რა არის ტროპომიოზინის რეცეპტორ კინაზას (NTRK) შერწყმა? უნდა ჩატარდეს თუ არა იმუნოჰისტოქიმია ან NGS?
ამ სტატიაში
ვუყურებთ არა სიმსივნის ორგანოს, არამედ მის გენს: NTRK ფუზია და სწორი ტესტის არჩევა
NTRK ფუზია იშვიათი გენეტიკური ცვლილებაა, რომელიც ორი გენის არასწორ ადგილას შეერთებით წარმოიქმნება და რომლის მკურნალობაც მიზნობრივი წამლებით შესაძლებელია, მიუხედავად იმისა, რომელი ორგანოდან განვითარდა სიმსივნე. გავრცელებული კიბოების ერთ პროცენტზე ნაკლებში გვხვდება, თუმცა როცა აღმოაჩენენ, TRK-ის ინჰიბიტორები პაციენტების დაახლოებით 60 პროცენტში სიმსივნეს მნიშვნელოვნად ამცირებს. მთავარი გამოწვევა ამ იშვიათი ცვლილების სწორი ტესტით აღმოჩენაა: პან-TRK იმუნოჰისტოქიმია (IHC) სწრაფი და იაფი სკრინინგული მეთოდია, ახალი თაობის სეკვენირება (NGS) კი ფუზიას პირდაპირ აჩვენებს. ამ გზამკვლევში აგიხსნით, რა არის NTRK ფუზია, რომელ სიმსივნეებში ეძებენ მას, რა ძლიერი და სუსტი მხარეები აქვს IHC-სა და NGS-ს, როგორია ESMO-ს მიერ რეკომენდებული ტესტირების ალგორითმი და როგორ იგეგმება მკურნალობა, თუ ფუზია აღმოჩნდა. გენეტიკური ტესტების საფუძვლები განვიხილეთ ახალი თაობის სეკვენირების (NGS) შესახებ სტატიაში, ხოლო ორგანოსგან დამოუკიდებელი მკურნალობის კონცეფცია — ორგანოსგან დამოუკიდებელი კიბოს მკურნალობის შესახებ სტატიაში.
- რა არის NTRK ფუზია? ეს არის NTRK1, NTRK2 ან NTRK3 გენის შეერთება სხვა გენთან. წარმოქმნილი ფუზიური ცილა მუდმივად ჩართული რჩება და უჯრედს შეუწყვეტლად უგზავნის ზრდის სიგნალს.
- რამდენად ხშირია? ყველა სოლიდურ სიმსივნეში დაახლოებით ათასიდან 3 შემთხვევაში; ისეთ იშვიათ სიმსივნეებში კი, როგორიცაა ძუძუს სეკრეტორული კარცინომა, სანერწყვე ჯირკვლის სეკრეტორული კარცინომა და ინფანტილური ფიბროსარკომა, 90%-ზე მეტში.
- IHC თუ NGS? მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილებისთვის ფუზია სასურველია RNA-ზე დაფუძნებული NGS-ით იყოს ნაჩვენები. პან-TRK IHC შეიძლება სკრინინგისთვის გამოიყენონ, როცა NGS-ზე ხელმისაწვდომობა ან ქსოვილი შეზღუდულია; დადებითი შედეგი NGS-ით დასტურდება, უარყოფითი შედეგი კი, განსაკუთრებით NTRK3-ის ფუზიებს, არ გამორიცხავს.
- რა ხდება, თუ ფუზია აღმოაჩინეს? ლაროტრექტინიბი, ენტრექტინიბი და რეპოტრექტინიბი FDA-ის მიერ ორგანოსგან დამოუკიდებლად არის დამტკიცებული. ლაროტრექტინიბის დროს პასუხის სიხშირე 60%-ია, პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა — 43,3 თვე; ბავშვებში პასუხის სიხშირე 84%-ს აღწევს.
რატომ არის ეს თემა მნიშვნელოვანი?
მრავალი წლის განმავლობაში კიბოს მკურნალობა იმ ორგანოს მიხედვით იგეგმებოდა, საიდანაც სიმსივნე განვითარდა: ერთი წამალი ფილტვის კიბოსთვის, მეორე — მსხვილი ნაწლავის კიბოსთვის. NTRK ფუზია ერთ-ერთი პირველი მაგალითია, რომელმაც ეს მიდგომა შეცვალა. 2018 წელს ლაროტრექტინიბი გახდა პირველი მიზნობრივი წამალი, რომელიც სიმსივნის ორგანოს მიუხედავად, მხოლოდ გენეტიკური ცვლილების მიხედვით დამტკიცდა. ამიტომ იმის ცოდნა, აქვს თუ არა პაციენტს NTRK ფუზია, შეიძლება ცვლიდეს მკურნალობის არჩევანს ძალიან განსხვავებულ სიმსივნეებში — ფილტვიდან ფარისებრ ჯირკვლამდე, მსხვილი ნაწლავიდან სარკომამდე (გენეტიკური ცვლილებების მნიშვნელობა ESCAT-ის სკალაზე).
თუმცა გავრცელებულ კიბოებში NTRK ფუზია ძალიან იშვიათია: რამდენიმე პაციენტის მოსაძებნად ათასობით პაციენტის ტესტირებაა საჭირო. გარდა ამისა, ყველა ტესტი ამ ფუზიას თანაბარი წარმატებით ვერ ავლენს: ზოგიერთი მეთოდი ფუზიების ნაწილს ვერ ამჩნევს, ზოგი კი ფუზიის გარეშეც შეიძლება დადებით შედეგს იძლეოდეს. ამიტომ პაციენტისა და ექიმისთვის, რომლებიც პათოლოგიურ დასკვნაში ხედავენ ჩანაწერს „პან-TRK დადებითი“ ან გენეტიკურ დასკვნაში — „NTRK ფუზია არ გამოვლინდა“, მნიშვნელოვანია იცოდნენ, რას აჩვენებს და რას არ აჩვენებს ეს შედეგი. პათოლოგიურ დასკვნებში არსებული სხვა ბიომარკერებისთვის იხილეთ ჩვენი სტატიები PD-L1-ის ტესტის და HER2-ის ცნებების შესახებ.
რა არის NTRK ფუზია?
