است مقاومت پدید آید. شایع‌ترین علت مقاومت، جهش‌های تازه‌ای است که جیبی را که دارو در آن می‌نشیند تغییر می‌دهند: جهش‌های NTRK1 G595R یا NTRK3 G623R در ناحیه‌ی «solvent front»، و جهش‌هایی در ناحیه‌ی «gatekeeper» و xDFG. ریپوترکتینیب و دیگر داروهای نسل جدیدِ در دست تولید ممکن است در بخش مهمی از این جهش‌ها مؤثر باشند. با فراوانی کمتر، تومور TRK را کنار می‌گذارد و از مسیر پیام‌رسانی دیگری مانند KRAS، BRAF یا MET بهره می‌گیرد؛ در این مقاومت «خارج از هدف»، یک داروی TRK تازه به‌تنهایی ممکن است کافی نباشد (سلول‌های سرطانی چگونه در برابر درمان مقاوم می‌شوند؟).
شکل 7 · مهارکننده‌ی TRK و مقاومت
دارو در جیب می‌نشیند، جهش جیب را تنگ می‌کند، داروی نسل جدید دوباره می‌نشیند
وضعیت در ترکیه
- ایمونوهیستوشیمی pan-TRK و پنل‌های NGS که ژن‌های NTRK را در بر دارند، در ترکیه در بسیاری از بیمارستان‌های دانشگاهی و آزمایشگاه‌های خصوصی پاتولوژی و ژنتیک انجام می‌شوند. دسترسی به پنل‌های فیوژن مبتنی بر RNA از مرکزی به مرکز دیگر متفاوت است؛ پیش از آزمایش باید از آزمایشگاه پرسید که آیا پنل RNA را نیز در بر دارد یا نه.
- شرایط پوشش هزینه‌ی آزمایش‌های NGS از سوی SGK (سازمان تأمین اجتماعی ترکیه) بسته به نوع آزمایش و نوع سرطان متفاوت است؛ شرایط به‌روز را باید از بیمارستان و آزمایشگاه جویا شد.
- وضعیت مجوز و بازپرداخت لاروترکتینیب و انترکتینیب در ترکیه در زمان تهیه‌ی این نوشته تأیید نشده است. اگر دارو مجوز نداشته باشد یا اندیکاسیون در پوشش بازپرداخت نباشد، می‌توان با گزارش پزشک از راه تأمین دارو از خارج از کشور درخواست داد (داروهای سرطان واردشده از خارج).
- اگر نتیجه‌ی فیوژن نامشخص یا تفسیر آن دشوار باشد، توصیه می‌شود نتیجه در کمیته‌ی مولکولی تومور بررسی شود و در صورت نیاز نظر دوم گرفته شود.
پرسش‌هایی که می‌توانید از پزشک خود بپرسید
- آیا تومور من از نظر فیوژن NTRK آزمایش شده است؟ اگر آری، با کدام روش (IHC، NGS مبتنی بر DNA، NGS مبتنی بر RNA)؟
- آیا پنل NGS به‌کاررفته RNA را در بر دارد یا اینترون‌های NTRK را پوشش می‌دهد؟
- اگر نتیجه‌ی pan-TRK من مثبت است، آیا با NGS تأیید شده است؟ اگر منفی است، آیا این نتیجه فیوژن را به‌طور کامل رد می‌کند؟
- آیا بافت کافی برای آزمایش وجود دارد یا نمونه‌برداری تازه‌ای لازم است؟ آیا بیوپسی مایع یک گزینه است؟
- اگر فیوژن یافت شود، چگونه می‌توانم به مهارکننده‌ی TRK دسترسی پیدا کنم؟ آیا شرکت در یک کارآزمایی بالینی برایم ممکن است؟
- اگر بیماری در طول درمان پیشرفت کند، آیا علت مقاومت دوباره بررسی خواهد شد؟
- «اگر pan-TRK مثبت باشد، بی‌درنگ دارو آغاز می‌شود.» خیر. IHC فیوژن را اثبات نمی‌کند؛ پیش از درمان، فیوژن باید با NGS تأیید شود.
- «اگر IHC منفی باشد، فیوژن وجود ندارد.» نه همیشه. حدود یک‌پنجم فیوژن‌های NTRK3 ممکن است در IHC دیده نشوند.
- «پنل ژنتیکی انجام شده، پس NTRK هم بررسی شده است.» همه‌ی پنل‌ها فیوژن‌های NTRK را با موفقیت یکسان نمی‌یابند؛ پنل‌های DNA ممکن است برخی فیوژن‌ها را از دست بدهند. باید در گزارش بررسی کرد که NTRK و RNA پوشش داده شده‌اند.
- «جهش NTRK و فیوژن NTRK یکی هستند.» خیر. مهارکننده‌های TRK در فیوژن مؤثرند؛ برای جهش‌های نقطه‌ای یا افزایش شمار نسخه‌های ژن NTRK تأیید نشده‌اند.
- «داروی مستقل از اندام در هر سرطانی کارساز است.» خیر. دارو مستقل از اندام است، اما به فیوژن وابسته است؛ در توموری که فیوژن ندارد، اثری از آن انتظار نمی‌رود.
