CAR T Hücre Tedavisinden Sonraki Büyük Gelişme Bispesifik Antikor Mosunetuzumab Olabilir
Bispesifik antikor mosunetuzumab, üçüncü basamak tedavi olarak kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücre tedavisine direnç gösteren veya tekrarlayan hastalar dahil olmak üzere, Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) olan hastaların erken klinik çalışmalarında etkinlik gösterdi. Ön bulgular ileri çalışmalarla doğrulanırsa, mosunetuzumab ve belki de diğer bispesifik antikorlar, B-hücreli lenfoma ve lösemilere sahip olup artık tedavi seçeneği olmayan hastalar için CAR T-hücresi tedavisinden sonra yeni bir çağın habercisi olabilir. Mosunetuzumabın küresel, açık etiketli, çok merkezli, faz I / Ib klinik araştırma sonuçları, daha önce çoklu basamak tedavi almış nüks veya refrakter B-hücreli non-Hodgkin lenfomalı 270 hastada, olumlu bir tolerans ve dayanıklı yanıt göstermiştir; CAR T-hücresi tedavisinden sonra hastalık ilerlemesi olan bazı hastalarda tam yanıtlar dahil. Bu bulgular, 2019 Amerikan Hematoloji Derneği (ASH) Yıllık Toplantısı'nda sunulan 3 bin başvuru özeti arasından ilk 6'ya giren en iyi bildirilerden biri seçildi. Uzmanlar bu erken doz bulma aşaması Ib çalışmasının neden ASH genel oturumu için seçildiğini sorabilirler. Bunun nedeni, herkesin bu verileri duymak istemesidir. Bu erken sonuçlar daha büyük veri kümelerinde ve denemelerde doğrulanırsa, mosunetuzumab, CAR T-hücre tedavisine bir köprü veya CAR T-hücre tedavisine cevap vermeyenler için potansiyel bir kurtarma tedavisi olarak rol oynayabilir. Diğer bispesifik antikorlar geliştirilme aşamasındadır ve bu ajanların bazılarının erken çalışmaları da ASH toplantısında sunuldu.
Mosunetuzumab Etki Mekanizması Nasıldır?
Mosunetuzumab, malign B hücrelerinin yüzeyindeki CD20'ye ve sitotoksik T hücrelerinin yüzeyindeki CD3'e bağlanır ve T hücresi reseptörünün çapraz bağlanması ve ardından immünolojik bir T hücresi tepkimesinin aktive edilmesi ile sonuçlanır. Preklinik lenfoma modellerinde, mosunetuzumab, T hücresi çoğalmasını ve B hücresi ölümünü tetiklemiştir. Mosunetuzumab kullanıma hazır bir üründür, üretim için zaman gerektirmez, CAR T hücrelerinin üretimi ise 3 ila 4 hafta süren ve her hastanın kendi T hücrelerinin kullanımına dayanan zahmetli bir işlemdir. Mosunetuzumab intravenöz (toplardamar) infüzyon yoluyla verilir.
Çalışmanın Detayları
CAR T-hücre tedavisi, ikinci basamak tedavilere cevap vermeyen B hücreli lenfoma hastaları için yaklaşık son 20 yıldaki ilk etkili tedavidir (rituksimabın kullanılmasından bu yana). İyi haber şu ki, bu hastaların yaklaşık üçte biri, üçüncü basamak CAR T-hücresi tedavisinden sonra 5 yıl içinde remisyonları sürdürmüşlerdir (aktif hastalık olmaması). Veri kaynağı ne olursa olsun, uzun vadeli çeşitli CAR T-hücresi ürünlerinin takibi, hastaların yaklaşık üçte birinin remisyonda kaldığını göstermektedir. Bununla birlikte, klinisyenler olarak, hastaların % 100'ünü görüyoruz, bu nedenle mevcut tedavilere cevap vermeyi bıraktıktan sonra güvenilir tedavi seçeneği olmayan hastaların üçte ikisini sunacak bir şeye ihtiyacımız var. Bu hastaların büyük çoğunluğu sadece birkaç ay daha yaşayacak ve onlar için ciddi çözümlere ihtiyacımız var. Dr. Schuster'in ASH toplantısında rapor ettiği çalışma tam olarak bu grup hastayı kaydetti. "Bu durumdaki hiçbir lenfomalı hastanın iyi bir prognozu (hastalık gidişatı) yoktu" dedi. Bugüne kadar mosunetuzumab ile tedavi edilen 270 hastanın 193'ü etkinlik analizi için uygundu, ve bu hastaların 67'si (%35) agresif lenfoma (ağırlıklı olarak yaygın B-hücreli lenfoma veya transforme foliküler lenfoma) ve 67'si (% 35) indolen lenfoma (çoğunlukla foliküler lenfoma) idi. Her ne kadar bu hastalar indolen (yavaş seyirli) olarak sınıflandırılsalar da, başka tedavi seçenekleri kalmadıkları için bu tedaviye muhtaçlardı. Genel hasta grubuna, kök hücre nakli sonrası hastalık progresyonu (ilerleme) olanlar ve CAR T-hücresi tedavisinden sonra relaps veya refrakter hastalığı olanlar dahil edildi. Doz bulma çalışmasına dahil edilen tüm hastalar için, önceki tedavilerin ortanca sayısı üç (1-14) idi.