NTRK ფუზია არის TRK-რეცეპტორების მაკოდირებელი NTRK1, NTRK2 ან NTRK3 გენის გაწყვეტა და სხვა გენთან შეერთება. წარმოქმნილი ფუზიური ცილა სიგნალის მოლოდინის გარეშე მუდმივად ჩართული რჩება და უჯრედს შეუწყვეტლად უგზავნის დაყოფის სიგნალს. ის იშვიათად გვხვდება, მაგრამ როცა აღმოაჩენენ, მისი მკურნალობა შესაძლებელია მიზნობრივი წამლებით, რომლებსაც TRK-ის ინჰიბიტორები ეწოდება.
რა ფუნქცია აქვთ TRK-რეცეპტორებს ნორმაში?
TRK-რეცეპტორები (TRKA, TRKB და TRKC) ძირითადად ნერვულ სისტემაში გვხვდება. როცა მათ ნერვის ზრდის ფაქტორის მსგავსი სასიგნალო მოლეკულები უკავშირდება, ისინი მოკლე დროით ირთვება; ხელს უწყობს ნერვული უჯრედების განვითარებასა და გადარჩენას, ტკივილისა და წონასწორობის აღქმას, მადისა და სხეულის წონის რეგულაციას. TRK-ის ინჰიბიტორების ისეთი გვერდითი მოვლენები, როგორიცაა თავბრუსხვევა, წონის მატება და წამლის შეწყვეტისას განვითარებული ტკივილი, სწორედ ამ ნორმალური ფუნქციებიდან მომდინარეობს.
ფუზიისას NTRK გენის კინაზური ნაწილი (სიგნალის გადამცემი „ძრავა“) სხვა გენის თავკიდურ ნაწილს უერთდება. ამ პარტნიორი გენის თავკიდური ნაწილი, როგორც წესი, ცილებს წყვილებად გაერთიანებაში ეხმარება; ასე TRK კინაზა გარედან სიგნალის გარეშე, თავისით და მუდმივად ჩართული რჩება. დღემდე აღწერილია NTRK გენებთან შეერთებული 80-ზე მეტი სხვადასხვა პარტნიორი გენი; ყველაზე ცნობილია ETV6-NTRK3, TPM3-NTRK1 და LMNA-NTRK1. რადგან ფუზიას შეუძლია სიმსივნის ზრდა მარტომ განაპირობოს, ამ სიგნალის შემწყვეტი წამლები ხშირად ძლიერ და ხანგრძლივ პასუხს იძლევა.
სურათი 1 · ნორმალური TRK-რეცეპტორი და ფუზიური TRK ცილა
სიგნალის მომლოდინე რეცეპტორიდან მუდმივად ჩართულ „ძრავამდე“
რომელ სიმსივნეებში გვხვდება NTRK ფუზია?
NTRK ფუზიები ორ ძალიან განსხვავებულ ჯგუფში გვხვდება. პირველ ჯგუფში ზოგიერთი იშვიათი სიმსივნეა: ძუძუს სეკრეტორული კარცინომა, სანერწყვე ჯირკვლის ძუძუს ანალოგიური სეკრეტორული კარცინომა, ჩვილობის ასაკის ინფანტილური ფიბროსარკომა და უჯრედული თანდაყოლილი მეზობლასტური ნეფრომა (ჩვილების თირკმლის სიმსივნის ერთ-ერთი სახე). ამ სიმსივნეების 90%-ზე მეტში ფუზია არსებობს; ფუზია დიაგნოზის დასმასაც კი უწყობს ხელს. მეორე ჯგუფში გავრცელებული კიბოებია: ფილტვის, მსხვილი ნაწლავის, ძუძუს, ფარისებრი ჯირკვლის, თავ-კისრის კიბო, მელანომა, სარკომები და თავის ტვინის სიმსივნეები; მათში ფუზია უმეტესად 1%-ზე ნაკლებია (კარცინომის სახეები).
რომელ სიმსივნეებში და რა სიხშირით გვხვდება NTRK ფუზია?
წილი სიმსივნის შიგნით, %. იშვიათ სიმსივნეებში „90%-ზე მეტად“ აღწერილი მნიშვნელობები ნაჩვენებია როგორც 90.
გავრცელებულ კიბოებში NTRK ფუზია 5%-ზე ნაკლებია, უმეტესად კი 1%-ზე ნაკლები. ამიტომ ხშირ კიბოებში ფუზიას ცალკე არ ეძებენ; მას ფართო გენეტიკური პანელის ნაწილად ეძებენ. წყარო: ESMO-ს NTRK-ის გზამკვლევი და OncologyPRO-ს მიმოხილვა.
გავრცელებულ კიბოებს შორის აღწერილია ქვეჯგუფებიც, სადაც NTRK ფუზია რამდენადმე უფრო ხშირია. მსხვილი ნაწლავის კიბოში ფუზიები განსაკუთრებით იმ სიმსივნეებშია თავმოყრილი, რომლებსაც მიკროსატელიტური არასტაბილურობის მაღალი დონე (MSI-H) და ნორმალური RAS და BRAF გენები აქვს (მსხვილი ნაწლავის კიბო, MSI-H-ის ცნება). ფარისებრი ჯირკვლის კიბოში უფრო ხშირად აღწერილია განსაკუთრებით დასხივების ზემოქმედების მქონე და ახალგაზრდა პაციენტებში. ფილტვის კიბოში მას იმ სიმსივნეებში ეძებენ, რომლებსაც სხვა მამოძრავებელი ცვლილებები, მაგალითად EGFR, ALK, ROS1 ან KRAS, არ აქვს (ფილტვის კიბო). ბავშვთა სიმსივნეებსა და თავის ტვინის მაღალი ხარისხის სიმსივნეებშიც ფუზიის სიხშირე მოზრდილთა კარცინომებზე მაღალია (თავის ტვინის სიმსივნეები).
| ჯგუფი | სიმსივნეების მაგალითები | NTRK ფუზიის სიხშირე | ტესტირების მიდგომა |
|---|---|---|---|
| ფუზიით მდიდარი (იშვიათი) სიმსივნეები | ძუძუს სეკრეტორული კარცინომა, სანერწყვე ჯირკვლის სეკრეტორული კარცინომა, ინფანტილური ფიბროსარკომა, თანდაყოლილი მეზობლასტური ნეფრომა | 90%-ზე მეტი | დადასტურება: FISH, RT-PCR ან RNA-პანელი |
| გავრცელებული კიბოები | ფილტვის, მსხვილი ნაწლავის, ძუძუს, თავ-კისრის კიბო, მელანომა, ფარისებრი ჯირკვლის კიბო, სარკომა, თავის ტვინის სიმსივნეები | უმეტესად 1%-ზე ნაკლები; ყველა 5%-ზე ნაკლები | სკრინინგი: ფართო NGS-პანელი (სასურველია RNA-ს შემცველი) ან წინასწარი სკრინინგი IHC-ით |
| ყველა სოლიდური სიმსივნე | მოზრდილები და ბავშვები | მოზრდილებში 0,31%, ბავშვებში 0,34% | გვიან სტადიაზე გენეტიკური პანელის ნაწილად |
რომელი ტესტებით ეძებენ NTRK ფუზიას?