پرسش‌های پرتکرار
- فیوژن NTRK چیست؟
- فیوژن NTRK شکستن ژن NTRK1، NTRK2 یا NTRK3 و پیوستن آن به ژنی دیگر است. پروتئین فیوژنی که پدید می‌آید پیوسته روشن می‌ماند و بی‌وقفه پیام رشد به سلول می‌فرستد. در حدود 3 در هزار از همه‌ی تومورهای توپر و در بیش از 90% برخی تومورهای نادر دیده می‌شود.
- برای فیوژن NTRK ایمونوهیستوشیمی انجام شود یا NGS؟
- برای تصمیم درمانی، فیوژن باید با NGS، ترجیحاً با پنلی که RNA را نیز در بر دارد، نشان داده شود. اگر دسترسی به NGS یا مقدار بافت محدود باشد، می‌توان از ایمونوهیستوشیمی pan-TRK برای غربالگری استفاده کرد؛ نتیجه‌ی مثبت با NGS تأیید می‌شود و نتیجه‌ی منفی، به‌ویژه فیوژن‌های NTRK3 را، به‌طور کامل رد نمی‌کند.
- اگر فیوژن NTRK یافت شود، از کدام داروها استفاده می‌شود؟
- لاروترکتینیب، انترکتینیب و ریپوترکتینیب مهارکننده‌های TRK هستند که بدون توجه به اندام تومور تأیید FDA دارند. در لاروترکتینیب میزان پاسخ 60% و میانه‌ی مدت پاسخ 43.3 ماه است؛ ریپوترکتینیب در بیمارانی که به داروی TRK پیشین مقاوم شده‌اند نیز مؤثر است.
- چه کسانی باید از نظر فیوژن NTRK آزمایش شوند؟
- در بیماران دارای تومور توپر پیشرفته یا متاستاتیک، توصیه می‌شود NTRK به‌عنوان بخشی از پنل ژنتیکی جست‌وجو شود. کارسینوم‌های ترشحی، فیبروسارکوم شیرخوارگی، تومورهای کودکان، بیماران جوان و تومورهایی که تغییر محرک شناخته‌شده‌ی دیگری ندارند، گروه دارای اولویت‌اند.
واژه‌نامه
- فیوژن ژنی
- شکستن دو ژن متفاوت و پیوستن آن‌ها به یکدیگر که ژنی تازه و غیرطبیعی می‌سازد.
- گیرنده‌ی TRK
- پروتئینی که ژن‌های NTRK رمزگذاری می‌کنند و پیام‌هایی مانند عامل رشد عصبی را به درون سلول منتقل می‌کند.
- کیناز
- آنزیمی که با افزودن فسفات به پروتئین‌های دیگر پیام را منتقل می‌کند و می‌تواند روشن و خاموش شود.
- ایمونوهیستوشیمی pan-TRK
- رنگ‌آمیزی برش بافتی با پادتنی که هر سه پروتئین TRK را با هم می‌شناسد.
- NGS (توالی‌یابی نسل جدید)
- روش آزمایش ژنتیکی که خواندن هم‌زمان شمار زیادی از ژن‌ها را ممکن می‌سازد.
- اگزون و اینترون
- قطعه‌هایی از ژن که دستورالعمل ساخت پروتئین را در خود دارند (اگزون) و نواحی میانی بین آن‌ها (اینترون).
- FISH
- آزمایشی که با کاوشگرهای نشان‌دار فلورسانس، گسستگی یا جابه‌جایی ژن را زیر میکروسکوپ نشان می‌دهد.
- حساسیت و ویژگی
- توانایی آزمایش در یافتن کسانی که بیماری را دارند (حساسیت) و منفی دانستن درست کسانی که آن را ندارند (ویژگی).
- تأیید مستقل از اندام
- تأیید دارو نه بر پایه‌ی اندامی که تومور از آن برخاسته، بلکه بر پایه‌ی تغییر ژنتیکی‌ای که تومور دارد.
- جهش solvent front
- گونه‌ای جهش که مانع نشستن دارو در جیب کیناز می‌شود و در برابر مهارکننده‌های TRK مقاومت پدید می‌آورد.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
فیوژن NTRK بهترین نمونه‌ی تغییراتی است که «نادرند، اما نباید از دست بروند». برای بیماری که این فیوژن را دارد، دارو اغلب پاسخی سریع و پایدار پدید می‌آورد؛ دشواری اصلی، یافتن همین بیمار است.
⚡ چرا مهم است
بیشتر این تومورها به درمان‌های استاندارد پاسخ محدودی می‌دهند؛ اما هنگامی که فیوژن یافت شود، با یک داروی خوراکی پاسخ‌هایی ممکن می‌شود که سال‌ها دوام می‌آورند. در نوزادان و کودکان می‌توان از جراحی‌های ناتوان‌کننده پیشگیری کرد.
✅ نقاط قوت
میزان پاسخ، مستقل از نوع تومور، بالاست و پاسخ‌ها دیرپا هستند. لاروترکتینیب با داده‌های 339 بیمار تأیید کامل گرفت؛ داروهای نسل جدیدی نیز برای زمانی که مقاومت پدید آید در دسترس‌اند. ESMO الگوریتم روشنی برای آزمایش دارد.
