Ist Tarlatamab bei atypischen Karzinoiden und großzelligen neuroendokrinen Karzinomen wirksam? Was verrät DLL3?

За пределами мелкоклеточного рака лёгкого: тарлатамаб, DLL3 и редкие нейроэндокринные опухоли

Тарлатамаб (Imdelltra) — иммунный препарат, направленный на белок DLL3. Он одобрен в США и Европе при мелкоклеточном раке лёгкого (МРЛ) на основании исследования фазы 3, в котором продлил выживаемость. За последние два года появились публикации о том, что этот же препарат даёт заметные ответы и при более редких нейроэндокринных опухолях — атипичном карциноиде лёгкого и крупноклеточной нейроэндокринной карциноме (LCNEC). В серии из 11 пациентов, опубликованной в августе 2026 года, опухоль заметно уменьшилась у 8 пациентов с карциноидом лёгкого. Данные, накопленные за тот же период, позволяют предположить, что количество DLL3 в опухоли может быть биомаркером, который предсказывает, кто ответит на этот препарат. В этой статье мы разбираем, насколько верны эти сведения, насколько сильны доказательства, как интерпретируют тест на DLL3 и что пациентам важно знать сегодня. Путь тарлатамаба к одобрению при мелкоклеточном раке лёгкого мы описывали в статье о полном одобрении FDA.

Почему это важно?

Нейроэндокринные опухоли лёгкого — это не одно заболевание. Они образуют спектр: от медленно растущего типичного карциноида и атипичного карциноида со средним темпом роста до быстро прогрессирующих крупноклеточной нейроэндокринной карциномы и мелкоклеточного рака лёгкого (различия мелкоклеточного и немелкоклеточного рака лёгкого). При распространённом карциноиде частота ответа на лекарственную терапию невысока: в опубликованных исследованиях она составляла примерно от 2% до 25%. Пятилетняя выживаемость при метастатическом карциноиде — около 25%. LCNEC же встречается редко, поэтому крупных собственных исследований по ней нет, и её чаще всего лечат так же, как мелкоклеточный рак лёгкого.

Поэтому новость о том, что новый препарат даёт высокую частоту ответа при этих опухолях, воодушевляет и пациентов, и врачей. Однако важно помнить, что результаты, полученные в небольших и отобранных группах, могут не повториться в крупных исследованиях. Если же DLL3 будет подтверждён как биомаркер, это поможет назначать препарат тем, кому он нужен, избегать лишних побочных эффектов и облегчит выбор лечения при редких опухолях (уровни доказательности биомаркеров).

Эффективен ли тарлатамаб при атипичном карциноиде и крупноклеточной нейроэндокринной карциноме?

Первые данные обнадёживают. У 11 пациентов с карциноидом лёгкого, в большинстве случаев атипичным, опухоль заметно уменьшилась у 8, а уменьшение наблюдалось у всех. При крупноклеточной нейроэндокринной карциноме есть только описания отдельных случаев. Поскольку данные немногочисленны и ретроспективны, при этих опухолях тарлатамаб пока не одобрен; вопрос о его применении решают в рамках клинического исследования или на консилиуме.

Нейроэндокринные опухоли лёгкого: от карциноида до LCNEC

Нейроэндокринные клетки — особые клетки, которые выделяют гормоноподобные вещества и встречаются во многих органах. В лёгком из них могут развиться четыре разных типа опухолей. В классификации Всемирной организации здравоохранения их различают по числу митозов (делящихся клеток) на площади 2 мм² под микроскопом и по наличию некроза (участков нежизнеспособной ткани внутри опухоли). Типичный и атипичный карциноиды называют «высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями», а LCNEC и мелкоклеточный рак лёгкого — «низкодифференцированными нейроэндокринными карциномами» (что такое карцинома?).

Лечение этих опухолей тоже разное. При распространённом карциноиде применяют аналоги соматостатина, эверолимус, пептид-рецепторную радионуклидную терапию (PRRT) и химиотерапию на основе темозоломида, однако ответы обычно ограничены. При LCNEC, как правило, по аналогии с мелкоклеточным раком лёгкого используют химиотерапию на основе платины и этопозида, а у части пациентов — иммунотерапию (руководство по раку лёгкого). При прогрессировании заболевания эффективных вариантов в обеих группах мало.

Что такое DLL3?