NTRK ფუზიის გამოვლენის ოთხი ძირითადი გზა არსებობს და თითოეული განსხვავებულ დონეს უყურებს. პან-TRK იმუნოჰისტოქიმია ქსოვილის ანათალში TRK ცილას ყავისფერი შეღებვით აჩენს. FISH (ფლუორესცენტული ჰიბრიდიზაცია in situ) მიკროსკოპით ამოწმებს, არის თუ არა გაწყვეტა ერთ კონკრეტულ NTRK გენში. DNA-ზე დაფუძნებული NGS ერთდროულად ასობით გენს კითხულობს. RNA-ზე დაფუძნებული NGS კი გენებიდან გადაწერილ მაცნე RNA-ს კითხულობს და ფუზიის შეერთების წერტილს პირდაპირ აჩვენებს (RNA-ს სეკვენირების გზამკვლევი). ყველა ეს ტესტი შეიძლება ჩატარდეს ბიოფსიით ან ოპერაციით აღებულ, პარაფინის ბლოკებში შენახულ სიმსივნურ ქსოვილზე.
სურათი 2 · ტესტირების ოთხი მეთოდი
ცილის, გენის თუ RNA-ს დონეზე შემოწმება
| მეთოდი | რას იკვლევს? | ძლიერი მხარე | სუსტი მხარე |
|---|---|---|---|
| პან-TRK IHC | TRK ცილას | შედეგი 1–2 დღეში, იაფია, ნებისმიერ პათოლოგიურ ლაბორატორიაში კეთდება, ცოტა ქსოვილი საკმარისია | ფუზიას ვერ ამტკიცებს; NTRK3-ის მიმართ მგრძნობელობა დაბალია; ნერვული და გლუვკუნთოვანი დიფერენციაციის სიმსივნეებში ცრუდადებითი შედეგი |
| FISH | ერთ გენში გაწყვეტას | მოსახერხებელია ფუზიით მდიდარ სიმსივნეებში დასადასტურებლად | თითოეული NTRK გენისთვის ცალკე ტესტია; პარტნიორ გენს არ აჩვენებს; ზოგიერთი ფუზია შეიძლება გამორჩეს |
| DNA-ზე დაფუძნებული NGS | ასობით გენის DNA-ს | სხვა ცვლილებებსაც ამოწმებს, როგორიცაა მუტაციები, TMB, MSI | NTRK2-სა და NTRK3-ის გრძელ ინტრონებში ფუზია შეიძლება გამორჩეს |
| RNA-ზე დაფუძნებული NGS | ფუზიურ ასლს (mRNA) | შეერთების წერტილსა და პარტნიორ გენს პირდაპირ აჩვენებს; ამტკიცებს, რომ ფუზია აქტიურია | დამოკიდებულია RNA-ს ხარისხზე; ძველ ან ცუდად შენახულ ქსოვილში შეიძლება ვერ ჩატარდეს; უფრო ძვირია |
პან-TRK იმუნოჰისტოქიმია: ძლიერი და სუსტი მხარეები
პან-TRK IHC-ში გამოყენებული ანტისხეული ცნობს კინაზურ უბანს, რომელიც სამივე TRK ცილისთვის საერთოა. რადგან ნორმაში მოზრდილის ქსოვილებში TRK ცილა ძალიან ცოტაა, სიმსივნურ უჯრედებში მკაფიო ყავისფერი შეღებვა ფუზიურ ცილაზე მიუთითებს. მინიშნებას ისიც იძლევა, უჯრედის რომელ ნაწილშია შეღებვა: ETV6-NTRK3 ფუზიებისას შეიძლება შეიღებოს ბირთვი, ზოგიერთი NTRK1 ფუზიისას — ციტოპლაზმა, LMNA-NTRK1 ფუზიისას კი — ბირთვის მემბრანა.
სურათი 3 · პან-TRK შეღებვის მაგალითები
უარყოფითი, ციტოპლაზმური და ბირთვული შეღებვა
IHC-ის აქამდე ყველაზე დიდი ვალიდაციური კვლევა აშშ-ის მემორიალ სლოან კეტერინგის კიბოს ცენტრიდან მოვიდა. ამ კვლევაში, სადაც 33 997 პაციენტი შეისწავლეს, NTRK ფუზია 87 პაციენტს აღმოაჩნდა (დაახლოებით ათასიდან 2,6). როცა RNA-ზე დაფუძნებული NGS ეტალონად მიიღეს, პან-TRK IHC-ის საერთო მგრძნობელობა 87,9% იყო, სპეციფიკურობა კი — 81,1%. ანუ IHC-მა ფუზიის მქონე ყოველი 100 სიმსივნიდან დაახლოებით 88 გამოავლინა, ხოლო ფუზიის არმქონე ყოველი 100 სიმსივნიდან დაახლოებით 19-ში ცრუდადებითი შედეგი აჩვენა.
რამდენად ზუსტია ტესტები? MSK-ის ანალიზი 33 997 შემთხვევაზე
მგრძნობელობა (ფუზიის გამოვლენა) და სპეციფიკურობა (უარყოფითი შედეგი ფუზიის არარსებობისას), როცა ეტალონად RNA-ზე დაფუძნებული NGS არის აღებული, %.
იმუნოჰისტოქიმიას NTRK3-ის ფუზიების დაახლოებით მეხუთედი შეიძლება გამორჩეს; ნერვული და გლუვკუნთოვანი დიფერენციაციის სიმსივნეებში ფუზიის გარეშეც შეიძლება შეიღებოს. DNA-ზე დაფუძნებულ NGS-ს ფუზია შეიძლება გამორჩეს, როცა გაწყვეტის წერტილი გრძელ ინტრონებშია, რომლებსაც პანელი არ მოიცავს. წყარო: Solomon et al., Modern Pathology 2020.
