Как раковые клетки приобретают устойчивость к лечению? Устойчивость к гормональной терапии рака молочной железы

Зависимость рака молочной железы от женского гормона эстрогена хорошо известна исторически. Впервые в 1896 году в авторитетном медицинском журнале Lancetметод удаления яичников был представлен как «новый способ лечения неоперабельного рака молочной железы»; сегодня его сменили лекарства.

До менопаузы выработка эстрогена у женщин зависит от яичников, а после менопаузы обеспечивается жировой тканью, надпочечниками и другими органами. Методы подавления женского гормона:

• Разрушающие методы
  • Удаление яичников
  • Удаление надпочечников
• Методы подавления производства (синтеза) гормона
  • Ингибиторы ароматазы
  • Антагонисты GNRH
• Препараты против эстрогенового рецептора
  • Селективные модуляторы эстрогенового рецептора (тамоксифен),
  • Селективные ингибиторы эстрогенового рецептора (фулвестрант)

Клинические исследования показали эффективность этих вариантов при гормон-рецептор-положительном раке молочной железы как для профилактического лечения после операции, так и для лечения распространенной по организму болезни.

Несмотря на стандартное лечение, ранний рак молочной железы может рецидивировать у %20 пациентов

Известно, что при распространенной болезни на гормональное лечение отвечают %65-70 пациентов. Это подняло вопрос: «У некоторых пациентов со временем развивается устойчивость к гормональному лечению или у некоторых она существует с самого начала?» — такой вопрос возник.

Устойчивость к гормональному лечению

Первичная устойчивость (изначально существующая)

• Рецидив заболевания в первые 2 года гормонального лечения у пациента, получающего профилактическую терапию
• Прогрессирование заболевания в первые 6 месяцев гормонального лечения при распространенной болезни

Вторичная устойчивость (приобретенная позднее)

• Рецидив после первых 2 лет гормонального лечения или после его завершения у пациента, получающего профилактическую терапию
• При распространенной болезни — первоначальная польза гормональной терапии и прогрессирование после 6 месяцев лечения

Рассмотрим механизмы развития устойчивости;

1. Мутация эстрогенового рецептора

Эстроген связывается со своим рецептором в ядре клетки (ER = estrogen receptor), стимулирует сигналы роста в ядре и одновременно, взаимодействуя с другими рецепторами, активирует внутриклеточные сигналы роста и размножения. Существуют два разных ER: ER1 и ER2. Мутация активного ER1 препятствует передаче подавляющего ответа на гормональное лечение и одновременно активирует другие пути гормонов роста.

Хотя эта вызывающая устойчивость мутация рецептора впервые обнаружена в 1990 году, до последних лет ее игнорировали с точки зрения лечения. При рецидиве или распространенной болезни эта мутация встречается с частотой %11-55. Исследования показали, что пациенты с этой мутацией хуже отвечают на тамоксифен или фулвестрант

2. Чрезмерное размножение гена HER2 (гиперэкспрессия)

Поверхностный клеточный рецептор человеческого эпителиального фактора роста (HER) участвует в передаче сигналов роста и размножения внутрь клетки. Исследования показали его взаимную связь с эстрогеновым рецептором. При %10 гормон-рецептор-положительных раков молочной железы имеется гиперэкспрессия HER2. Применение препаратов, подавляющих Her2 (трастузумаб), у этих пациентов стандартно.

3. Мутация гена HER2

В отличие от гиперэкспрессии гена HER2, здесь генетическое изменение возникает во внутриклеточном сигнальном участке рецептора. В результате внутри клетки постоянно существует стимул роста и размножения даже без внешнего сигнала. У пациентов с раком молочной железы эта мутация встречается в %2 случаев, а при инвазивном дольковом раке частота достигает %20. Клинические исследования показали эффективность нератиниба при этой мутации; исследование комбинации фулвестранта и нератиниба продолжается.

