قد يكون الجسم المضاد ثنائي التخصص موسونيتوزوماب التطور الكبير التالي بعد العلاج بخلايا CAR T

الجسم المضاد ثنائي التخصص موسونيتوزومابأظهر فعالية في الدراسات السريرية المبكرة لدى مرضى اللمفوما اللاهودجكينية (NHL)، بمن فيهم المرضى المقاومون للعلاج بخلايا T ذات مستقبل المستضد الخيمري (CAR) أو المنتكسون بعده كخط علاجي ثالث. وإذا أكدت دراسات لاحقة النتائج الأولية، فقد يكون موسونيتوزوماب، وربما غيره من الأجسام المضادة ثنائية التخصص، لدى المصابين بـ لمفوما الخلايا B و ابيضاضات الدم ، ممن لم تعد لديهم خيارات علاجية، بعد العلاج بخلايا CAR T ، بشير عهد جديد. وقد أظهرت نتائج دراسة موسونيتوزوماب العالمية المفتوحة متعددة المراكز، وهي تجربة سريرية من المرحلة I / Ib ، لدى مرضى لمفوما الخلايا B اللاهودجكينية الناكسة أو المقاومة بعد خطوط علاج متعددة، وعددهم 270، تحملًا ملائمًا واستجابات مستدامة، بما فيها استجابات كاملة لدى بعض من تقدم مرضهم بعد العلاج بخلايا CAR T. واختيرت هذه النتائج في اجتماع الجمعية الأمريكية لأمراض الدم (ASH) لعام 2019 السنوي، من بين 3 آلاف ملخص مقدم، ضمن أفضل 6 عروض. وقد يتساءل الخبراء لماذا اختيرت دراسة تحديد الجرعة المبكرة هذه من المرحلة Ib للجلسة العامة لـ ASH. والسبب أن الجميع يريد سماع هذه البيانات. وإذا تأكدت النتائج المبكرة في مجموعات بيانات وتجارب أكبر، فقد يؤدي موسونيتوزوماب دورًا كجسر للعلاج بخلايا CAR T أو كعلاج إنقاذ محتمل لمن لم يستجيبوا له. وتوجد أجسام مضادة ثنائية التخصص أخرى قيد التطوير، وعُرضت أيضًا في اجتماع ASH دراسات مبكرة لبعض هذه العوامل.

ما آلية عمل موسونيتوزوماب؟

يرتبط موسونيتوزوماب بـ CD20 على سطح الخلايا B الخبيثة، وبـ CD3 على سطح الخلايا T السامة للخلايا، مما يؤدي إلى التشابك مع مستقبل الخلية T ثم تنشيط استجابة مناعية للخلايا T. وفي نماذج اللمفوما قبل السريرية، حفز موسونيتوزوماب تكاثر الخلايا T وموت الخلايا B. وموسونيتوزوماب منتج جاهز للاستخدام لا يتطلب وقتًا للتصنيع، بينما يستغرق تصنيع خلايا CAR T من 3 إلى 4 أسابيع، وهو إجراء شاق يعتمد على استخدام الخلايا T الخاصة بكل مريض. ويُعطى موسونيتوزوماب بالتسريب الوريدي.

