Wie entwickeln Krebszellen Therapieresistenz? Resistenz gegen Hormontherapie bei Brustkrebs

Die Abhängigkeit von Brustkrebs vom weiblichen Hormon Östrogen ist seit Langem bekannt. Die erstmals 1896 in der angesehenen medizinischen Zeitschrift Lancetals „Neue Behandlungsmethode bei nicht operierbarem Brustkrebs“ vorgestellte Entfernung der Eierstöcke wurde heute weitgehend durch Medikamente ersetzt.

Vor der Menopause hängt die Östrogenproduktion von den Ovarien (Eierstöcken) ab; danach liefern Organe beziehungsweise Gewebe wie Fettgewebe und Nebennieren Östrogen. Zur Unterdrückung weiblicher Hormone stehen folgende Verfahren zur Verfügung:

• Ablative Verfahren
  • Entfernung der Eierstöcke
  • Entfernung der Nebennieren
• Hemmung der Hormonproduktion (Synthese)
  • Aromatasehemmer
  • GNRH-Antagonisten
• Gegen den Östrogenrezeptor entwickelte Medikamente
  • Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (Tamoxifen),
  • Selektive Östrogenrezeptorhemmer (Fulvestrant)

Klinische Studien haben gezeigt, dass diese Möglichkeiten bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs sowohl als vorbeugende Behandlung nach einer Operation als auch zur Behandlung einer im Körper ausgebreiteten Erkrankung wirksam sind.

Trotz Standardbehandlungen kann Brustkrebs im Frühstadium bei %20 der Patienten wiederkehren

Wir wissen, dass bei im Körper ausgebreiteter Erkrankung %65-70 der Patienten auf Hormonbehandlungen ansprechen. Daraus ergab sich die Frage: „Haben manche Patienten im Lauf der Zeit eine Resistenz gegen Hormontherapien entwickelt, oder besteht bei einigen von Anfang an eine Resistenz gegen diese Medikamente?“ Dies wurde zum Gegenstand der Diskussion.

Resistenz gegen Hormontherapie

Primäre Resistenz (von Anfang an vorhanden)

• Wiederauftreten der Erkrankung innerhalb der ersten 2 Jahre einer vorbeugenden Hormontherapie
• Fortschreiten der ausgebreiteten Erkrankung innerhalb der ersten 6 Monate unter Hormontherapie

Sekundäre Resistenz (später erworben)

• Wiederauftreten der Erkrankung nach den ersten 2 Jahren einer vorbeugenden Hormontherapie oder nach deren Abschluss
• Bei ausgebreiteter Erkrankung zunächst Nutzen durch Hormontherapie, dann Fortschreiten nach 6 Monaten

Mechanismen der Resistenzentwicklung:

1. Mutation des Östrogenrezeptors

Östrogen bindet an seinen Rezeptor im Zellkern (ER = estrogen receptor) und stimuliert dort Wachstumssignale. Gleichzeitig aktiviert es durch Wechselwirkung mit anderen Rezeptoren intrazelluläre Wachstums- und Vermehrungssignale. Es gibt zwei verschiedene ER: ER1 und ER2. Eine Mutation des aktiven ER1 verhindert die Weiterleitung der Antwort auf die hormontherapeutische Hemmung und aktiviert zugleich andere Wachstumshormon-Signalwege.

Diese therapieresistenzverursachende Rezeptormutation wurde zwar erstmals 1990 entdeckt, aber bis vor wenigen Jahren für die Behandlung vernachlässigt. Sie tritt bei wiederkehrender oder ausgebreiteter Erkrankung mit einer Häufigkeit von %11-55 auf. Studien zeigten, dass Patienten mit dieser Mutation schlechter auf Tamoxifen oder Fulvestrant ansprechen.

2. Übervermehrung (Überexpression) des HER2-Gens

Der Zelloberflächenrezeptor humaner epithelialer Wachstumsfaktor (HER) leitet Wachstums- und Vermehrungssignale ins Zellinnere. Studien belegen eine wechselseitige Kommunikation mit dem Östrogenrezeptor. Bei %10 der hormonrezeptorpositiven Brustkrebsfälle liegt eine Übervermehrung von HER2 vor. HER2-hemmende Medikamente wie Trastuzumab sind bei diesen Patienten Standard.

3. Mutation im HER2-Gen

Anders als bei der HER2-Genübervermehrung besteht hier eine genetische Veränderung im intrazellulären Signalübertragungsbereich des Rezeptors. Dadurch werden auch ohne äußeren Reiz ständig Wachstums- und Vermehrungssignale im Zellinneren erzeugt. Diese Mutation tritt bei %2 der Brustkrebspatienten auf, bei invasiv lobulärem Krebs steigt der Anteil auf bis zu %20. Der bei dieser Mutation eingesetzte Wirkstoff Neratinib zeigte in klinischen Studien Wirksamkeit; eine Studie zur Kombination von Fulvestrant und Neratinib läuft noch.

4. Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptor (FGFR)

Dieser Rezeptor ist mit vier verschiedenen Typen an Wachstum, Vermehrung und Differenzierung von Zellen beteiligt. Bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs kann er mit einer Häufigkeit von %16-27 übervermehrt sein. Es gibt gegen diesen Rezeptor entwickelte Medikamente. Dovitinib zeigte in Phase-II-Studien Wirksamkeit; klinische Studien zur Kombination mit hormonhemmenden Medikamenten laufen weiter.

5. Phosphatidylinositol-3-Phosphat (PI3P)

Das intrazelluläre Protein Phosphatidylinositol-3-Kinase spielt eine wichtige Rolle bei der Weiterleitung äußerer Reize. Es bildet zugleich das Zentrum des nach äußeren Reizen aktivierten Akt/mTOR-Signalwegs. Bei %30-40 der hormonrezeptorpositiven Patienten können Mutationen im Gen auftreten, das dieses Protein kodiert. Veränderungen von PI3P sind die häufigste genetische Veränderung bei der Entwicklung einer Resistenz gegen Hormontherapie. Klinische Studien haben gezeigt, dass mTOR-hemmende Medikamente bei dieser Mutation wirksam sind.

Der mTOR-Hemmer Everolimus erhielt die FDA-Zulassung für Brustkrebs mit Resistenz gegen Aromatasehemmer. Zwar werden neue Medikamente zur direkten Hemmung des PI3K-Signalwegs entwickelt, doch häufige und schwere Nebenwirkungen erschweren ihren Einsatz und begrenzen ihre Wirkung. Häufig sind Durchfall, Hautausschlag und erhöhte Leberenzymwerte. Meiner Ansicht nach wird sich das Nebenwirkungsmanagement verbessern, wenn spezifischere Medikamente für einzelne genetische Veränderungen entwickelt werden.

6. Cyclin-D-, CDK4\6-Hemmer

Während ihrer Vermehrung durchlaufen Zellen verschiedene Phasen. Proteine namens CDK4\6 kontrollieren dabei die Ruhe- und Synthesephase. Auch Veränderungen dieser Proteinstruktur sind für Resistenzmechanismen verantwortlich. Palbociclib (Handelsname Ibrance), ein Hemmer dieser Proteine, verhinderte in Laborstudien das Wachstum hormonrezeptorpositiver Brustkrebszellen. Nach einer klinischen Studie in Kombination mit Letrozol erhielt Palbociclib die FDA-Zulassung und wurde in den USA zur Erstlinienbehandlung von im Körper ausgebreitetem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Stadium 4 eingesetzt.

7. Histondeacetylase-Hemmer (HDAC)

HDAC gehört zu den Proteinen mit Enzymaktivität. Seine Hemmung stoppt die Vermehrung von Krebszellen und lenkt sie in den Zelltod. Entinostat, ein Hemmer dieses Enzyms, unterdrückte in Laborstudien Signalwege, die bei der Entwicklung einer Resistenz gegen Aromatasehemmer eine Rolle spielen. In der daraufhin begonnenen klinischen Phase-II-Studie verlängerte Entinostat zusammen mit Exemestan, einem nach der Menopause eingesetzten Aromatasehemmer, sowohl die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung als auch das Gesamtüberleben. Klinische Studien laufen weiter.

Vielversprechende zielgerichtete Medikamente für hormonrezeptorpositiven Brustkrebs

Medikament: Everolimus

Wirkmechanismus: mTOR-Hemmer

Aktueller Stand: FDA-Zulassung zusammen mit Exemestan zur Zweitlinienbehandlung von hormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs

Nebenwirkungen: Schwäche, Stomatitis, erhöhter Blutzucker, Pneumonitis

Medikament: Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib

Wirkmechanismus: CDK4/6-Hemmer

Aktueller Stand: Palbociclib ist von der FDA für hormonrezeptorpositiven metastasierten Brustkrebs zugelassen. Für alle drei Wirkstoffe laufen klinische Studien zur vorbeugenden, präoperativen und metastasierten Behandlung.

Nebenwirkungen: Neutropenie (ohne febrile Neutropenie), EKG-Veränderungen, Müdigkeit, Durchfall

Medikament: Alpelisib, Taselisib, Buparlisib, Pictilisib

Wirkmechanismus: PI3K-Hemmer

Aktueller Stand: Klinische Studien laufen

Nebenwirkungen: Erhöhter Blutzucker, Hautausschlag, Lebertoxizität

Medikament: Entinostat

Wirkmechanismus: HDAC-Hemmer

Aktueller Stand: Von der FDA als bahnbrechendes Medikament eingestuft. Eine Phase-III-Studie zusammen mit Exemestan läuft.

Nebenwirkungen: Schwäche, Knochenmarksuppression, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen

Medikament: Dovitinib, Lucitinib

Wirkmechanismus: FGFR-Hemmer

Aktueller Stand: Wirksamkeit in präklinischen Studien gezeigt; Untersuchungen laufen weiter

Nebenwirkungen: Durchfall, Übelkeit, Bluthochdruck, Lebertoxizität, Eiweißverlust im Urin