ამ საერთო მაჩვენებლების მიღმა ორი მნიშვნელოვანი დეტალია. პირველი: IHC NTRK1-ისა და NTRK2-ის ფუზიებს თითქმის ყოველთვის ავლენდა, NTRK3-ის ფუზიების კი დაახლოებით მეხუთედი გამორჩა (მგრძნობელობა 79%). ინფანტილურ ფიბროსარკომასა და სეკრეტორულ კარცინომებში არსებული ETV6-NTRK3 ფუზია სწორედ ამ ჯგუფს ეკუთვნის; ამიტომ ამ სიმსივნეებში უარყოფითი IHC ფუზიას არ გამორიცხავს. მეორე: ნერვული ან გლუვკუნთოვანი დიფერენციაციის მქონე სიმსივნეებში (მაგალითად, ზოგიერთ სარკომასა და თავის ტვინის სიმსივნეში) ნორმალური TRK ცილა ფუზიის გარეშეც შეიძლება შეიღებოს; ამ სიმსივნეებში IHC სკრინინგის სანდო მეთოდი არ არის.
DNA თუ RNA? რატომ ვერ ავლენს NGS ყველა ფუზიას?
ჩვენი გენები შედგება ეგზონებად წოდებული ნაწილებისგან, რომლებიც ცილის „რეცეპტს“ ატარებს, და მათ შორის მდებარე შუალედური უბნებისგან, რომლებსაც ინტრონები ეწოდება. ფუზიებისას გაწყვეტა უმეტესად ინტრონების შიგნით ხდება. NTRK2 და NTRK3 გენებში ზოგიერთი ინტრონი ათიათასობით ასოს სიგრძისაა; DNA-ზე დაფუძნებული პანელების უმეტესობა ეკონომიკური მიზეზებით ამ გრძელ ინტრონებს მთლიანად არ კითხულობს. თუ გაწყვეტა წაუკითხავ უბანშია, DNA-ტესტში ფუზია არ ჩანს. იმავე MSK-ის კვლევაში DNA-ზე დაფუძნებული NGS-ის მგრძნობელობა RNA-ტესტთან შედარებით 81,1% აღმოჩნდა; ანუ DNA-პანელმა ფუზიების დაახლოებით მეხუთედი გამოტოვა.
RNA-ზე დაფუძნებულ NGS-ში ვითარება სხვაგვარია: უჯრედი მაცნე RNA-ს წარმოქმნისას ინტრონებს თავადვე აშორებს. ასე ფუზიურ RNA-ში პარტნიორი გენისა და NTRK გენის შეერთების წერტილი გვერდიგვერდ ხვდება და პირდაპირ იკითხება. RNA-ტესტი ასევე აჩვენებს, რომ ფუზია მართლაც „მუშაობს“, ანუ წარმოიქმნება RNA, რომელიც ცილად ითარგმნება. სუსტი მხარე ისაა, რომ RNA გაცილებით მყიფეა, ვიდრე DNA; ძველ, ფორმალინში დიდხანს დაყოვნებულ ან ძალიან ცოტა სიმსივნური უჯრედის შემცველ ნიმუშებში ტესტი შეიძლება ვერ ჩატარდეს.
სურათი 4 · განსხვავება DNA-სა და RNA-ზე დაფუძნებულ NGS-ს შორის
როცა გაწყვეტის წერტილი ინტრონში იმალება
სისხლში მოცირკულირე სიმსივნურ DNA-ს შემსწავლელ თხევად ბიოფსიას (ctDNA-ტესტებს) NTRK ფუზიის ძებნაც შეუძლია; თუმცა, რადგან ისინი DNA-ზეა დაფუძნებული და სისხლში სიმსივნური DNA შეიძლება ცოტა იყოს, ფუზიის გამორჩენის ალბათობა უფრო მაღალია. თხევად ბიოფსიაში ფუზიის აღმოჩენა მნიშვნელოვანია; მისი არარსებობა კი ფუზიას არ გამორიცხავს და შესაძლებლობის შემთხვევაში ქსოვილის ტესტით უნდა შეივსოს.
იმუნოჰისტოქიმია თუ NGS: რომელი უნდა ჩატარდეს?
მოკლე პასუხი: მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილებისთვის ფუზია NGS-ით უნდა იყოს ნაჩვენები, სასურველია RNA-ს შემცველი პანელით; ამ გზაზე IHC სკრინინგის ინსტრუმენტია და არა გადაწყვეტილების. ESMO-ს 2019 წლის რეკომენდაციები არჩევანს სიმსივნის ტიპის მიხედვით აკეთებს. იშვიათ სიმსივნეებში, სადაც ფუზია ძალიან ხშირია, მიზანი დადასტურებაა და საკმარისია FISH, RT-PCR ან მიზნობრივი RNA-პანელები. გავრცელებულ კიბოებში, სადაც ფუზია იშვიათია, მიზანი სკრინინგია; საუკეთესო არჩევანია ფართო NGS-პანელი, რომელიც NTRK ფუზიებს სანდოდ ავლენს, და თუ RNA-ს ხარისხი იძლევა საშუალებას, უპირატესობა RNA-ზე დაფუძნებულ სეკვენირებას ენიჭება.
ამ ალგორითმში პან-TRK IHC-ის ადგილი წინასწარი გადარჩევაა იმ შემთხვევებში, როცა NGS-ის მაშინვე ჩატარება შეუძლებელია, ქსოვილი ცოტაა ან ღირებულება გადამწყვეტია: თუ IHC უარყოფითია და სიმსივნეს ნერვული ან გლუვკუნთოვანი დიფერენციაცია არ აქვს, ფუზიის ალბათობა დაბალია; თუ IHC დადებითია, შედეგი აუცილებლად NGS-ით დასტურდება. დღეს ბევრი გვიანი სტადიის კიბოს დროს საჭიროა ერთდროულად შემოწმდეს მრავალი ცვლილება, როგორიცაა EGFR, ALK, KRAS, BRAF, HER2, MSI და TMB; ამიტომ NTRK-ის შემცველი ფართო NGS-პანელი ხშირად ის გზაა, რომელიც ქსოვილსაც და დროსაც ყველაზე ეფექტიანად იყენებს.
სურათი 5 · გადაწყვეტილების გზა NTRK-ის ტესტირებისთვის
ESMO-ს 2019 წლის რეკომენდაციებზე დაფუძნებული გამარტივებული ალგორითმი
- „პან-TRK დადებითი“ ფუზიის შესაძლებლობაზე მიუთითებს, თუმცა მარტო ის მკურნალობისთვის საკმარისი არ არის; საჭიროა NGS-ით დადასტურება.
- „პან-TRK უარყოფითი“ ფუზიის ალბათობას ამცირებს, მაგრამ NTRK3-ის ფუზიებსა და ნერვული/გლუვკუნთოვანი დიფერენციაციის სიმსივნეებს ბოლომდე არ გამორიცხავს.