تفاصيل الدراسة

العلاج بخلايا CAR T هو أول علاج فعال خلال نحو آخر 20 عامًا لمرضى لمفوما الخلايا B الذين لا يستجيبون لعلاجات الخط الثاني (منذ استخدامريتوكسيماب ). والخبر الجيد أن نحو ثلث هؤلاء المرضى استمرت هدأتهم (غياب المرض النشط) خلال 5 سنوات بعد العلاج بخلايا CAR T كخط ثالث. وبغض النظر عن مصدر البيانات، تُظهر المتابعة الطويلة لمختلف منتجات خلايا CAR T أن نحو ثلث المرضى يبقون في الهدأة. لكننا، كأطباء، نرى % 100 من المرضى، لذا نحتاج إلى ما نقدمه لثلثي المرضى الذين لا يملكون خيارًا علاجيًا موثوقًا بعد توقف استجابتهم للعلاجات الحالية. ولن تعيش الغالبية العظمى منهم سوى بضعة أشهر إضافية، ونحتاج إلى حلول جدية لهم. وأدرجت الدراسة التي عرضها الدكتور Schuster في اجتماع ASH هذه المجموعة من المرضى بالضبط. وقال: «لم يكن لأي مريض لمفوما في هذه الحالة إنذار جيد (مسار مرض جيد)». ومن أصل 270 مريضًا عولجوا بموسونيتوزوماب حتى الآن، كان 193 مؤهلين لتحليل الفعالية، وكان 67 منهم (%35) مصابين بلمفوما عدوانية (غالبًا لمفوما الخلايا B المنتشرة أو اللمفوما الجريبية المتحولة)، و67 (% 35) بلمفوما بطيئة (معظمها جريبية). ورغم تصنيف هؤلاء المرضى كبطيئي السير، فقد احتاجوا إلى هذا العلاج لعدم بقاء خيارات علاجية أخرى لديهم. وشملت المجموعة العامة من تقدم مرضهم بعد زراعة الخلايا الجذعية، ومن لديهم مرض ناكس أو مقاوم بعد العلاج بخلايا CAR T. وكان وسيط عدد العلاجات السابقة لجميع المشاركين في دراسة تحديد الجرعة ثلاثة (1-14).

نتائج مهمة

في مجموعة اللمفوما العدوانية، حقق 46 (% 37) استجابة موضوعية، وكان 24 (% 19) في هدأة كاملة. وفي مجموعة اللمفوما البطيئة، حقق 42 (% 63) استجابة موضوعية، و29 (% 43) هدأة كاملة. ومن المرضى في الدراسة الذين تلقوا سابقًا العلاج بخلايا CAR T، وعددهم 30، أمكن تقييم الاستجابة لدى 18. وقال Schuster: «عولج هؤلاء المرضى البالغ عددهم 18 بموسونيتوزوماب لنحو 3 أشهر، وهو المقياس الزمني الذي نقيس به استجابة خلايا CAR T». وحقق من هؤلاء المرضى البالغ عددهم 18 استجابة موضوعية 7 (%39)، واستجابة كاملة 4 (% 23). بل إن بعض المرضى في مجموعة الاستجابة الكاملة لا يتلقون علاجًا الآن» . وأظهرت الاختبارات الجزيئية لدى بعض المرضى الذين عولجوا سابقًا بخلايا CAR T زيادة في عدد خلايا CAR T بعد العلاج بموسونيتوزوماب. وقال Schuster: «قد يعني هذا أن موسونيتوزوماب ليس قادرًا على قتل السرطان فحسب، بل قد يساعد أيضًا في إعادة تجميع خلايا CAR T وتعزيز أثر العلاج السابق بخلايا CAR T» . وبالطبع يجب التحقق من هذه النظرية.

الآثار الجانبية

كانت الآثار الجانبية المؤدية إلى إيقاف العلاج نادرة، لدى نحو % 5.5 من المرضى. وظهرت متلازمة إطلاق السيتوكينات (وهي مصدر قلق مهم في العلاج بخلايا CAR T)، وكانت غالبًا خفيفة (الدرجتان 1 و2) وفي بدايات العلاج، لدى % 28.4 من المرضى. وحدثت المتلازمة الشديدة (الدرجة 3) لدى % 1.4. واستُخدم Tocilizumab لتدبيرها في ثلاث حالات، وزالت جميعها. وحدثت آثار جانبية عصبية (مصدر قلق آخر في العلاج بخلايا CAR T) لدى % 44 من المرضى: % 27.4 من الدرجة 1، و% 12.6 من الدرجة 2، و% 3.7 من الدرجة 3. وأكثرها شيوعًا الصداع (% 15.6)، والأرق (% 9.3)، والدوخة (% 9.3). وعانى ثلاثة مرضى حالة ارتباك من الدرجة 1 أو2 خلال أول دورتين علاجيّتين. وقال Schuster: «ظهرت علاقة غير خطية بين متلازمة إطلاق السيتوكينات والآثار العصبية والتعرض لموسونيتوزوماب، ربما بسبب إعطاء الجرعات المتصاعدة. وتقلل استراتيجية الجرعات هذه السميات الحادة بدرجة كبيرة، وتتيح إعطاء جرعات أعلى».