CAR T უჯრედული თერაპიის შემდეგ დიდი წინსვლა შესაძლოა ბისპეციფიკური ანტისხეული მოსუნეტუზუმაბი იყოს

ბისპეციფიკურმა ანტისხეულმა მოსუნეტუზუმაბმაარაჰოჯკინის ლიმფომის (NHL) მქონე პაციენტების ადრეულ კლინიკურ კვლევებში ეფექტიანობა აჩვენა, მათ შორის მათშიც, ვისაც მესამე ხაზის ქიმერული ანტიგენის რეცეპტორის (CAR) T-უჯრედული თერაპიის მიმართ რეზისტენტობა ან რეციდივი ჰქონდა. თუ საწყისი შედეგები შემდგომმა კვლევებმა დაადასტურა, მოსუნეტუზუმაბი და შესაძლოა სხვა ბისპეციფიკური ანტისხეულები B-უჯრედული ლიმფომისა და ლეიკემიის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებსაც მკურნალობის არჩევანი აღარ დარჩათ, CAR T-უჯრედული თერაპიის შემდეგ ახალი ეპოქის მაუწყებელი შეიძლება გახდეს. მოსუნეტუზუმაბის გლობალური, ღია, მულტიცენტრული I / Ib ფაზის კლინიკური კვლევის შედეგებმა მანამდე მრავალჯერ ნამკურნალებ რეციდიულ ან რეფრაქტერულ B-უჯრედულ არაჰოჯკინის ლიმფომის მქონე 270 პაციენტში კარგი ამტანობა და მდგრადი პასუხი აჩვენა, მათ შორის სრული პასუხები ზოგიერთ პაციენტში, ვისაც CAR T-უჯრედული თერაპიის შემდეგ დაავადება გაუუარესდა. ეს შედეგები 2019 წლის ამერიკის ჰემატოლოგიის საზოგადოების (ASH) ყოველწლიურ შეხვედრაზე წარმოდგენილი 3 ათასი აბსტრაქტიდან საუკეთესო 6 ნაშრომში შეირჩა. ექსპერტებმა შეიძლება იკითხონ, რატომ შეირჩა ეს ადრეული დოზის განსაზღვრის Ib ფაზის კვლევა ASH-ის პლენარული სესიისთვის. მიზეზია ის, რომ ამ მონაცემების მოსმენა ყველას სურს. თუ ადრეული შედეგები უფრო დიდ მონაცემთა ნაკრებებსა და ცდებში დადასტურდა, მოსუნეტუზუმაბმა შეიძლება CAR T-უჯრედულ თერაპიამდე ხიდის ან ამ თერაპიაზე არმოპასუხეთათვის პოტენციური სამაშველო მკურნალობის როლი შეასრულოს. სხვა ბისპეციფიკური ანტისხეულებიც შემუშავების ეტაპზეა და ამ აგენტების ზოგიერთის ადრეული კვლევებიც ASH-ის შეხვედრაზე წარადგინეს.

როგორია მოსუნეტუზუმაბის მოქმედების მექანიზმი?

მოსუნეტუზუმაბი ავთვისებიანი B უჯრედების ზედაპირზე CD20-სა და ციტოტოქსიკური T უჯრედების ზედაპირზე CD3-ს უკავშირდება, რის შედეგადაც T უჯრედის რეცეპტორის ჯვარედინი დაკავშირება და შემდგომ იმუნოლოგიური T-უჯრედული პასუხის გააქტიურება ხდება. ლიმფომის პრეკლინიკურ მოდელებში მოსუნეტუზუმაბი T უჯრედების გამრავლებასა და B უჯრედების სიკვდილს იწვევდა. მოსუნეტუზუმაბი მზა პროდუქტია და წარმოებისთვის დრო არ სჭირდება, ხოლო CAR T უჯრედების წარმოება შრომატევადი პროცესია, რომელიც 3-დან 4 კვირამდე გრძელდება და თითოეული პაციენტის საკუთარი T უჯრედების გამოყენებას ეფუძნება. მოსუნეტუზუმაბი ინტრავენური (ვენაში) ინფუზიით შეჰყავთ.