- „NTRK ფუზია არ გამოვლინდა (DNA-პანელი)“ — ასეთი ჩანაწერისას დასკვნაში უნდა შემოწმდეს, მოიცავს თუ არა პანელი NTRK-ის ინტრონებს ან RNA-ს.
- ფუზიის შესახებ დასკვნაში როგორც წესი, მითითებულია პარტნიორი გენი და გაწყვეტილი ეგზონებიც (მაგალითად, ETV6 ეგზონი 5 - NTRK3 ეგზონი 15). კინაზური უბნის შენარჩუნება მიუთითებს, რომ ფუზია, სავარაუდოდ, წამალზე პასუხს გასცემს.
ვის უნდა ჩაუტარდეს ტესტი NTRK ფუზიაზე?
რადგან NTRK ფუზიისთვის დამტკიცებული წამლები დღეს გამოიყენება გვიანი სტადიის (მეტასტაზური) სოლიდური სიმსივნეებისას ან მაშინ, როცა ოპერაციით ამოკვეთა სერიოზულ პრობლემებს გამოიწვევდა, ტესტიც ძირითადად ამ პაციენტებისთვის არის რეკომენდებული. რადგან წინასწარ ვერ ვიცით, რომელ სიმსივნეში გამოვლინდება ფუზია, გვიანი სტადიის სოლიდური სიმსივნის მქონე პაციენტებში NTRK-ის ძებნა გენეტიკური პანელის ნაწილად არის რეკომენდებული. ზოგიერთ შემთხვევაში კი ფუზიის ალბათობა მკაფიოდ მაღალია და ტესტი პრიორიტეტული ხდება (რა არის მეტასტაზი?).
სურათი 6 · ვისთან უნდა ვეძებოთ NTRK ფუზია?
პრიორიტეტული ჯგუფები და ყურადსაღები შემთხვევები
თუ ფუზია აღმოაჩინეს: TRK-ის ინჰიბიტორები
NTRK ფუზიის დადასტურებისას გამოყენებული წამლები პერორალური მიზნობრივი წამლებია, რომლებიც TRK კინაზის სასიგნალო ჯიბეში თავსდება და ფუზიურ ცილას თიშავს (როგორ მივიღოთ მიზნობრივი ტაბლეტები?). სამივე FDA-მ დაამტკიცა სიმსივნის ორგანოს მიუხედავად. დამტკიცებები ერთმკლავიან „კალათის“ კვლევებს ეფუძნება; ანუ ერთ კვლევაში სხვადასხვა ტიპის სიმსივნის მქონე პაციენტები ჩართეს და შესადარებელი ჯგუფი არ გამოუყენებიათ. ფუზიის ასეთი იშვიათობა რანდომიზებული კვლევის ჩატარებას თითქმის შეუძლებელს ხდის.
TRK-ის ინჰიბიტორებზე პასუხის სიხშირე NTRK ფუზიის მქონე სიმსივნეებში
პაციენტების წილი, ვისთანაც სიმსივნე მნიშვნელოვნად შემცირდა (ობიექტური პასუხი), %. ერთმკლავიანი კვლევები.
ლაროტრექტინიბის დროს სრული პასუხი (სიმსივნის გაქრობა გამოსახულებით კვლევაზე) 24%-ია, პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა — 43,3 თვე. ენტრექტინიბის დროს პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა 20 თვეა, თავის ტვინის მეტასტაზებისას პასუხი — 63,6% (11 პაციენტი). არცერთ კვლევაში შესადარებელი ჯგუფი არ ყოფილა. სხვადასხვა კვლევას შორის შედარება არაპირდაპირია; პაციენტთა ჯგუფები, წინა მკურნალობა და დაკვირვების ხანგრძლივობა განსხვავდება.
ლაროტრექტინიბი (Vitrakvi) პირველი წამალია, რომელიც მხოლოდ TRK-ს უმიზნებს. დაჩქარებული დამტკიცება 2018 წლის ნოემბერში მიიღო, სრული — 2025 წლის აპრილში. სრული დამტკიცების საფუძვლად ქცეულ 339 პაციენტის ანალიზში პასუხის სიხშირე 60% იყო, სრული პასუხი (სიმსივნის გაქრობა გამოსახულებით კვლევაზე) — 24%, პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა კი — 43,3 თვე. ბავშვებში 93 პაციენტის ანალიზში პასუხის სიხშირემ 84%-ს მიაღწია; სამწლიანი საერთო გადარჩენადობა 93% იყო. რადგან კაფსულისა და ხსნარის ფორმები აქვს, ჩვილებშიც შეიძლება გამოიყენონ.
ენტრექტინიბი (Rozlytrek) TRK-ის გარდა ROS1-სა და ALK-საც უმიზნებს და თავის ტვინში კარგად აღწევს. 2019 წლის აგვისტოში დამტკიცდა. 121 მოზრდილის განახლებულ ანალიზში პასუხის სიხშირე 61,2% იყო, პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა — 20 თვე, პროგრესირების გარეშე პერიოდის მედიანა კი — 13,8 თვე. თავის ტვინის გაზომვადი მეტასტაზების მქონე 11 პაციენტში თავის ტვინში პასუხის სიხშირე 63,6% იყო (ALK-ზე მიზნობრივი მკურნალობა).
რეპოტრექტინიბი (Augtyro) ახალი თაობის წამალია, რომელიც რეზისტენტობის მუტაციების საწინააღმდეგოდ შეიქმნა. დაჩქარებული დამტკიცება 2024 წლის ივნისში მიიღო. 40 პაციენტში, რომლებსაც ადრე TRK-ის წამალი არ მიუღიათ, პასუხის სიხშირე 58% იყო, ხოლო 48 პაციენტში, რომლებმაც ადრე TRK-ის წამალი მიიღეს და დაავადება გაუპროგრესირდათ, — 50%; ამ მეორე ჯგუფში პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა 9,9 თვე იყო. ამიტომ ის მნიშვნელოვანი არჩევანია განსაკუთრებით იმ პაციენტებისთვის, რომლებთანაც დაავადება პირველი თაობის წამლების შემდეგ პროგრესირებს.
