როგორ უვითარდებათ კიბოს უჯრედებს მკურნალობისადმი რეზისტენტობა? ჰორმონული მკურნალობისადმი რეზისტენტობა ძუძუს კიბოში

ძუძუს კიბოს დამოკიდებულება ქალის ჰორმონ ესტროგენზე ისტორიულად კარგად არის ცნობილი. პირველად 1896 წელს ავტორიტეტულ სამედიცინო ჟურნალ Lancet-ში „არაოპერაბელური ძუძუს კიბოს მკურნალობის ახალ მეთოდად“ წარმოდგენილი საკვერცხეების ამოკვეთა დღეს წამლებმა ჩაანაცვლა.

ქალებში მენოპაუზამდე ესტროგენის წარმოქმნა საკვერცხეებზეა დამოკიდებული, მენოპაუზის შემდეგ კი მას ცხიმოვანი ქსოვილი და თირკმელზედა ჯირკვლის მსგავსი ორგანოები უზრუნველყოფს. ქალის ჰორმონის დათრგუნვისთვის გამოსაყენებელი მეთოდები

• გამანადგურებელი მეთოდები
  • საკვერცხის ამოკვეთა
  • თირკმელზედა ჯირკვლის ამოკვეთა
• ჰორმონის წარმოქმნის (სინთეზის) დამთრგუნველი მეთოდები
  • არომატაზის ინჰიბიტორები
  • GNRH ანტაგონისტები
• ესტროგენის რეცეპტორის საწინააღმდეგოდ შემუშავებული წამლები
  • ესტროგენის რეცეპტორის სელექციური მოდულატორები (tamoxifen),
  • ესტროგენის რეცეპტორის სელექციური დამთრგუნველები (fulvestrant)

კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ მკურნალობის ეს ვარიანტები ჰორმონული რეცეპტორის მქონე ძუძუს კიბოში ეფექტიანია როგორც ოპერაციის შემდგომი დამცავი მკურნალობისთვის, ისე ორგანიზმში გავრცელებული დაავადების სამკურნალოდ.

სტანდარტული მკურნალობის მიუხედავად, ადრეული სტადიის ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების %20-ში დაავადება შეიძლება განმეორდეს

ვიცით, რომ ორგანიზმში გავრცელებული დაავადების მქონე პაციენტების %65-70 ჰორმონულ მკურნალობაზე პასუხობს. ამან წამოჭრა კითხვა: „ჰორმონული მკურნალობისადმი ზოგიერთ პაციენტში დროთა განმავლობაში ვითარდება რეზისტენტობა, თუ ზოგიერთს ამ წამლებისადმი რეზისტენტობა თავიდანვე აქვს?“ ასეთი საკითხი დადგა დღის წესრიგში.

ჰორმონული მკურნალობისადმი რეზისტენტობა

პირველადი რეზისტენტობა (დასაწყისიდან არსებული)

• დამცავი მკურნალობის მიმღებ პაციენტში დაავადების განმეორება ჰორმონული მკურნალობის პირველ 2 წელიწადში
• ორგანიზმში გავრცელებული დაავადების მქონე პაციენტში, ჰორმონული მკურნალობის ფონზე, დაავადების გაუარესება პირველ 6 თვეში

მეორეული რეზისტენტობა (მოგვიანებით შეძენილი)

• დამცავი მკურნალობის მიმღებ პაციენტში დაავადების განმეორება ჰორმონული მკურნალობის პირველი 2 წლის შემდეგ ან მისი დასრულების შემდეგ
• ორგანიზმში გავრცელებული დაავადების მქონე პაციენტში ჰორმონული მკურნალობისგან თავდაპირველი სარგებლის მიღება, შემდეგ კი 6 თვის შემდეგ დაავადების გაუარესება

თუ რეზისტენტობის განვითარების მექანიზმებს განვიხილავთ;

1. ესტროგენის რეცეპტორის მუტაცია

ესტროგენი უჯრედის ბირთვში არსებულ საკუთარ რეცეპტორს (ER = estrogen receptor) უკავშირდება და ბირთვში ზრდის სიგნალებს ასტიმულირებს; ამავდროულად სხვა რეცეპტორებთან ურთიერთქმედებით უჯრედშიდა ზრდისა და გამრავლების სიგნალებს ააქტიურებს. არსებობს ორი განსხვავებული ER: ER1 და ER2. აქტიურ ER1-ში წარმოქმნილი მუტაცია ჰორმონული მკურნალობის დამთრგუნველი პასუხის გადაცემას აფერხებს და ამავდროულად ზრდის სხვა ჰორმონული გზების გააქტიურებას იწვევს.