DLL3 (дельта-подобный лиганд 3) — белок сигнального пути Notch, который регулирует развитие клеток. В нормальных клетках взрослого человека он находится в основном внутри клетки, в аппарате Гольджи, а на поверхности его очень мало. В клетках нейроэндокринных опухолей под влиянием главного регуляторного гена ASCL1 он вырабатывается в большом количестве и перемещается на поверхность клетки. Расположение на поверхности делает его идеальным «адресом» для лекарств, а малое количество в нормальных тканях ограничивает риск побочных эффектов.

Однако количество DLL3 сильно различается в зависимости от типа опухоли и от пациента. В исследовании 155 хирургически удалённых нейроэндокринных опухолей лёгкого окрашивание DLL3 не менее чем в половине клеток выявлено в 12% типичных карциноидов, 24% атипичных карциноидов, 54% LCNEC и 75% случаев мелкоклеточного рака лёгкого. При атипичном карциноиде высокий DLL3 был связан с более короткой безрецидивной выживаемостью; это позволяет предположить, что DLL3 может указывать на более агрессивную подгруппу.

Как работает тарлатамаб?

Тарлатамаб — биспецифический активатор Т-клеток (bispecific T-cell engager), то есть антитело с двумя «руками». Одним концом оно связывается с молекулой CD3 на поверхности Т-клеток иммунной системы, другим — с DLL3 на поверхности опухолевой клетки. Так препарат сближает две клетки; Т-клетка активируется и разрушает опухолевую клетку выделяемыми гранулами. Этот механизм позволяет предположить, что эффект препарата должен во многом зависеть от наличия мишени, то есть DLL3 (биспецифические антитела).

Доказательства: что известно о каждой опухоли?

Мелкоклеточный рак лёгкого (одобренное применение). Здесь доказательства для тарлатамаба самые сильные. В исследовании фазы 3 DeLLphi-304, где тарлатамаб сравнивали со стандартной химиотерапией у пациентов с прогрессированием после платиносодержащей химиотерапии, медиана общей выживаемости составила 13,6 месяца в группе тарлатамаба и 8,3 месяца в группе химиотерапии; относительный риск по сравнению с химиотерапией снизился на 40% (HR 0,60). Частота ответа составила 35% против 20%, а связанных с препаратом побочных эффектов 3-й степени и выше на тарлатамабе было меньше (27% против 62%). На основании этих результатов FDA выдало полное одобрение в ноябре 2025 года; в Европейском союзе одобрение получено в мае 2026 года (результаты тарлатамаба во второй линии, карта вариантов лечения 2026).

Карциноид лёгкого. В декабре 2024 года сообщили об ответе на тарлатамаб у пациента с метастатическим атипичным карциноидом, который прогрессировал несмотря на многие линии лечения и имел выраженную экспрессию DLL3. В августе 2026 года первая серия из онкологического центра Memorial Sloan Kettering расширила это наблюдение: у 11 пациентов с метастатическим карциноидом лёгкого, получивших в среднем (медиана) 2 линии лечения, частота ответа составила 73% (8/11); контроль заболевания был достигнут у всех пациентов, а все измеряемые опухоли уменьшились. На дату среза данных прогрессирование было лишь у одного пациента, а медиана выживаемости без прогрессирования ещё не была достигнута. При повторном патоморфологическом пересмотре у 3 пациентов был подтверждён атипичный карциноид, у остальных 8 картина также больше соответствовала атипичному карциноиду. До лечения экспрессия DLL3 была во всех опухолях.

Эти результаты примечательны на фоне частоты ответа 2–25%, описанной для стандартных препаратов при карциноиде. Однако исследование одноцентровое и ретроспективное, включает всего 11 пациентов, пациенты отбирались среди DLL3-положительных, а срок наблюдения короткий. Сами авторы называют результаты «генерирующими гипотезу».

Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (LCNEC). Здесь доказательства ещё скромнее. В описании случая из Японии, опубликованном в июле 2026 года, у пациента с LCNEC, прогрессировавшей после пяти линий лечения, на тарлатамабе опухолевая нагрузка уменьшилась примерно на 40%, онкомаркер pro-GRP заметно снизился, а ответ сохранялся 8 месяцев; из побочных эффектов был только CRS 1-й степени. Из 48 пациентов многоцентровой серии реальной практики в США лишь у одного была LCNEC. В раннем исследовании другого активатора Т-клеток против DLL3 — obrixtamig (BI 764532) — частичный ответ описан у 60% из небольшого числа пациентов с LCNEC. Систематического исследования тарлатамаба при LCNEC пока не опубликовано.