| წამალი | FDA-ის დამტკიცება | სამიზნეები | გამორჩეული თვისება |
|---|---|---|---|
| ლაროტრექტინიბი (Vitrakvi) | 2018 წლის ნოემბერი (დაჩქარებული), 2025 წლის აპრილი (სრული) | მხოლოდ TRK | დაკვირვების ყველაზე ხანგრძლივი მონაცემები; მაღალი პასუხი ბავშვებში; აქვს ხსნარის ფორმა |
| ენტრექტინიბი (Rozlytrek) | 2019 წლის აგვისტო | TRK, ROS1, ALK | ეფექტიანობის მონაცემები თავის ტვინის მეტასტაზებისას |
| რეპოტრექტინიბი (Augtyro) | 2024 წლის ივნისი (დაჩქარებული) | TRK, ROS1 | ეფექტიანობა რეზისტენტობის მუტაციებისას |
| ზურლეტრექტინიბი | ჩინეთში 2025 წლის დეკემბერი; FDA-ის დამტკიცება არ აქვს | TRK (ახალი თაობა) | ჩინურ კვლევაში აღწერილია პასუხის მაღალი სიხშირე; აშშ-ისა და ევროპის მონაცემები არ არსებობს |
TRK-ის ინჰიბიტორების გვერდითი მოვლენები უმეტესად მსუბუქი ან ზომიერია, თუმცა ზოგიერთი მათგანი თავისებურია, რადგან ნერვულ სისტემაში TRK-ის ნორმალურ ფუნქციებს უკავშირდება: თავბრუსხვევა და წონასწორობის დარღვევა, წონის მატება, გემოს შეგრძნების ცვლილება, დაბუჟება და ჩხვლეტის შეგრძნება, კუნთების ტკივილი, ყაბზობა და ღვიძლის ფერმენტების მომატება. ლაროტრექტინიბის დროს ძვლის მოტეხილობებიც არის აღწერილი. რადგან წამლის შეწყვეტისას ზოგ პაციენტს შეიძლება დროებითი ტკივილი განუვითარდეს, მკურნალობა ექიმთან კონსულტაციის გარეშე არ უნდა შეწყდეს.
რა ხდება, თუ რეზისტენტობა განვითარდა?
TRK-ის ინჰიბიტორებზე პასუხი ხშირად ხანგრძლივია, თუმცა დროთა განმავლობაში შეიძლება რეზისტენტობა განვითარდეს. რეზისტენტობის ყველაზე ხშირი მიზეზი ახალი მუტაციებია, რომლებიც იმ ჯიბეს ცვლის, სადაც წამალი თავსდება: „solvent front“ უბნის NTRK1 G595R ან NTRK3 G623R მუტაციები, „gatekeeper“-ისა და xDFG უბნის მუტაციები. რეპოტრექტინიბი და შემუშავების პროცესში მყოფი სხვა ახალი თაობის წამლები ამ მუტაციების მნიშვნელოვან ნაწილზე შეიძლება ეფექტიანი იყოს. უფრო იშვიათად სიმსივნე TRK-ს გვერდს უვლის და სხვა სასიგნალო გზის, მაგალითად KRAS-ის, BRAF-ის ან MET-ის, გამოყენებას იწყებს; ასეთი „სამიზნის გარეშე“ რეზისტენტობისას ახალი TRK-ის წამალი მარტო შეიძლება საკმარისი არ იყოს (როგორ უვითარდება კიბოს უჯრედებს მკურნალობისადმი რეზისტენტობა?).
სურათი 7 · TRK-ის ინჰიბიტორი და რეზისტენტობა
წამალი ჯიბეში თავსდება, მუტაცია ჯიბეს ავიწროებს, ახალი თაობის წამალი კვლავ თავსდება
მდგომარეობა თურქეთში
- პან-TRK იმუნოჰისტოქიმია და NTRK გენების შემცველი NGS-პანელები თურქეთში ბევრ საუნივერსიტეტო საავადმყოფოსა და კერძო პათოლოგიურ და გენეტიკურ ლაბორატორიაში ტარდება. RNA-ზე დაფუძნებულ ფუზიურ პანელებზე ხელმისაწვდომობა ცენტრიდან ცენტრამდე განსხვავდება; ტესტამდე ლაბორატორიას უნდა ჰკითხოთ, შეიცავს თუ არა პანელი RNA-ს.
- NGS-ტესტების SGK-ის (თურქეთის სოციალური უზრუნველყოფის ინსტიტუტის) მიერ დაფარვის პირობები ტესტის ტიპისა და კიბოს სახის მიხედვით განსხვავდება; მოქმედი პირობები საავადმყოფოსა და ლაბორატორიაში უნდა დააზუსტოთ.
- ლაროტრექტინიბისა და ენტრექტინიბის რეგისტრაციისა და ანაზღაურების სტატუსი თურქეთში ამ სტატიის მომზადების დროისთვის ვერ დადასტურდა. თუ წამალი რეგისტრირებული არ არის ან ჩვენება ანაზღაურებით არ არის მოცული, ექიმის დასკვნით შესაძლებელია განაცხადის შეტანა საზღვარგარეთიდან წამლის შემოტანის გზით (საზღვარგარეთიდან შემოტანილი კიბოს წამლები).
- თუ ფუზიის შედეგი გაურკვეველია ან მისი ინტერპრეტაცია რთულია, რეკომენდებულია შედეგის განხილვა მოლეკულურ სიმსივნურ საბჭოზე და, საჭიროების შემთხვევაში, მეორე აზრის მიღება.
კითხვები, რომლებიც შეგიძლიათ ექიმს დაუსვათ
- შემოწმდა თუ არა ჩემი სიმსივნე NTRK ფუზიაზე? თუ შემოწმდა, რომელი მეთოდით (IHC, DNA-NGS, RNA-NGS)?
- შეიცავს თუ არა გამოყენებული NGS-პანელი RNA-ს ან მოიცავს თუ არა NTRK-ის ინტრონებს?
- თუ ჩემი პან-TRK შედეგი დადებითია, დადასტურდა თუ არა NGS-ით? თუ უარყოფითია, სრულად გამორიცხავს თუ არა ეს შედეგი ფუზიას?
- საკმარისია თუ არა ქსოვილი ტესტისთვის, თუ ახალი ბიოფსია იქნება საჭირო? არის თუ არა თხევადი ბიოფსია ალტერნატივა?
- თუ ფუზია აღმოჩნდა, როგორ შემიძლია TRK-ის ინჰიბიტორის მიღება? შესაძლებელია თუ არა კლინიკურ კვლევაში მონაწილეობა?
- თუ მკურნალობის დროს დაავადება პროგრესირებს, ხელახლა გამოიკვლევენ თუ არა რეზისტენტობის მიზეზს?
- „თუ პან-TRK დადებითია, წამალს მაშინვე იწყებენ.“ არა. IHC ფუზიას ვერ ამტკიცებს; მკურნალობამდე ფუზია NGS-ით უნდა დადასტურდეს.