Önemli Bulgular
Agresif lenfoma grubunun 46'sında (% 37) objektif bir cevap vardı ve 24'ü (% 19) tamamen remisyondaydı. İndolen lenfoma olan grupta 42'sinde (% 63) objektif bir yanıt vardı ve 29'unda (% 43) tamamen remisyon sağlandı. Daha önce CAR T-hücresi tedavisi alan çalışmadaki 30 hastanın 18'i yanıt için değerlendirilebilirdi. Schuster, "Bu 18 hasta, yaklaşık 3 ay boyunca mosunetuzumab ile tedavi edildi; bu, CAR T-hücre yanıtını ölçtüğümüz metriktir" dedi. Bu 18 hastanın 7'sinde (%39) objektif cevap vardı ve 4'ünde (% 23) tam cevap vardı. Hatta tam yanıt grubundaki hastaların bazıları şu an tedavi almıyorlar" dedi. Daha önce CAR T hücre tedavisi ile tedavi edilen bazı hastalarda, moleküler testler, mosunetuzumab ile işlemden sonra CAR T hücre sayısında bir artış olduğunu ortaya koydu. Schuster, "Bu, mosunetuzumabın sadece kanseri öldürme kabiliyetine sahip olmadığı, aynı zamanda CAR T hücrelerinin yeniden birleşmesine ve önceki CAR T hücre tedavisinin etkisini artırmasına yardımcı olabileceği anlamına gelebilir" dedi. Elbette bu teorinin doğrulanması gerekir.
Yan Etkiler
Tedavinin kesilmesine yol açan yan etkiler nadir görüldü; hastaların yaklaşık % 5.5'inde. Sitokin salınım sendromu (CAR T-hücresi terapisi ile ilgili önemli bir endişe) çoğunlukla hafif (1. ve 2. derece) ve tedavinin erken dönemlerinde olmak üzere hastaların % 28.4'ünde görüldü. Ciddi (3. derece) sitokin salınım sendromu hastaların % 1.4'ünde meydana geldi. Üç vakada sitokin salınımı sendromunu yönetmek için Tocilizumab kullanıldı ve hepsi çözüldü. Nörolojik yan etkiler (CAR T-hücre tedavisi ile ilgili başka bir endişe) hastaların % 44'ünde meydana geldi: % 27.4'ü 1. derece, % 12.6'sı 2. derece ve % 3.7'ü 3. derece. En sık görülen nörolojik yan etkiler baş ağrısı (% 15.6), uykusuzluk (% 9.3) ve baş dönmesi (% 9.3) idi. Üç hasta, tedavinin ilk iki döngüsü sırasında 1. veya 2. derece şaşkınlık hali yaşadı. Schuster, "Sitokin salınımı sendromu ile nörolojik etkiler ve mosunetuzumaba maruz kalma arasında muhtemelen artan doz uygulamasından dolayı doğrusal olmayan bir ilişki olduğu ortaya çıktı. Bu dozlama stratejisi, akut toksisiteleri büyük ölçüde azaltır ve daha yüksek dozların uygulanmasına izin verir" dedi.