კვლევის დეტალები

CAR T-უჯრედული თერაპია მეორე ხაზის მკურნალობაზე არმოპასუხე B-უჯრედული ლიმფომის პაციენტებისთვის დაახლოებით ბოლო 20 წლის განმავლობაში პირველი ეფექტური მკურნალობაა (რიტუქსიმაბის გამოყენების შემდეგ). კარგი ამბავი ისაა, რომ ამ პაციენტების დაახლოებით მესამედმა მესამე ხაზის CAR T-უჯრედული თერაპიის შემდეგ 5 წლის განმავლობაში რემისია შეინარჩუნა (აქტიური დაავადების არარსებობა). მონაცემთა წყაროს მიუხედავად, სხვადასხვა CAR T-უჯრედული პროდუქტის ხანგრძლივი დაკვირვება აჩვენებს, რომ პაციენტთა დაახლოებით მესამედი რემისიაში რჩება. თუმცა ჩვენ, კლინიცისტები, პაციენტების % 100-ს ვხედავთ, ამიტომ გვჭირდება რამე შესათავაზებელი იმ ორი მესამედისთვის, ვისაც არსებულ მკურნალობაზე პასუხის შეწყვეტის შემდეგ საიმედო არჩევანი აღარ აქვს. მათგან უდიდესი უმრავლესობა მხოლოდ რამდენიმე თვეს იცოცხლებს და მათთვის სერიოზული გადაწყვეტები გვჭირდება. დოქტორ Schuster-ის მიერ ASH-ის შეხვედრაზე წარდგენილმა კვლევამ ზუსტად ეს ჯგუფი ჩართო. „ასეთ მდგომარეობაში ლიმფომის მქონე არც ერთ პაციენტს კარგი პროგნოზი (დაავადების მიმდინარეობა) არ ჰქონდა“, თქვა მან. დღემდე მოსუნეტუზუმაბით ნამკურნალები 270 პაციენტიდან ეფექტიანობის ანალიზისთვის 193 იყო შესაფერისი; მათგან 67-ს (%35) აგრესიული ლიმფომა ჰქონდა (ძირითადად დიფუზური B-უჯრედული ან ტრანსფორმირებული ფოლიკულური ლიმფომა), ხოლო 67-ს (% 35) ინდოლენტური ლიმფომა (უმეტესად ფოლიკულური). მიუხედავად იმისა, რომ ისინი ინდოლენტურ, ანუ ნელა მიმდინარე შემთხვევებად კლასიფიცირდებოდნენ, სხვა სამკურნალო არჩევანის არარსებობის გამო ამ მკურნალობას საჭიროებდნენ. საერთო ჯგუფში შევიდნენ ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაციის შემდეგ დაავადების პროგრესირების მქონენი და CAR T-უჯრედული თერაპიის შემდეგ რეციდიული ან რეფრაქტერული დაავადების მქონენი. დოზის განსაზღვრის კვლევაში ყველა ჩართული პაციენტის წინა მკურნალობების მედიანური რაოდენობა სამი იყო (1-14).

მნიშვნელოვანი შედეგები

აგრესიული ლიმფომის ჯგუფში 46-ს (% 37) ობიექტური პასუხი ჰქონდა, 24 (% 19) კი სრულ რემისიაში იყო. ინდოლენტური ლიმფომის ჯგუფში 42-ს (% 63) ობიექტური პასუხი ჰქონდა, 29-ში (% 43) კი სრული რემისია მიიღეს. კვლევაში ადრე CAR T-უჯრედული თერაპიის მიმღები 30 პაციენტიდან პასუხის შეფასება 18-ში შეიძლებოდა. Schuster-მა „ეს 18 პაციენტი დაახლოებით 3 თვის განმავლობაში მოსუნეტუზუმაბით მკურნალობდა; ეს არის საზომი, რომლითაც CAR T-უჯრედულ პასუხს ვაფასებთ“, თქვა. ამ 18 პაციენტიდან 7-ს (%39) ობიექტური პასუხი, ხოლო 4-ს (% 23) სრული პასუხი ჰქონდა. სრული პასუხის ჯგუფის ზოგი პაციენტი ამჟამად მკურნალობასაც აღარ იღებს“ თქვა. ადრე CAR T-უჯრედული თერაპიით ნამკურნალებ ზოგ პაციენტში მოლეკულურმა ტესტებმა მოსუნეტუზუმაბით მკურნალობის შემდეგ CAR T უჯრედების რაოდენობის ზრდა აჩვენა. Schuster-მა „ეს შეიძლება ნიშნავდეს, რომ მოსუნეტუზუმაბს კიბოს განადგურების უნართან ერთად CAR T უჯრედების ხელახალი გაერთიანებისა და წინა CAR T-უჯრედული თერაპიის ეფექტის გაზრდის ხელშეწყობაც შეუძლია“ თქვა. რა თქმა უნდა, ამ თეორიას დადასტურება სჭირდება.

გვერდითი ეფექტები

მკურნალობის შეწყვეტის გამომწვევი გვერდითი ეფექტები იშვიათი იყო, პაციენტთა დაახლოებით % 5.5-ში. ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომი (CAR T-უჯრედულ თერაპიასთან დაკავშირებული მნიშვნელოვანი შეშფოთება) უმეტესად მსუბუქად (1. და 2. ხარისხი) და მკურნალობის ადრეულ პერიოდში პაციენტთა % 28.4-ში გამოვლინდა. მძიმე (3. ხარისხის) ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომი პაციენტთა % 1.4-ს განუვითარდა. სამ შემთხვევაში მის სამართავად Tocilizumab გამოიყენეს და ყველა შემთხვევა მოგვარდა. ნევროლოგიური გვერდითი ეფექტები (CAR T-უჯრედულ თერაპიასთან დაკავშირებული კიდევ ერთი შეშფოთება) პაციენტთა % 44-ში განვითარდა: % 27.4 იყო 1. ხარისხის, % 12.6 — 2. ხარისხის და % 3.7 — 3. ხარისხის. ყველაზე ხშირი ნევროლოგიური გვერდითი ეფექტები იყო თავის ტკივილი (% 15.6), უძილობა (% 9.3) და თავბრუსხვევა (% 9.3). სამ პაციენტს მკურნალობის პირველ ორ ციკლში 1. ან 2. ხარისხის დაბნეულობა ჰქონდა. Schuster-მა თქვა: „ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომსა და ნევროლოგიურ ეფექტებსა და მოსუნეტუზუმაბის ექსპოზიციას შორის არაწრფივი კავშირი გამოვლინდა, სავარაუდოდ დოზის თანდათან გაზრდის გამო. დოზირების ეს სტრატეგია მწვავე ტოქსიკურობას მნიშვნელოვნად ამცირებს და უფრო მაღალი დოზების გამოყენების საშუალებას იძლევა“.