- „თუ IHC უარყოფითია, ფუზია არ არის.“ ყოველთვის არა. NTRK3-ის ფუზიების დაახლოებით მეხუთედი შეიძლება IHC-ში არ ჩანდეს.
- „გენეტიკური პანელი ჩატარდა, ესე იგი NTRK-იც შემოწმდა.“ ყველა პანელი NTRK ფუზიებს თანაბარი წარმატებით ვერ ავლენს; DNA-პანელებს ზოგიერთი ფუზია შეიძლება გამორჩეთ. დასკვნაში უნდა შემოწმდეს, მოცულია თუ არა NTRK და RNA.
- „NTRK მუტაცია და NTRK ფუზია ერთი და იგივეა.“ არა. TRK-ის ინჰიბიტორები ფუზიისას არის ეფექტიანი; NTRK გენის წერტილოვანი მუტაციებისა ან გენის ასლების რაოდენობის მატებისთვის დამტკიცებული არ არის.
- „ორგანოსგან დამოუკიდებელი წამალი ნებისმიერ კიბოს შველის.“ არა. წამალი ორგანოსგან დამოუკიდებელია, მაგრამ ფუზიაზეა დამოკიდებული; ფუზიის არმქონე სიმსივნეში მისგან ეფექტს არ ელიან.
ხშირად დასმული კითხვები
- რა არის NTRK ფუზია?
- NTRK ფუზია არის NTRK1, NTRK2 ან NTRK3 გენის გაწყვეტა და სხვა გენთან შეერთება. წარმოქმნილი ფუზიური ცილა მუდმივად ჩართული რჩება და უჯრედს შეუწყვეტლად უგზავნის ზრდის სიგნალს. გვხვდება ყველა სოლიდური სიმსივნის დაახლოებით ათასიდან 3 შემთხვევაში, ზოგიერთი იშვიათი სიმსივნის კი 90%-ზე მეტში.
- NTRK ფუზიისთვის რა უნდა ჩატარდეს: იმუნოჰისტოქიმია თუ NGS?
- მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილებისთვის ფუზია NGS-ით უნდა იყოს ნაჩვენები, სასურველია RNA-ს შემცველი პანელით. პან-TRK იმუნოჰისტოქიმია შეიძლება სკრინინგისთვის გამოიყენონ, როცა NGS-ზე ხელმისაწვდომობა ან ქსოვილი შეზღუდულია; დადებითი შედეგი NGS-ით დასტურდება, უარყოფითი შედეგი კი, განსაკუთრებით NTRK3-ის ფუზიებს, ბოლომდე არ გამორიცხავს.
- რომელი წამლები გამოიყენება, თუ NTRK ფუზია აღმოაჩინეს?
- ლაროტრექტინიბი, ენტრექტინიბი და რეპოტრექტინიბი TRK-ის ინჰიბიტორებია, რომლებიც FDA-მ სიმსივნის ორგანოსგან დამოუკიდებლად დაამტკიცა. ლაროტრექტინიბის დროს პასუხის სიხშირე 60%-ია, პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა კი — 43,3 თვე; რეპოტრექტინიბი ეფექტიანია იმ პაციენტებშიც, რომლებსაც წინა TRK-ის წამლის მიმართ რეზისტენტობა განუვითარდათ.
- ვის უნდა ჩაუტარდეს ტესტი NTRK ფუზიაზე?
- გვიანი სტადიის ან მეტასტაზური სოლიდური სიმსივნის მქონე პაციენტებში რეკომენდებულია NTRK-ის ძებნა გენეტიკური პანელის ნაწილად. პრიორიტეტული ჯგუფია სეკრეტორული კარცინომები, ინფანტილური ფიბროსარკომა, ბავშვთა სიმსივნეები, ახალგაზრდა პაციენტები და სიმსივნეები, რომლებსაც სხვა ცნობილი მამოძრავებელი ცვლილება არ აქვს.
ლექსიკონი
- გენური ფუზია
- ორი განსხვავებული გენის გაწყვეტა და შეერთება, რის შედეგადაც ახალი, პათოლოგიური გენი წარმოიქმნება.
- TRK-რეცეპტორი
- NTRK გენების მიერ კოდირებული ცილა, რომელიც ნერვის ზრდის ფაქტორის მსგავს სიგნალებს უჯრედის შიგნით გადასცემს.
- კინაზა
- ფერმენტი, რომელიც სხვა ცილებს ფოსფატს უმატებს და ასე სიგნალს გადასცემს; შეიძლება ჩაირთოს და გამოირთოს.
- პან-TRK იმუნოჰისტოქიმია
- ქსოვილის ანათლის შეღებვა ანტისხეულით, რომელიც სამივე TRK ცილას ერთდროულად ცნობს.
- NGS (ახალი თაობის სეკვენირება)
- გენეტიკური ტესტირების მეთოდი, რომელიც მრავალი გენის ერთდროულად წაკითხვის საშუალებას იძლევა.
- ეგზონი და ინტრონი
- გენის ნაწილები, რომლებიც ცილის „რეცეპტს“ ატარებს (ეგზონი), და მათ შორის მდებარე შუალედური უბნები (ინტრონი).
- FISH
- ტესტი, რომელიც ფლუორესცენტულად მონიშნული ზონდებით მიკროსკოპით აჩვენებს გენის გაწყვეტას ან გადაადგილებას.
- მგრძნობელობა და სპეციფიკურობა
- ტესტის უნარი, გამოავლინოს დაავადების მქონე (მგრძნობელობა) და სწორად აჩვენოს უარყოფითი შედეგი დაავადების არმქონეში (სპეციფიკურობა).
- ორგანოსგან დამოუკიდებელი დამტკიცება
- წამლის დამტკიცება არა იმ ორგანოს მიხედვით, საიდანაც სიმსივნე განვითარდა, არამედ მის მიერ ტარებული გენეტიკური ცვლილების მიხედვით.
- Solvent front მუტაცია
- მუტაციის სახე, რომელიც წამალს კინაზის ჯიბეში მოთავსებაში უშლის ხელს და TRK-ის ინჰიბიტორების მიმართ რეზისტენტობას იწვევს.
DROZDOGAN აკადემიის კომენტარი
NTRK ფუზია „იშვიათი, მაგრამ გამოსატოვებლად დაუშვებელი“ ცვლილებების საუკეთესო მაგალითია. ფუზიის მქონე პაციენტისთვის წამალი ხშირად სწრაფ და ხანგრძლივ პასუხს იძლევა; მთავარი სირთულე ამ პაციენტის პოვნაა.