Внелёгочные нейроэндокринные карциномы. При низкодифференцированных нейроэндокринных карциномах желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, шейки матки, мочевого пузыря и других органов (внелёгочная NEC), по данным ранних фаз примерно у 60 пациентов, частота ответа при высокой экспрессии DLL3 (более 50% клеток) составила около 40%, а при низкой — 3% (один пациент). Эти цифры были представлены в июне 2026 года в выступлении эксперта и ещё не опубликованы в рецензируемом журнале (нейроэндокринный рак шейки матки и DLL3).

Нейроэндокринный рак предстательной железы. В исследовании фазы 1b DeLLpro-300 лечение получили 40 пациентов. У 18 DLL3-положительных пациентов (окрашивание не менее 1%) частота ответа составила 22%, а у 13 DLL3-отрицательных ответов не было (подтипы рака предстательной железы).

Работает ли DLL3 как биомаркер?

Биомаркер — измеряемый признак, который заранее показывает, кому препарат поможет. В отношении DLL3 картина двоякая. При мелкоклеточном раке лёгкого DLL3 выявляется у подавляющего большинства пациентов (примерно в 85–94% случаев), поэтому тарлатамаб одобрен без обязательного теста на DLL3; при этом заболевании тест на DLL3 сегодня не входит в рутинную практику. В исследовании фазы 3 более раннего препарата против DLL3, Rova-T, результаты также не различались в зависимости от уровня DLL3.

При редких нейроэндокринных опухолях ситуация, по-видимому, иная. Экспрессия DLL3 в них более изменчива, поэтому важнее знать, у кого мишени достаточно. Частота ответа 40% против 3% при внелёгочной NEC и 22% против 0% при нейроэндокринном раке предстательной железы позволяет предположить, что при этих опухолях DLL3 действительно может служить ориентиром. В серии с карциноидом все пациенты также были DLL3-положительными.

Новые исследования идут ещё дальше. В небольшой работе, опубликованной в виде препринта в феврале 2026 года, уровень DLL3 в РНК опухоли при мелкоклеточном раке лёгкого с высокой точностью отличал пациентов с ответом; в опухолях с развившейся резистентностью уровень DLL3 снижался (секвенирование РНК). В другом исследовании, представленном в апреле 2026 года на конгрессе AACR, сообщалось, что уровень DLL3 в циркулирующих опухолевых клетках крови предсказывает ответ на тарлатамаб. Оба исследования небольшие и требуют подтверждения.

На пути теста на DLL3 ещё остаются препятствия. В разных исследованиях используют разные пороги; оценка интенсивности окрашивания отчасти субъективна; уровень DLL3 может различаться в разных участках опухоли и меняться со временем. Поэтому сегодня DLL3 — не подтверждённый тест, отвечающий на вопрос «кто точно ответит», а сильный кандидат, который может помочь в выборе лечения. Чтобы тест вошёл в клиническую практику, проспективные исследования должны определить, каким методом и с каким порогом его измерять; именно это изучают идущие сейчас исследования (сильные и слабые стороны иммуногистохимии как теста на биомаркеры, шкалы окрашивания PD-L1).

Безопасность: синдром высвобождения цитокинов и неврологические побочные эффекты

Тарлатамаб сильно активирует Т-клетки, поэтому и главные его побочные эффекты — следствие этой активации. Синдром высвобождения цитокинов (CRS) — состояние, при котором вещества, выделяемые иммунными клетками, вызывают лихорадку, озноб, снижение артериального давления и потребность в кислороде; обычно он возникает после первых доз. Нейротоксичность, связанная с иммунными эффекторными клетками (ICANS), может проявляться спутанностью сознания, трудностями письма или речи, нарушением равновесия и, редко, судорогами. При раннем распознавании оба состояния поддаются лечению такими препаратами, как тоцилизумаб и кортикостероиды.

Обращает на себя внимание более частый CRS в серии с карциноидом. Причина пока неизвестна: роль могут играть малое число пациентов, иные методы наблюдения или то, что клетки карциноида иначе стимулируют иммунную систему. Практический вывод ясен: при редких опухолях тарлатамаб следует применять в центрах, имеющих опыт распознавания и лечения этих побочных эффектов, и под тщательным наблюдением (руководство по ведению побочных эффектов тарлатамаба, руководство по приготовлению и введению).