4. Рецептор фактора роста фибробластов (FGFR)

Этот рецептор имеет четыре типа и участвует в росте, размножении и дифференцировке клеток. При гормон-рецептор-положительном раке молочной железы его гиперэкспрессия наблюдается с частотой %16-27. Препараты против этого рецептора существуют. Один из них, довитиниб, показал эффективность в исследованиях фазы II; продолжаются клинические исследования его сочетания с гормоноподавляющими препаратами.

5. Фосфатидилинозитол-3-фосфат (PI3P)

Внутриклеточный белок фосфатидилинозитол-3-киназа играет важную роль в передаче внешних сигналов. Он также является центральным звеном пути Akt/mTOR, активируемого внешними стимулами. У %30-40 гормон-рецептор-положительных пациентов возможна мутация кодирующего его гена. Изменение PI3P — наиболее частое генетическое изменение при развитии устойчивости к гормональному лечению. Клинические исследования показали эффективность ингибиторов mTOR при этой мутации.

Ингибитор mTOR эверолимус получил одобрение FDA при раке молочной железы, устойчивом к ингибиторам ароматазы. Разрабатываются новые лекарства, прямо подавляющие путь PI3K, но частые серьезные побочные эффекты затрудняют применение и ограничивают действие. Наиболее частые проблемы — диарея, сыпь и повышение печеночных ферментов. Я считаю, что по мере создания лекарств, специфичных для более определенных генетических изменений, управление побочными эффектами улучшится.

6. Циклин D, ингибиторы CDK4\6

При размножении клетки проходят разные стадии. Белки CDK4\6 контролируют стадии покоя и синтеза. Изменения этих белковых структур также отвечают за механизмы устойчивости. Лабораторные исследования показали, что подавляющий их палбоциклиб (торговое название Ibrance) препятствует росту гормон-рецептор-положительных клеток рака молочной железы. После клинического исследования с летрозолом палбоциклиб получил одобрение FDA и вошел в клиническую практику США как первая линия при распространенном гормон-рецептор-положительном раке молочной железы стадии 4.

7. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC)

HDAC — один из белков с ферментативной активностью. Его подавление останавливает размножение раковой клетки и направляет ее к гибели. Лабораторные исследования энтиностата, одного из ингибиторов этого фермента, показали подавление сигнальных путей механизма устойчивости к ингибиторам ароматазы. В последовавшем клиническом исследовании фазы II энтиностат в сочетании с эксеместаном (ингибитором ароматазы после менопаузы) продлевал и время до прогрессирования, и общую выживаемость. Клинические исследования продолжаются.

Перспективные таргетные препараты, разрабатываемые при гормон-рецептор-положительном раке молочной железы

Препарат: Эверолимус

Механизм действия: ингибитор mTOR

Текущее состояние: применение с эксеместаном во второй линии гормон-рецептор-положительного метастатического рака молочной железы одобрено FDA

Побочные эффекты: слабость, стоматит, повышение сахара в крови, пневмонит

Препарат: Палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб

Механизм действия: ингибитор CDK4/6

Текущее состояние: палбоциклиб одобрен FDA при гормон-рецептор-положительном метастатическом раке молочной железы. Продолжаются исследования всех трех препаратов в профилактическом лечении, перед операцией и при метастатической стадии.

Побочные эффекты: нейтропения (без развития фебрильной нейтропении), изменения ЭКГ, усталость, диарея

Препарат: Алпелисиб, таселисиб, бупарлисиб, пиктилисиб

Механизм действия: ингибитор PI3K

Текущее состояние: клинические исследования продолжаются

Побочные эффекты: повышение сахара в крови, сыпь, токсическое действие на печень

Препарат: Энтиностат

Механизм: ингибитор HDAC

Текущее состояние: FDA присвоило статус прорывного препарата. Продолжается исследование фазы III в сочетании с эксеместаном.

Побочные эффекты: слабость, угнетение костного мозга, диарея, тошнота, рвота

Препарат: Довитиниб, луцитиниб

Механизм: ингибитор FGFR

Текущее состояние: эффективность показана в доклинических работах, исследования продолжаются

Побочные эффекты: диарея, тошнота, гипертония, токсическое действие на печень, потеря белка с мочой