⚠️ محدودیت‌ها
داده‌ها از کارآزمایی‌های سبدی تک‌بازویی می‌آیند؛ داده‌ی مقایسه‌ای با درمان استاندارد وجود ندارد. IHC و NGS مبتنی بر DNA ممکن است بخشی از فیوژن‌ها را از دست بدهند؛ دسترسی به آزمایش‌های مبتنی بر RNA همه‌جا یکسان نیست. داروها گران‌اند و دسترسی به آن‌ها از کشوری به کشور دیگر متفاوت است.
🩺 در عمل
برای بیماران دارای تومور توپر پیشرفته، پنل گسترده‌ی NGS را که NTRK را نیز در بر دارد درخواست می‌کنیم و در صورت امکان تحلیل فیوژن مبتنی بر RNA را می‌افزاییم. اگر بافت اندک باشد یا NGS به تأخیر بیفتد، IHC با pan-TRK را برای غربالگری اولیه به کار می‌بریم و نتیجه‌ی مثبت را همیشه با NGS تأیید می‌کنیم. اگر پنل DNA منفی باشد اما شک بالا باشد، به آزمایش RNA بازمی‌گردیم.
❓ پرسش‌های باز
آیا مهارکننده‌های TRK باید در خط اول به کار روند یا پس از درمان استاندارد؟ جایگاه مصرف پیش از جراحی در مراحل اولیه چه خواهد بود؟ داروهای نسل جدید تا چه اندازه می‌توانند مقاومت را به تأخیر بیندازند؟ در مصرف طولانی‌مدت، افزایش وزن و سلامت استخوان را چگونه باید مدیریت کرد؟
جمع‌بندی: در فیوژن NTRK پرسش درست «IHC یا NGS؟» نیست، بلکه این است: «چگونه فیوژن را بی‌آنکه از دست برود و با تأیید بیابیم؟» پاسخ، مسیری آزمایشی است که بر پایه‌ی نوع تومور برگزیده می‌شود و پیش از تصمیم درمانی با NGS، ترجیحاً در سطح RNA، تأیید می‌شود.
- این نوشته در اکتبر 2026 تهیه شده است.
- رویکرد آزمایش بر توصیه‌های سال 2019 ESMO و مطالعه‌ی اعتبارسنجی MSK با 33,997 مورد تکیه دارد. داده‌های درمانی از اطلاعیه‌های تأیید FDA، مقاله‌های داوری‌شده و ارائه‌های کنگره گرفته شده‌اند؛ داده‌های زورلترکتینیب بر اطلاعیه‌ی مطبوعاتی شرکت سازنده تکیه دارند.
- وضعیت مجوز و بازپرداخت داروها در ترکیه تأیید نشده است؛ اطلاعات مربوط به زمان تهیه‌ی نوشته است.
- میزان پاسخ مطالعات گوناگون در یک نمودار نشان داده شده است؛ چون گروه‌های بیماران متفاوت‌اند، این مقایسه غیرمستقیم است. تصویرها ساده‌سازی شده‌اند و مقیاس ندارند. دیدگاه آکادمی از آن ماست.
- این نوشته توصیه‌ی پزشکی نیست؛ تصمیم‌های درمانی خود را همراه با پزشکتان بگیرید.
منابع
- Marchiò C, Scaltriti M, Ladanyi M, et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol 2019;30:1417-1427. synapse.mskcc.org
- Solomon JP, Linkov I, Rosado A, et al. NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases: diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol 2020;33:38-46. doi:10.1038/s41379-019-0324-7. synapse.mskcc.org
- ESMO OncologyPRO. Overview of NTRK gene fusion in specific tumours. oncologypro.esmo.org
- ESMO OncologyPRO. Algorithm for NTRK gene fusion testing. oncologypro.esmo.org
- Targeted Oncology. FDA awards full approval to larotrectinib in NTRK+ solid tumors. 10 آوریل 2025. targetedonc.com
- Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731-739. nejm.org
- OncLive. Larotrectinib shows continued tumor-agnostic efficacy in pediatric TRK fusion cancer (ASCO 2022). onclive.com
- Demetri GD, De Braud F, Drilon A, et al. Updated integrated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive solid tumors. Clin Cancer Res 2022;28:1302-1312. experts.umn.edu
- The ASCO Post. FDA grants accelerated approval to repotrectinib for NTRK fusion-positive solid tumors. 13 ژوئن 2024. ascopost.com
- InnoCare. InnoCare announces approval of the next-generation TRK inhibitor zurletrectinib in China. 11 دسامبر 2025. biospace.com
- Martin-Zanca D, Hughes SH, Barbacid M. A human oncogene formed by the fusion of truncated tropomyosin and protein tyrosine kinase sequences. Nature 1986;319:743-748. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Knezevich SR, McFadden DE, Tao W, Lim JF, Sorensen PH. A novel ETV6-NTRK3 gene fusion in congenital fibrosarcoma. Nat Genet 1998;18:184-187. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