მიუხედავად იმისა, რომ მკურნალობისადმი რეზისტენტობის გამომწვევი რეცეპტორის ეს მუტაცია პირველად 1990 წელს აღმოაჩინეს, ბოლო წლებამდე მკურნალობის თვალსაზრისით უგულებელყოფილი იყო. ეს მუტაცია განმეორებული ან ორგანიზმში გავრცელებული დაავადების შემთხვევების %11-55-ში გვხვდება. კვლევებმა აჩვენა, რომ ამ მუტაციის მქონე პაციენტები ტამოქსიფენით ან ფულვესტრანტით მკურნალობაზე ნაკლებად პასუხობენ

2. HER2 გენის ჭარბი გამრავლება (ზედმეტი ექსპრესია)

უჯრედის ზედაპირული რეცეპტორი, ადამიანის ზრდის ეპითელური ფაქტორი (HER), უჯრედში ზრდისა და გამრავლების სიგნალების გადაცემაში მონაწილეობს. კვლევებმა აჩვენა, რომ მას ესტროგენის რეცეპტორთან ორმხრივი კომუნიკაცია აქვს. ჰორმონული რეცეპტორის მქონე ძუძუს კიბოს %10-ში HER2-ის ჭარბი გამრავლება გვხვდება. ამ პაციენტებში Her2-ის დამთრგუნველი წამლების (ტრასტუზუმაბის) გამოყენება სტანდარტულია.

3. HER2 გენის მუტაცია

HER2 გენის ჭარბი გამრავლებისგან განსხვავებით, გენეტიკური ცვლილება რეცეპტორის უჯრედშიდა სასიგნალო ნაწილში ხდება. შესაბამისად, გარედან სტიმულის გარეშეც უჯრედში მუდმივად არსებობს ზრდისა და გამრავლების სიგნალის გამცემი სტიმული. ეს მუტაცია ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების %2-ში გვხვდება, ინვაზიური ლობულური ტიპის კიბოში კი მაჩვენებელი %20-მდე იზრდება. ამ მუტაციის დროს გამოყენებული პრეპარატი ნერატინიბი კლინიკურ კვლევებში ეფექტიანი აღმოჩნდა; ფულვესტრანტისა და ნერატინიბის კომბინაციის კლინიკური კვლევა ჯერ კიდევ მიმდინარეობს.

4. ფიბრობლასტების ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი (FGFR)

ეს რეცეპტორი თავისი ოთხი განსხვავებული ტიპით უჯრედების ზრდაში, გამრავლებასა და დიფერენცირებაში მონაწილეობს. ჰორმონული რეცეპტორის მქონე ძუძუს კიბოში მისი ჭარბი გამრავლება %16-27-ში შეიძლება გვხვდებოდეს. ამ რეცეპტორის საწინააღმდეგო წამლები არსებობს. ერთ-ერთი მათგანის, Dovitinib-ის ეფექტიანობა II ფაზის კვლევებში აჩვენეს და ჰორმონის დამთრგუნველ წამლებთან ერთად მისი გამოყენების კლინიკური კვლევები მიმდინარეობს.

5. ფოსფატიდილინოზიტოლ 3 ფოსფატი (PI3P)

უჯრედში არსებული ცილა, ფოსფატიდილინოზიტოლ 3 კინაზა, მნიშვნელოვან როლს ასრულებს უჯრედის გარედან მიღებული სტიმულების გადაცემაში. ის ამავდროულად წარმოადგენს გარეგანი სტიმულების შემდეგ გააქტიურებული გზის, Akt/mTOR-ის მთავარ ცენტრს. ჰორმონული რეცეპტორის მქონე პაციენტების %30-40-ში ამ ცილის მაკოდირებელ გენში მუტაცია შეიძლება განვითარდეს. PI3P-ის ცვლილება ჰორმონული მკურნალობისადმი რეზისტენტობის განვითარებისას ყველაზე ხშირი გენეტიკური ცვლილებაა. კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ამ მუტაციის არსებობისას mTOR-ის დამთრგუნველი წამლები ეფექტიანია.

mTOR-ის დამთრგუნველმა წამალმა ევეროლიმუსმა FDA-ის თანხმობა მიიღო არომატაზის ინჰიბიტორებისადმი რეზისტენტული ძუძუს კიბოსთვის. მართალია, მუშავდება ახალი წამლები, რომლებიც უშუალოდ PI3K გზას თრგუნავს, მაგრამ ხშირი და მძიმე გვერდითი მოვლენები მათ გამოყენებას ართულებს და ეფექტს ზღუდავს. ხშირი პრობლემებია დიარეა, გამონაყარი და ღვიძლის ფერმენტების მატება. ვფიქრობ, კონკრეტული გენეტიკური ცვლილებებისთვის უფრო სპეციფიკური წამლების შექმნის კვალდაკვალ გვერდითი მოვლენების მართვა გაუმჯობესდება.