Другие препараты против DLL3

Успех тарлатамаба ускорил разработку новых препаратов, направленных на DLL3. Некоторые из них в ранних исследованиях показали признаки эффективности и при нейроэндокринных опухолях, отличных от мелкоклеточного рака лёгкого. Изучаются и другие поверхностные мишени, например B7-H3 (что такое B7-H3?, ифинатамаб дерукстекан).

Ситуация в Турции

Вопросы, которые можно задать врачу

• Моя опухоль — типичный карциноид, атипичный карциноид или нейроэндокринная карцинома? Каковы число митозов и индекс Ki-67?
• Можно ли выполнить окрашивание на DLL3 в ткани моей опухоли? Как будет указан результат в процентах?
• Какие ещё одобренные и доказанные варианты есть при моём типе опухоли? Какие из них мы уже пробовали?
• Могу ли я принять участие в клиническом исследовании препарата против DLL3? (что такое исследование фазы 1?)
• Если будет рассматриваться применение вне зарегистрированных показаний, как я смогу получить препарат и в каком центре будет проводиться лечение?
• Как меня будут наблюдать на первых дозах из-за побочных эффектов? При каких симптомах дома мне нужно вам звонить?

Часто задаваемые вопросы

Эффективен ли тарлатамаб при атипичном карциноиде и крупноклеточной нейроэндокринной карциноме?

Первые данные обнадёживают. У 11 пациентов с карциноидом лёгкого, в большинстве случаев атипичным, частота ответа составила 73%, и у всех пациентов опухоль уменьшилась. При крупноклеточной нейроэндокринной карциноме есть только описания отдельных случаев. Поскольку данные немногочисленны и ретроспективны, при этих опухолях препарат не одобрен.

Что такое DLL3 и почему он важен?

DLL3 — белок, которого много на поверхности клеток нейроэндокринных опухолей и очень мало на поверхности клеток нормальных тканей. Тарлатамаб связывается с этим белком и направляет Т-клетки к опухоли. По имеющимся данным, чем больше DLL3 в опухоли, тем выше вероятность, что препарат подействует.

Можно ли использовать тест на DLL3 как биомаркер?

Это сильный кандидат. При внелёгочной нейроэндокринной карциноме частота ответа при высоком DLL3 составила около 40%, при низком — 3%; при нейроэндокринном раке предстательной железы — 22% у DLL3-положительных и 0% у DLL3-отрицательных пациентов. Однако пороговое значение и метод тестирования пока не подтверждены; при мелкоклеточном раке лёгкого тест не требуется.

Каковы главные побочные эффекты тарлатамаба?

Важнейшие из них — синдром высвобождения цитокинов (лихорадка, снижение давления, потребность в кислороде) и неврологические побочные эффекты (спутанность сознания, нарушения речи). Обычно они возникают после первых доз. В серии с карциноидом CRS развился у 9 из 11 пациентов, поэтому лечение нужно проводить в опытных центрах под тщательным наблюдением.

Словарь

Нейроэндокринная опухоль (NET)

Высокодифференцированная, обычно медленно растущая опухоль из клеток, выделяющих гормоноподобные вещества; в лёгком — типичный и атипичный карциноид.

Нейроэндокринная карцинома (NEC)

Низкодифференцированный, быстро растущий рак из того же семейства клеток; мелкоклеточный рак лёгкого и LCNEC.

Атипичный карциноид

Карциноид лёгкого промежуточной агрессивности, в котором по сравнению с типичным карциноидом больше митозов и/или есть очаговый некроз.

LCNEC

Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома; редкий и быстро прогрессирующий нейроэндокринный рак лёгкого.

DLL3

Дельта-подобный лиганд 3; белок, которого много на поверхности клеток нейроэндокринных опухолей и который служит мишенью для лекарств.

Биспецифический активатор Т-клеток

Антитело, которое одним концом связывается с Т-клеткой, а другим — с опухолевой клеткой и таким образом сводит их вместе.

Биомаркер

Измеряемый признак, который помогает предсказать ответ на лечение или течение болезни.

Иммуногистохимия

Выявление определённого белка в срезе ткани с помощью антитела и красителя.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS)

Состояние с лихорадкой, снижением давления и потребностью в кислороде, возникающее при чрезмерной активации иммунных клеток.

Применение вне зарегистрированных показаний

Использование препарата при заболевании, для которого он не одобрен, по обоснованию врача и с разрешения регулятора.