Следующим большим достижением после CAR T-клеточной терапии может стать биспецифическое антитело мосунетузумаб

Биспецифическое антитело мосунетузумабпоказало эффективность в ранних клинических исследованиях у пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), включая резистентных к CAR T-клеточной терапии (с химерным антигенным рецептором) в третьей линии либо с рецидивом после неё. Если предварительные результаты подтвердятся дальнейшими исследованиями, мосунетузумаб и, возможно, другие биспецифические антитела для пациентов с B-клеточной лимфомой и лейкозами , у которых больше нет вариантов лечения, могут после CAR T-клеточной терапии стать предвестниками новой эры. Глобальное открытое многоцентровое клиническое исследование фазы I / Ib мосунетузумаба показало благоприятную переносимость и стойкие ответы у ранее многократно леченных пациентов с рецидивирующей или рефрактерной B-клеточной неходжкинской лимфомой — 270 человек, включая полные ответы у некоторых пациентов с прогрессированием после CAR T-клеточной терапии. Эти результаты на ежегодном собрании Американского гематологического общества (ASH) 2019 года были отобраны среди 3 тысяч поданных тезисов в число 6 лучших докладов. Эксперты могут спросить, почему это раннее исследование Ib по подбору дозы выбрали для пленарной сессии ASH. Причина в том, что все хотят услышать эти данные. Если ранние результаты подтвердятся в более крупных наборах данных и испытаниях, мосунетузумаб может стать мостом к CAR T-клеточной терапии или потенциальной спасительной терапией для не ответивших на неё. Разрабатываются и другие биспецифические антитела; ранние исследования некоторых из них также представлены на собрании ASH.

Каков механизм действия мосунетузумаба?

Мосунетузумаб связывается с CD20 на поверхности злокачественных B-клеток и CD3 на поверхности цитотоксических T-клеток, вызывая перекрёстное связывание T-клеточного рецептора и последующую активацию иммунологического T-клеточного ответа. В доклинических моделях лимфомы мосунетузумаб стимулировал размножение T-клеток и гибель B-клеток. Мосунетузумаб — готовый к применению продукт, не требующий времени на изготовление, тогда как производство CAR T-клеток — трудоёмкий процесс длительностью от 3 до 4 недель, основанный на использовании собственных T-клеток каждого пациента. Мосунетузумаб вводят внутривенной инфузией.

Подробности исследования

CAR T-клеточная терапия — первый примерно за последние 20 лет эффективный метод для пациентов с B-клеточной лимфомой, не отвечающих на лечение второй линии (со времени примененияритуксимаба ). Хорошая новость состоит в том, что примерно треть этих пациентов сохраняла ремиссию (отсутствие активной болезни) в течение 5 лет после CAR T-клеточной терапии третьей линии. Независимо от источника данных длительное наблюдение за применением различных CAR T-клеточных продуктов показывает сохранение ремиссии примерно у трети пациентов. Однако мы, клиницисты, видим % 100 пациентов, поэтому нам нужно что-то предложить двум третям, у которых после прекращения ответа на существующее лечение нет надёжных лечебных возможностей. Подавляющему большинству из них остаётся жить лишь несколько месяцев, и нужны серьёзные решения. Исследование, представленное доктором Schuster на собрании ASH, включало именно таких пациентов. «Ни у одного пациента с лимфомой в таком положении не было благоприятного прогноза (течения заболевания)», — сказал он. Из 270 пациентов, к настоящему времени получавших мосунетузумаб, 193 подходили для анализа эффективности; у 67 из них (%35) была агрессивная лимфома (преимущественно диффузная B-клеточная или трансформированная фолликулярная), а у 67 (% 35) — индолентная (в основном фолликулярная). Хотя их относили к индолентным (медленно протекающим) случаям, это лечение было им необходимо, поскольку другие варианты исчерпаны. Общая группа включала пациентов с прогрессированием после трансплантации стволовых клеток и с рецидивом или рефрактерной болезнью после CAR T-клеточной терапии. Для всех участников исследования подбора дозы медианное число предшествующих видов лечения составляло три (1–14).

Основные результаты

В группе агрессивной лимфомы у 46 (% 37) наблюдался объективный ответ, а у 24 (% 19) — полная ремиссия. В группе индолентной лимфомы у 42 (% 63) наблюдался объективный ответ, а у 29 (% 43) достигнута полная ремиссия. Из ранее получавших CAR T-клеточную терапию 30 участников у 18 можно было оценить ответ. Schuster сказал: «Эти 18 пациентов получали мосунетузумаб примерно 3 месяца — именно такой срок мы используем для оценки CAR T-клеточного ответа. Из этих 18 пациентов у 7 (%39) был объективный ответ, у 4 (% 23) — полный ответ. Некоторые пациенты из группы полного ответа сейчас даже не получают лечения». Так он сообщил. У некоторых ранее получавших CAR T-клеточную терапию пациентов молекулярные исследования выявили увеличение числа CAR T-клеток после мосунетузумаба. Schuster сказал: «Это может означать, что мосунетузумаб не только способен уничтожать рак, но и может помогать повторному объединению CAR T-клеток и усилению эффекта предшествующей CAR T-клеточной терапии». Так он сказал. Разумеется, эту теорию необходимо подтвердить.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, приводившие к прекращению лечения, были редки — примерно у % 5.5 пациентов. Синдром высвобождения цитокинов (важная проблема при CAR T-клеточной терапии) возникал преимущественно в лёгкой форме (степеней 1 и 2) и в начале лечения у % 28.4 пациентов. Тяжёлый синдром высвобождения цитокинов (степени 3) возник у % 1.4. В трёх случаях для его лечения применяли Tocilizumab, и все случаи разрешились. Неврологические побочные эффекты (ещё одна проблема при CAR T-клеточной терапии) возникли у % 44 пациентов: у % 27.4 — степени 1, у % 12.6 — степени 2 и у % 3.7 — степени 3. Наиболее частыми неврологическими эффектами были головная боль (% 15.6), бессонница (% 9.3) и головокружение (% 9.3). Три пациента во время первых двух циклов лечения испытывали спутанность сознания степени 1 или 2. Schuster сказал: «Обнаружена нелинейная связь между синдромом высвобождения цитокинов, неврологическими эффектами и воздействием мосунетузумаба, вероятно, из-за постепенного повышения дозы. Эта стратегия дозирования значительно снижает острую токсичность и позволяет вводить более высокие дозы».