6. ციკლინ D-ის, CDK4\6-ის ინჰიბიტორები

გამრავლებისას ჩვენი უჯრედები სხვადასხვა ფაზას გადის. არსებობს ცილები, რომლებსაც CDK4\6 ეწოდება და რომლებიც მოსვენებისა და სინთეზის ფაზებს აკონტროლებს. ამ ცილების სტრუქტურის ცვლილებებიც რეზისტენტობის მექანიზმებზეა პასუხისმგებელი. ლაბორატორიულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ მათი დამთრგუნველი წამლებიდან პალბოციკლიბი (პრეპარატის სახელია Ibrance) ჰორმონული რეცეპტორის მქონე ძუძუს კიბოში კიბოს უჯრედის ზრდას აფერხებს. ლეტროზოლთან კომბინაციის კლინიკური კვლევის შემდეგ პალბოციკლიბმა FDA-ის თანხმობა მიიღო და ამერიკაში ორგანიზმში გავრცელებული, 4 სტადიის ჰორმონული რეცეპტორ-დადებითი ძუძუს კიბოს პირველი ხაზის კლინიკურ მკურნალობაში შევიდა.

7. ჰისტონდეაცეტილაზის (HDAC) ინჰიბიტორები

HDAC ფერმენტული აქტივობის მქონე ცილაა. მისი დათრგუნვა კიბოს უჯრედის გამრავლებას აჩერებს და უჯრედის სიკვდილისკენ მიმართავს. ამ ფერმენტის დამთრგუნველი წამლის, Entinostat-ის ლაბორატორიულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ის არომატაზის ინჰიბიტორებისადმი განვითარებული რეზისტენტობის მექანიზმში მონაწილე სასიგნალო გზებს თრგუნავს. ამ ლაბორატორიული კვლევების შემდეგ დაწყებულ II ფაზის კლინიკურ კვლევაში დადგინდა, რომ ენტინოსტატის ექსემესტანთან (მენოპაუზის შემდეგ გამოყენებული არომატაზის ინჰიბიტორი) ერთად გამოყენება ზრდის როგორც დაავადების პროგრესირებამდე დროს, ისე საერთო გადარჩენას. კლინიკური კვლევები გრძელდება.

ჰორმონული რეცეპტორის მქონე ძუძუს კიბოსთვის შემუშავებული იმედისმომცემი მიზნობრივი წამლები

წამალი: Everolimus

მექანიზმი: mTOR-ის ინჰიბიტორი

მიმდინარე მდგომარეობა: FDA-ის მიერ დამტკიცებულია ექსემესტანთან ერთად მეორე ხაზის მკურნალობაში გამოყენება ჰორმონული რეცეპტორის მქონე მეტასტაზური ძუძუს კიბოსთვის

გვერდითი მოვლენა: სისუსტე, სტომატიტი, სისხლში შაქრის მომატება, პნევმონიტი

წამალი: პალბოციკლიბი, რიბოციკლიბი, აბემაციკლიბი

მექანიზმი: CDK4/6-ის ინჰიბიტორი

მიმდინარე მდგომარეობა: პალბოციკლიბი FDA-ის მიერ დამტკიცებულია ჰორმონული რეცეპტორის მქონე მეტასტაზური ძუძუს კიბოსთვის. სამივე პრეპარატის კლინიკური კვლევები მიმდინარეობს დამცავ, წინასაოპერაციო და მეტასტაზურ სტადიაზე მკურნალობაში.

გვერდითი მოვლენა: ნეიტროპენია (ფებრილური ნეიტროპენიის განვითარების გარეშე), ეკგ-ის ცვლილება, დაღლილობა, დიარეა

წამალი: Alpelisib, Taselisib, Buparlisib, Pictilisib

მექანიზმი: PI3K-ის ინჰიბიტორი

მიმდინარე მდგომარეობა: კლინიკური კვლევები გრძელდება

გვერდითი მოვლენა: სისხლში შაქრის მომატება, გამონაყარი, ღვიძლის ტოქსიკურობა

წამალი: Entinostat

მექანიზმი: HDAC-ის ინჰიბიტორი

მიმდინარე მდგომარეობა: FDA-ის მიერ შეფასდა როგორც გარღვევის სტატუსის მქონე წამალი. Exemestan-თან კომბინაციის III ფაზის კვლევა მიმდინარეობს.

გვერდითი მოვლენა: სისუსტე, ძვლის ტვინის დათრგუნვა, დიარეა, გულისრევა, ღებინება

წამალი: Dovitinib, Lucitinib

მექანიზმი: FGFR-ის ინჰიბიტორი

მიმდინარე მდგომარეობა: პრეკლინიკურ კვლევებში მათი ეფექტიანობა აჩვენეს, კვლევები გრძელდება

გვერდითი მოვლენა: დიარეა, გულისრევა, ჰიპერტენზია, ღვიძლის ტოქსიკურობა, შარდით ცილის დაკარგვა