⚡ რატომ არის მნიშვნელოვანი
ამ სიმსივნეების უმეტესობა სტანდარტულ მკურნალობაზე შეზღუდულ პასუხს იძლევა; ფუზიის აღმოჩენისას კი პერორალური წამლით წლობით ხანგრძლივი პასუხი შეიძლება მივიღოთ. ჩვილებსა და ბავშვებში ინვალიდიზაციის გამომწვევი ოპერაციების თავიდან აცილება ხდება შესაძლებელი.
✅ ძლიერი მხარეები
პასუხის სიხშირე მაღალია სიმსივნის ტიპის მიუხედავად, პასუხები კი ხანგრძლივი. ლაროტრექტინიბმა სრული დამტკიცება 339 პაციენტის მონაცემებით მიიღო; არსებობს ახალი თაობის წამლები, რომლებიც რეზისტენტობის განვითარებისას შეიძლება გამოვიყენოთ. ESMO-ს ტესტირების მკაფიო ალგორითმი აქვს.
⚠️ შეზღუდვები
მონაცემები ერთმკლავიანი „კალათის“ კვლევებიდან მოდის; სტანდარტულ მკურნალობასთან შედარებითი მონაცემები არ არსებობს. IHC-მა და DNA-ზე დაფუძნებულმა NGS-მა ფუზიების ნაწილი შეიძლება გამოტოვოს; RNA-ზე დაფუძნებულ ტესტებზე ხელმისაწვდომობა ყველგან თანაბარი არ არის. წამლები ძვირია და ხელმისაწვდომობა ქვეყნების მიხედვით განსხვავდება.
🩺 პრაქტიკაში
გვიანი სტადიის სოლიდური სიმსივნის მქონე პაციენტებისთვის ვნიშნავთ NTRK-ის შემცველ ფართო NGS-პანელს და, თუ შესაძლებელია, ვამატებთ RNA-ზე დაფუძნებულ ფუზიურ ანალიზს. პან-TRK IHC-ს წინასწარი სკრინინგისთვის ვიყენებთ, როცა ქსოვილი ცოტაა ან NGS დაგვიანდება, და დადებით შედეგს ყოველთვის NGS-ით ვადასტურებთ. თუ DNA-პანელი უარყოფითია, მაგრამ ეჭვი მაღალია, RNA-ტესტს მივმართავთ.
❓ ღია კითხვები
TRK-ის ინჰიბიტორები პირველ ხაზში უნდა გამოვიყენოთ თუ სტანდარტული მკურნალობის შემდეგ? რა ადგილი ექნება მათ ადრეულ სტადიაზე ოპერაციამდე? რამდენად შეძლებს ახალი თაობის წამლები რეზისტენტობის გადავადებას? როგორ ვმართოთ წონის მატება და ძვლის ჯანმრთელობა ხანგრძლივი მიღებისას?
დასკვნა: NTRK ფუზიისას სწორი კითხვა არ არის „IHC თუ NGS?“; სწორი კითხვაა: „როგორ ვიპოვოთ ფუზია ისე, რომ არ გამოგვრჩეს და დავადასტუროთ?“ პასუხი არის ტესტირების გზა, რომელიც სიმსივნის ტიპის მიხედვით შეირჩევა და მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილებამდე NGS-ით, სასურველია RNA-ს დონეზე, დასტურდება.
- ეს სტატია მომზადდა 2026 წლის ოქტომბერში.
- ტესტირების მიდგომა ეფუძნება ESMO-ს 2019 წლის რეკომენდაციებს და MSK-ის 33 997 შემთხვევის ვალიდაციურ კვლევას. მკურნალობის მონაცემები აღებულია FDA-ის დამტკიცების განცხადებებიდან, რეცენზირებული პუბლიკაციებიდან და კონგრესის მოხსენებებიდან; ზურლეტრექტინიბის მონაცემები მწარმოებელი კომპანიის პრესრელიზს ეფუძნება.
- წამლების რეგისტრაციისა და ანაზღაურების სტატუსი თურქეთში ვერ დადასტურდა; ინფორმაცია სტატიის მომზადების თარიღის მდგომარეობით არის მოცემული.
- სხვადასხვა კვლევის პასუხის სიხშირე ერთ დიაგრამაზეა ნაჩვენები; რადგან პაციენტთა ჯგუფები განსხვავდება, ეს შედარება არაპირდაპირია. ნახატები გამარტივებულია და მასშტაბს არ იცავს. აკადემიის კომენტარი ჩვენია.
- ეს სტატია სამედიცინო რჩევა არ არის; მკურნალობის შესახებ გადაწყვეტილებები ექიმთან ერთად მიიღეთ.
წყაროები
- Marchiò C, Scaltriti M, Ladanyi M, et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol 2019;30:1417-1427. synapse.mskcc.org
- Solomon JP, Linkov I, Rosado A, et al. NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases: diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol 2020;33:38-46. doi:10.1038/s41379-019-0324-7. synapse.mskcc.org
- ESMO OncologyPRO. Overview of NTRK gene fusion in specific tumours. oncologypro.esmo.org
- ESMO OncologyPRO. Algorithm for NTRK gene fusion testing. oncologypro.esmo.org
- Targeted Oncology. FDA awards full approval to larotrectinib in NTRK+ solid tumors. 2025 წლის 10 აპრილი. targetedonc.com
- Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731-739. nejm.org
- OncLive. Larotrectinib shows continued tumor-agnostic efficacy in pediatric TRK fusion cancer (ASCO 2022). onclive.com
- Demetri GD, De Braud F, Drilon A, et al. Updated integrated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients with NTRK fusion-positive solid tumors. Clin Cancer Res 2022;28:1302-1312. experts.umn.edu
- The ASCO Post. FDA grants accelerated approval to repotrectinib for NTRK fusion-positive solid tumors. 2024 წლის 13 ივნისი. ascopost.com
- InnoCare. InnoCare announces approval of the next-generation TRK inhibitor zurletrectinib in China. 2025 წლის 11 დეკემბერი. biospace.com
- Martin-Zanca D, Hughes SH, Barbacid M. A human oncogene formed by the fusion of truncated tropomyosin and protein tyrosine kinase sequences. Nature 1986;319:743-748. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
- Knezevich SR, McFadden DE, Tao W, Lim JF, Sorensen PH. A novel ETV6-NTRK3 gene fusion in congenital fibrosarcoma. Nat Genet 1998;18:184-187. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
